王龍蓉，王魯

（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 肝臟外科，上海 200032）

近十年來(lái)，我國(guó)的腹腔鏡肝切除手術(shù)在技術(shù)和理念層面均經(jīng)歷了飛速的發(fā)展。尤其在轉(zhuǎn)移性肝癌領(lǐng)域，隨著系統(tǒng)治療療效的提高、個(gè)體化精準(zhǔn)治療的發(fā)展、圍手術(shù)期管理的完善，微創(chuàng)手術(shù)在以手術(shù)治療為核心的全程治療中的地位日益提升。本文將以原發(fā)灶對(duì)轉(zhuǎn)移性肝癌進(jìn)行劃分，對(duì)腹腔鏡肝切除術(shù)在不同來(lái)源轉(zhuǎn)移性肝癌中的應(yīng)用、療效和技術(shù)進(jìn)展等加以闡述。

1 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移

1.1 腹腔鏡肝切除在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用現(xiàn)狀

第二屆全球腹腔鏡肝切除專家共識(shí)會(huì)議共調(diào)查了2008-2013年27個(gè)肝臟外科中心共計(jì)3765例腹腔鏡肝切除術(shù)，其中結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）占比已超越肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC） （56.4%vs43.6%）[1]。國(guó)內(nèi)原發(fā)性肝癌比例相對(duì)較高，但近年CRLM有增長(zhǎng)趨勢(shì)。筆者中心2006-2016年間共完成腹腔鏡肝惡性腫瘤切除術(shù)705例，CRLM占14.5%；2017-2018年這一比例提升至33.1%（231/698）。

腹腔鏡肝切除術(shù)的指征不斷擴(kuò)大，目前，腹腔鏡肝切除對(duì)腫瘤大小和數(shù)量已無(wú)明確限制[1]。筆者中心完成超過(guò)百例巨大肝腫瘤（＞10 cm）腹腔鏡肝切除術(shù)，最大者23 cm。腫瘤部位也已不僅限于周圍肝段（II～VI段），很多中心報(bào)道了VII段、VIII段、IVa段，尾狀葉以及圍第一、二肝門的“困難腹腔鏡肝切除術(shù)”[2-4]。腹腔鏡肝切除范圍也逐漸擴(kuò)大，腹腔鏡肝左外葉切除甚至左半肝切除已成為金標(biāo)準(zhǔn)，而大部肝切除（大于3個(gè)連續(xù)肝段）比例也已高達(dá)24.8%[1]。腹腔鏡肝大部切除術(shù)圍手術(shù)期并發(fā)癥明顯少于開(kāi)腹手術(shù)[5]。

目前，腹腔鏡肝切除術(shù)用于治療CRLM的手術(shù)指征可歸納為以下幾方面：（1）肝內(nèi)病灶可行R0切除；（2）可保留足夠的剩余肝；（3）肝外病灶可控。在腹腔鏡肝臟手術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富及具備多學(xué)科診療能力的中心，腹腔鏡肝切除術(shù)可作為CRLM的常規(guī)治療手段。

1.2 腹腔鏡肝切除治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效

肝切除術(shù)顯著改善腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，接受肝切除術(shù)治療的IV期腸癌患者的五年生存率達(dá)到45.9%，高于III期腸癌患者的42.2%，遠(yuǎn)高于肝轉(zhuǎn)移病灶未接受手術(shù)治療的患者[6]。腹腔鏡肝切除術(shù)在CRLM的療效預(yù)后方面與開(kāi)腹手術(shù)相當(dāng)，但手術(shù)安全性和短期預(yù)后指標(biāo)方面腹腔鏡肝切除術(shù)占有優(yōu)勢(shì)（手術(shù)出血量少、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)短、住院時(shí)間短）[7-9]。

