馬婧嶔 羅劍鈞

絕大多數(shù)門脈高壓繼發(fā)于肝硬化，隨著肝硬化的進(jìn)展，門脈壓力不斷增高，曲張靜脈破裂出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等肝硬化失代償事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大增加[1]。當(dāng)今，在多學(xué)科合作的基礎(chǔ)上，“危險(xiǎn)分層、個(gè)體化管理”已成為治療門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的主流[2,3]。作為降低門脈壓力最有效的非外科干預(yù)方法——經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流(TIPS)治療門脈高壓性曲張靜脈破裂出血，已有近30年的歷史[4]。隨著專用覆膜支架替代傳統(tǒng)裸支架[5]、普遍構(gòu)建較小直徑(8 mm)分流道[6]、直徑可控覆膜支架的問(wèn)世[7]，以往阻礙TIPS廣泛開(kāi)展的兩大難點(diǎn)：分流道失功、分流后較高的肝性腦病發(fā)生率得到了極大的改善。資料顯示，2003至2013年，全球TIPS的發(fā)源地——美國(guó)，TIPS量增加了19.4%、占總門體分流手術(shù)量的86%[8]。

一、“TIPS先行”的臨床實(shí)踐——Early TIPS

曲張靜脈破裂出血是最兇險(xiǎn)的肝硬化失代償事件，文獻(xiàn)報(bào)道[2-3,9]：約有20%的急性曲張靜脈破裂出血(AVB)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療(血管活性藥物+抗生素+內(nèi)鏡下治療)應(yīng)答不良，其死亡率高達(dá)30%～50%。既往的指南推薦[10]，TIPS僅作為挽救性的措施用于上述標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的急性出血患者。2004年，Monescillo等[11]首先提出了“Early-TIPS”的概念：對(duì)116例肝硬化合并AVB者在入院后24 h內(nèi)行肝靜脈壓力梯度(HVPG)測(cè)量，并將52例HPVG>20 mmHg者按1:1的比例隨機(jī)分入TIPS及傳統(tǒng)治療組，結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)治療比較，Early-TIPS可顯著提升AVB伴HPVG>20 mmHg者的生存獲益。由于在急診狀態(tài)下對(duì)患者行HPVG測(cè)量的臨床可操作性存在困難，2010年，Garciía-Pagaán等[12]報(bào)道了采用臨床標(biāo)準(zhǔn)：Child B級(jí)伴活動(dòng)性出血或Child C級(jí)<14分，對(duì)肝硬化合并AVB者實(shí)施Early-TIPS的國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果：63例符合上述標(biāo)準(zhǔn)的AVB患者被隨機(jī)分入Early-TIPS組及傳統(tǒng)治療組，治療后24個(gè)月的曲張靜脈再出血率及生存率Early-TIPS組要明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組患者治療后的肝性腦病發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨后，Njei[13]、Thabut[14]及Lv 等[15]分別總結(jié)了美國(guó)、法國(guó)及中國(guó)關(guān)于Early-TIPS的真實(shí)世界研究的結(jié)果：對(duì)于具有高危治療失敗風(fēng)險(xiǎn)的肝硬化合并AVB者實(shí)施Early-TIPS治療，可顯著改善其預(yù)后。2019年，西京醫(yī)院的韓國(guó)宏教授團(tuán)隊(duì)率先開(kāi)展了更符合中國(guó)國(guó)情的Early-TIPS的單中心隨機(jī)對(duì)照研究[16]：129例Child B或Child C<14分的肝硬化(74.4%為乙型肝炎肝硬化)合并AVB患者被隨機(jī)(按2:1比例)分入Early-TIPS組級(jí)藥物+內(nèi)鏡治療組，治療后24個(gè)月的無(wú)移植、無(wú)再出血、無(wú)腹水新發(fā)/惡化生存率，Early-TIPS組均明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組患者治療后的肝性腦病發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此，多個(gè)國(guó)際及國(guó)內(nèi)指南、共識(shí)[2,3,8,16]均推薦，對(duì)于食管靜脈曲張及Ⅰ、Ⅱ型胃食管靜脈曲張 (GOV1和GOV2) 急性出血的患者， 在初次藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療后，若存在治療失敗的高危因素(Child-Pugh評(píng)分C級(jí)<14分或Child-Pugh評(píng)分B級(jí)伴有活動(dòng)性出血)，應(yīng)在72 h內(nèi)(最好在24 h內(nèi))行覆膜支架TIPS治療(A, 1)。