1.3 腹腔鏡肝切除治療CRLM的時(shí)機(jī)選擇

25%的結(jié)直腸癌發(fā)生同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（synchronous CRLM，SCRLM）。過(guò)去幾十年，分期肝切除術(shù)作為臨床指南被廣泛接受。其原因主要是同時(shí)行肝切除手術(shù)創(chuàng)傷較大，增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[10-11]。事實(shí)上，兩次手術(shù)的累積風(fēng)險(xiǎn)及成本負(fù)擔(dān)也是不可忽視的，等待期也會(huì)增加腫瘤進(jìn)展的可能。即便等待期使用全身化療控制腫瘤生長(zhǎng)，而因此帶來(lái)的肝臟損傷往往增加了肝臟手術(shù)難度及圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)。大量研究也已證實(shí)，現(xiàn)代肝臟切除技術(shù)給同時(shí)性手術(shù)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)是可以忽略不計(jì)的[12]。因此，越來(lái)越多的術(shù)者嘗試行原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶的同時(shí)切除。腹腔鏡肝切除術(shù)不僅可以解決遠(yuǎn)端結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)多個(gè)切口的問(wèn)題，而且可明顯降低圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，為SCRLM施行同時(shí)性手術(shù)提供安全有效的手段。Tranchart等[13]對(duì)多中心共142例腹腔鏡腸肝聯(lián)合切除和開(kāi)腹聯(lián)合切除比較，兩者的遠(yuǎn)期療效無(wú)明顯差異，而腹腔鏡手術(shù)的圍手術(shù)期指標(biāo)優(yōu)于開(kāi)腹。術(shù)前新輔助治療的方案、及時(shí)的腫瘤學(xué)評(píng)估及手術(shù)時(shí)機(jī)的把握都會(huì)影響腹腔鏡肝切除治療CRLM的近遠(yuǎn)期療效。

1.4 腹腔鏡肝切除治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的技術(shù)難點(diǎn)

腹腔鏡肝切除治療轉(zhuǎn)移性肝癌有一定優(yōu)勢(shì)：往往無(wú)肝硬化，雖有多發(fā)趨勢(shì)但體積較小、位于周圍肝段（II～VI段）者居多，這為腹腔鏡肝切除提供了有利條件。但腹腔鏡肝切除也面臨一系列技術(shù)難題：（1）轉(zhuǎn)移性肝癌往往伴隨腹部手術(shù)史，再次手術(shù)腹腔粘連；（2）觸覺(jué)缺失，如不結(jié)合影像學(xué)手段，易造成多發(fā)腫瘤的遺漏；（3）綜合治療（放化療、靶向治療等）所致的藥物性肝臟損傷，導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)離斷出血和斷面止血困難。

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，既往腹部手術(shù)史是腹腔鏡肝切除術(shù)的禁忌，而CRLM患者多曾行腹部手術(shù)。但在筆者中心，分期手術(shù)占腹腔鏡CRLM手術(shù)的75.3%。越來(lái)越多的證據(jù)提示，腹部手術(shù)史及腹腔粘連不是腹腔鏡肝臟切除術(shù)的絕對(duì)禁忌，腹腔鏡氣腹的建立及放大作用使分離粘連更加容易。筆者建議，預(yù)先結(jié)扎或控制肝葉或肝段血管后行解剖性切除[14]有益于獲得R0切除和減少局部復(fù)發(fā)，同時(shí)還可以避免術(shù)中意外損傷Glisson系統(tǒng)供血血管發(fā)生的難以控制的出血。

腹腔鏡術(shù)中超聲的應(yīng)用大大提高了術(shù)中隱匿性病灶的發(fā)現(xiàn)率[15]，術(shù)中對(duì)腫瘤進(jìn)行精確分期并減少不必要的手術(shù)。

相當(dāng)一部分轉(zhuǎn)移性肝癌接受過(guò)多次系統(tǒng)性治療（全身化療和靶向治療）。鉑類化療藥引起肝血竇阻塞綜合征，導(dǎo)致“藍(lán)肝”；依立替康引起肝脂肪病變，導(dǎo)致“黃肝”；抗血管生成藥物增加肝臟出血傾向。由此而導(dǎo)致的肝臟損傷給腹腔鏡肝切除帶來(lái)了困難，斷肝過(guò)程創(chuàng)面出血較難控制。針對(duì)這一難點(diǎn)，有兩個(gè)方面需要注意：（1）術(shù)前化療方案的合理應(yīng)用和手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，轉(zhuǎn)化治療過(guò)程中由肝臟外科醫(yī)生（或多學(xué)科團(tuán)隊(duì)）參與及時(shí)評(píng)估療效，以期減少化療引起的肝臟損傷，盡早手術(shù)。原則上全身化療藥物結(jié)束后4周，抗血管生成藥物結(jié)束后6周以上，行肝切除術(shù)較安全。（2）對(duì)于特殊部位的肝癌，術(shù)中盡可能行入肝血流的選擇性控制和解剖性切除，不僅可降低局部復(fù)發(fā)率還有利于減少肝斷面出現(xiàn)難以控制的出血。超聲刀（hamonic scapel）足以施行表淺組織的離斷，而對(duì)深部肝組織的離斷可采用CUSA等。

1.5 聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的分期肝切除術(shù)（ALPPS）的應(yīng)用

約40%初始不可切除的CRLM無(wú)法通過(guò)化療和門靜脈栓塞（PVE）等方法獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)。而聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）給這部分患者提供了R0切除的機(jī)會(huì)[16]。但ALPPS手術(shù)創(chuàng)傷大，病死率及并發(fā)癥發(fā)生率高，Schadde等[17]報(bào)道ALPPS圍手術(shù)死亡率接近10%，遠(yuǎn)高于常規(guī)肝切除術(shù)，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和I期手術(shù)創(chuàng)傷程度相關(guān)。Hybrid-ALPPS（即在兩期手術(shù)之間采用PVE的辦法阻斷肝門靜脈右支）、ALTPS（聯(lián)合肝臟止血帶壓迫和門靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)）、PALPP（經(jīng)皮微波/射頻消融肝實(shí)質(zhì)分隔聯(lián)合PVE）、partial-ALPPS（指只離斷肝臟50%～80%同樣可以達(dá)到使肝臟快速增生的目的）等方法均通過(guò)微創(chuàng)手段來(lái)達(dá)到提高手術(shù)安全性的目的。多個(gè)肝臟中心報(bào)道了腹腔鏡輔助ALPPS[18-19]。腹腔鏡下完成ALPSS可明顯降低I期手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，降低總體圍手術(shù)期死亡率，減少腹腔粘連，為II期手術(shù)提供良好的手術(shù)視野和操作條件。

1.6 復(fù)發(fā)性CRLM的腹腔鏡治療

CRLM根治性切除后復(fù)發(fā)率仍高達(dá)50%～80%，對(duì)于復(fù)發(fā)性CRLM的治療策略目前尚存爭(zhēng)議[20-21]。腹腔粘連、余肝體積不足、化療后肝臟損傷均增加復(fù)發(fā)性CRLM的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。Andreou等[22]報(bào)道開(kāi)腹行復(fù)發(fā)性CRLM切除的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率均明顯增加。與之相反，腹腔鏡下復(fù)發(fā)性CRLM切除的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率較第一次手術(shù)無(wú)明顯增加。值得關(guān)注的是，有中心報(bào)道腹腔鏡手術(shù)的5年生存率高于開(kāi)腹手術(shù)。因此，腹腔鏡手術(shù)是復(fù)發(fā)性CRLM安全有效的治療手段。