二、“TIPS先行”的探索——二級(jí)預(yù)防“高?！鼻鷱堨o脈再出血，提前TIPS干預(yù)？

目前所有的指南、共識(shí)[2-3,9,17]均推薦，非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)聯(lián)合內(nèi)鏡下套扎(EVL)是預(yù)防食管曲張靜脈再出血的一線治療方案，而TIPS是上述治療失敗后的二線措施(A, 1)。近期的多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究[18-21]結(jié)果顯示，接受一線的二級(jí)預(yù)防后，曲張靜脈的再出血率為26%～57.1%。二級(jí)預(yù)防時(shí)，是否可以如同針對(duì)急性出血的處理：篩選出對(duì)一線治療應(yīng)答不良的‘高?！耙蛩?，對(duì)具有這些因素的患者提前進(jìn)行TIPS干預(yù)，以進(jìn)一步提升這些患者的獲益呢？

三、HVPG顯著增高者

測(cè)量肝靜脈壓力梯度(HVPG)可準(zhǔn)確地反映門體壓力梯度，是肝硬化分期、預(yù)測(cè)患者臨床結(jié)果最佳的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[22]。因此，以HVPG測(cè)量值作為危險(xiǎn)分層的指標(biāo)指導(dǎo)二級(jí)預(yù)防曲張靜脈再出血意義重大。一項(xiàng)單中心前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究[23]的結(jié)果顯示，二級(jí)預(yù)防時(shí)，與內(nèi)鏡+藥物治療比較，治療后12個(gè)月TIPS顯著降低曲張靜脈再出血率(14.6% vs. 45.7% ，P=0.01)，兩組患者治療后總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(85% vs. 89%,P=0.591)。由于該研究的納入標(biāo)準(zhǔn)較寬泛(13%的患者治療前有肝性腦病史)，且未使用專用覆膜支架，導(dǎo)致TIPS組患者治療后肝性腦病的發(fā)生率要顯著高于對(duì)照組(33% vs. 9%,P=0.01)。最近的一項(xiàng)單中心回顧性研究[24]納入50例HVPG≥25 mmHg、需二級(jí)預(yù)防的肝硬化患者，對(duì)35例直接實(shí)施TIPS治療(研究組)，對(duì)其余15例在內(nèi)鏡+藥物治療失敗后行TIPS治療(對(duì)照組)。兩組患者治療后24個(gè)月的生存率、曲張靜脈再出血率及肝性腦病發(fā)生率分別為94.3%、66.7%(P=0.009)，8.6%、26.7%(P=0.143)及22.9%、20.0%(P=0.946)。

四、既往已接受非選擇性β-受體阻滯劑(NSBB)一級(jí)預(yù)防失敗者

一項(xiàng)納入32個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究、3, 362例患者的薈萃分析結(jié)果表明，單獨(dú)應(yīng)用NSBB治療可降低肝硬化患者的全因死亡率及首次出血的發(fā)生；與內(nèi)鏡下套扎比較，NSBB顯著降低嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[25]。一項(xiàng)單中心研究對(duì)89例(34例既往接受NSBB治療 研究組；55未接受NSBB治療 對(duì)照組)肝硬化合并食管靜脈破裂出血的患者給予藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療，治療后24個(gè)月，對(duì)照組全因出血率、曲張靜脈再出血率、無(wú)移植生存率均明顯優(yōu)于研究組[26]。由此，2016版美國(guó)肝病協(xié)會(huì)指南推薦，對(duì)于已接受一級(jí)預(yù)防失敗的肝硬化患者，可使用藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療或覆膜支架TIPS治療[3]。