2 膽囊癌肝轉(zhuǎn)移

膽囊和肝臟解剖關(guān)系密切，膽囊癌往往通過(guò)直接侵犯或門脈系統(tǒng)發(fā)生隱匿的或肉眼可見(jiàn)的肝轉(zhuǎn)移。由于Trocar和腹腔腫瘤播散的潛在可能性，傳統(tǒng)觀念把膽囊癌列為腹腔鏡手術(shù)的絕對(duì)禁忌證。此觀點(diǎn)目前已被完全顛覆?？尚懈涡允中g(shù)的膽囊癌中，70%是在行腹腔鏡膽囊切除時(shí)發(fā)現(xiàn)的，被稱為偶發(fā)膽囊癌。這一類膽囊癌多為Tis和T1a期，只需行腹腔鏡膽囊切除即可達(dá)到根治[23]。Yoon等[24]分享了腹腔鏡治療83例早期膽囊癌的10年經(jīng)驗(yàn)，提示T1b和T2期膽囊癌行腹腔鏡根治術(shù)后5年生存率為92.3%，無(wú)一例發(fā)生膽囊床局部復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，亦未發(fā)現(xiàn)Trocar和腹腔腫瘤種植。Itano等[25]報(bào)道了19例接受腹腔鏡根治術(shù)的T2期膽囊癌，提示腹腔鏡根治術(shù)的圍手術(shù)期療效及遠(yuǎn)期療效均無(wú)異于開(kāi)腹膽囊癌根治術(shù)，在中位時(shí)間37個(gè)月的隨訪過(guò)程中無(wú)一例復(fù)發(fā)。因此，早期膽囊癌（早于T2期）行腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)是安全有效的。對(duì)于T3期膽囊癌伴肝轉(zhuǎn)移，有些中心腹腔鏡根治術(shù)的數(shù)據(jù)也給出了令人滿意的結(jié)果[26]。

筆者中心也進(jìn)行了腹腔鏡治療膽囊癌伴肝轉(zhuǎn)移的嘗試，在2年的隨訪中未見(jiàn)腹腔鏡相關(guān)的轉(zhuǎn)移（Trocar孔和腹腔種植），遠(yuǎn)期療效和開(kāi)腹根治術(shù)相當(dāng)。腹腔鏡治療膽囊癌肝轉(zhuǎn)移的大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究值得期待。

另外，腹腔鏡探查分期目前成為膽囊癌常規(guī)的輔助診斷的手段，在膽管癌中的應(yīng)用也日益廣泛[27]。腹腔鏡探查認(rèn)為不可切除的膽道系統(tǒng)腫瘤，也可直接通過(guò)腹腔鏡下切取活檢，獲取病理，為進(jìn)一步治療提供依據(jù)。在個(gè)體化精準(zhǔn)治療飛速發(fā)展的今天，組織活檢也有利于制定系統(tǒng)治療方案，獲得更好的治療效果。

3 乳腺癌肝轉(zhuǎn)移

第四版歐洲腫瘤學(xué)會(huì)-歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European School of Oncology-European Society for Medical Oncology，ESO-ESMO）指南指出，乳腺癌肝轉(zhuǎn)移（breast cancer liver metastasis，BCLM）進(jìn)行腹腔鏡肝切除手術(shù)治療的證據(jù)目前僅有回顧性研究的支持，暫時(shí)沒(méi)有更高級(jí)別的證據(jù)研究說(shuō)明其對(duì)預(yù)后的影響，因此只應(yīng)該對(duì)特定的患者推薦手術(shù)治療：生存質(zhì)量評(píng)分高、局限性肝臟轉(zhuǎn)移、無(wú)肝外轉(zhuǎn)移病灶以及經(jīng)過(guò)充分的全身系統(tǒng)治療后疾病已得到控制[28]。

近年來(lái)大部分研究認(rèn)為，對(duì)經(jīng)過(guò)篩選的BCLM患者進(jìn)行肝切除術(shù)能夠明顯延長(zhǎng)其總生存[29-31]。越來(lái)越多的研究提示，與單用全身化療相比，手術(shù)聯(lián)合全身化療的患者中位生存期有明顯延長(zhǎng)。Mariani等[32]將1988-2007年間收治的轉(zhuǎn)移灶局限于肝臟、進(jìn)行腹腔鏡肝切除手術(shù)的51例BCLM患者與51例單用全身化療治療的患者進(jìn)行匹配后比較其生存期，手術(shù)聯(lián)合全身化療的患者3年生存率為81%，而單用全身化療的患者3年生存率僅為51%。

乳腺癌的生物學(xué)特征是會(huì)發(fā)生改變的，據(jù)研究有約4.6%的雌激素受體（ER）陽(yáng)性患者進(jìn)行新輔助化療后ER變?yōu)椴槐磉_(dá)，而9.3%的ER陰性患者進(jìn)行新輔助化療后表達(dá)ER[33]，故而腹腔鏡肝切除術(shù)后病理需要針對(duì)激素受體狀態(tài)以及Her2表達(dá)情況再次進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)最新的生物學(xué)標(biāo)志進(jìn)行治療。

4 其他轉(zhuǎn)移性肝癌

對(duì)于其他部位原發(fā)灶的轉(zhuǎn)移性肝癌，腹腔鏡外科治療指征可歸納如下：（1）胃癌肝轉(zhuǎn)移：原發(fā)灶分化好、單發(fā)、包膜完整的異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移灶建議行手術(shù)切除，可明顯延長(zhǎng)生存時(shí)間。（2）壺腹周圍癌肝轉(zhuǎn)移：無(wú)論同時(shí)性還是異時(shí)性轉(zhuǎn)移，十二指腸癌和壺腹癌肝轉(zhuǎn)移可行手術(shù)切除。（3）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移：相對(duì)于無(wú)功能腫瘤，有功能的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移強(qiáng)烈建議手術(shù)切除。減瘤術(shù)在此類腫瘤中的治療作用亦非常重要。（4）黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移：葡萄膜黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移建議行手術(shù)切除。在系統(tǒng)治療基礎(chǔ)上，皮膚黑色素瘤可行探索性手術(shù)切除。（5）腎細(xì)胞癌肝轉(zhuǎn)移：肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)時(shí)間大于24個(gè)月、小于5 cm的肝轉(zhuǎn)移，在排除肝外轉(zhuǎn)移后可行手術(shù)切除。（6）肉瘤和GIST肝轉(zhuǎn)移：肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)時(shí)間大于24個(gè)月的肉瘤肝轉(zhuǎn)移可行肝切除術(shù)。對(duì)伊馬替尼治療有效的GIST肝轉(zhuǎn)移建議行聯(lián)合靶向藥物和肝切除的綜合治療。（7）鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移：對(duì)可切除的肝轉(zhuǎn)移灶建議行肝切除和放化療聯(lián)合的綜合治療。

由于這類轉(zhuǎn)移性肝癌臨床相對(duì)少見(jiàn)，腹腔鏡肝切除的數(shù)據(jù)尚不足。本中心對(duì)上述轉(zhuǎn)移性肝癌的腹腔鏡治療也積累了一定的經(jīng)驗(yàn)，建議對(duì)于原發(fā)灶治療后至肝轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的時(shí)間間隔長(zhǎng)、全身治療效果好、肝轉(zhuǎn)移瘤為單發(fā)或數(shù)目少、轉(zhuǎn)移瘤較小、預(yù)后良好的腫瘤分子分型的患者，可以選擇腹腔鏡肝切除術(shù)進(jìn)行積極治療。

值得肯定的是，在最大程度減少患者創(chuàng)傷的基礎(chǔ)上，腹腔鏡下肝轉(zhuǎn)移灶的切取活檢為獲取足夠標(biāo)本量以完成病理檢測(cè)、指導(dǎo)系統(tǒng)治療提供了有效的途徑。而腹腔鏡下肝腫瘤R0切除的遠(yuǎn)期療效尚待進(jìn)一步證實(shí)。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著腹腔鏡肝切除技術(shù)的飛速進(jìn)步、轉(zhuǎn)移性肝癌治療理念的不斷革新，在大量臨床證據(jù)的支持下，相信腹腔鏡肝切除術(shù)會(huì)為轉(zhuǎn)移性肝癌患者的治療帶來(lái)新的契機(jī)。