五、持續(xù)對(duì)NSBB不耐受者

納入7個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究、805例患者的薈萃分析顯示，內(nèi)鏡下套扎+NSBB預(yù)防曲張靜脈再出血的療效與肝硬化的嚴(yán)重程度密切相關(guān)；對(duì)于Child A級(jí)患者，與單獨(dú)NSBB比較，聯(lián)合治療可以顯著降低曲張靜脈再出血率，但沒(méi)有提升生存率；對(duì)于Child B/C級(jí)患者，與單獨(dú)內(nèi)鏡下套扎比較，聯(lián)合治療可以顯著降低再出血率和死亡率[27]。由此，2018版歐洲肝病協(xié)會(huì)指南推薦，對(duì)NSBB持續(xù)不耐受者，可考慮行覆膜支架TIPS治療[9]。

六、合并門靜脈血栓(PVT)者

以往的研究發(fā)現(xiàn)，合并門靜脈血栓的肝硬化患者其曲張靜脈首次及再次出血率要明顯高于無(wú)PVT者[28]；合并門靜脈血栓者接受內(nèi)鏡下治療至曲張靜脈完全消除時(shí)間要明顯長(zhǎng)于無(wú)PVT者[29]、使用NSBB具潛在的致PVT可能[30]。至今，僅有兩個(gè)來(lái)自中國(guó)的單中心隨機(jī)對(duì)照研究比較了覆膜支架TIPS與內(nèi)鏡聯(lián)合抗凝預(yù)防肝硬化合并PVT者曲張靜脈再出血的療效：TIPS顯著降低了治療后曲張靜脈的再出血率、兩組患者治療后肝性腦病發(fā)生率及總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TIPS治療可顯著增加門靜脈的開(kāi)通率[18, 21]。

七、合并粗大腔外側(cè)支的胃食管靜脈曲張者

對(duì)于預(yù)防胃食管曲張靜脈(II型胃食管曲張靜脈 GOV2或I型孤立性胃曲張靜脈 IGV1)再出血，最新版的美國(guó)[2]、歐洲肝病協(xié)會(huì)指南[9]給出了不同的建議，前者推薦TIPS或球囊輔助逆行經(jīng)靜脈閉塞(BRTO)，后者則建議內(nèi)鏡下組織膠注射作為一線方案預(yù)防GOV2/IVG1再出血。文獻(xiàn)[31]報(bào)道，65%～85%的GOV2/IGV合并胃腎或脾腎分流；內(nèi)鏡下注射組織膠后肺栓塞[32]、門靜脈血栓[33]的發(fā)生并不少見(jiàn)。多個(gè)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，超聲內(nèi)鏡提示存在腔外粗大側(cè)支是胃靜脈曲張對(duì)內(nèi)鏡治療應(yīng)答不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[34-35]。比較研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于胃靜脈曲張破裂出血，TIPS聯(lián)合BRTO的療效明顯優(yōu)于單獨(dú)BRTO治療[36]。2019版的中國(guó)門靜脈高壓經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)臨床實(shí)踐指南推薦，對(duì)出血得到控制的GOV2和IGV1患者，首選TIPS或/和BRTO聯(lián)合預(yù)防曲張靜脈再出血[37]。(B1級(jí))

綜上所述，“Early TIPS”顯著提升了急性門脈高壓性曲張靜脈破裂出血伴高危治療失敗因素者的生存獲益；在預(yù)防HVPG>20 mmHg、既往已接受一級(jí)預(yù)防失敗、持續(xù)對(duì)非選擇性β受體阻滯劑不耐受、合并門靜脈血栓或粗大腔外側(cè)支者曲張靜脈再出血時(shí)，提前進(jìn)行TIPS干預(yù)，是否是更佳的選擇，有待于高質(zhì)量的多中心隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證。