李向敏 樊再雯

1河北北方學(xué)院研究生學(xué)院,張家口 075031；2空軍特色醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科,北京 100142

目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)已批準(zhǔn)多個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑上市：程序性死亡分子1(programmed death-1,PD-1)單抗(Nivolumab、Pembrolizumab);程序性死亡分子配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)單抗(Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab);細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4,CTLA-4)單抗Ipilimumab。其中批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要有3種：Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab。眾多的臨床研究中,免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療晚期NSCLC占據(jù)了相當(dāng)一部分,但根據(jù)研究結(jié)果觀察到免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療有效率不足30%,受益人群有限。因此,為提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗腫瘤效應(yīng),使得更多的患者從免疫治療中獲益,免疫治療聯(lián)合其他治療的聯(lián)合治療模式呈地毯式在臨床中迅速開展[1]。聯(lián)合治療模式有望以其最小的不良反應(yīng)贏得持久強(qiáng)勁的抗腫瘤作用,其可能的機(jī)制是將不同作用機(jī)制的治療方法聯(lián)合起來,可達(dá)到協(xié)同抗腫瘤的作用。與單藥治療相比,聯(lián)合治療可減少每一種治療的用藥劑量,減輕藥物不良反應(yīng)的同時(shí),也盡可能避免藥物耐藥。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥用于晚期NSCLC的治療中

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床研究如火如荼的開展,免疫檢查點(diǎn)抑制劑在NSCLC 的治療中取得了驕人的成績,肺癌的免疫治療已經(jīng)和化療、靶向治療并肩成為NSCLS治療的重要手段。據(jù)CA209-003 臨床試驗(yàn)隨訪結(jié)果,晚期NSCLC患者接受單藥Nivolumab治療5年的總生存率較接受化療的患者提高了將近3倍(16%比4.8%)[2]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥用于晚期NSCLC 治療的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期的臨床研究有很多,選用的生物標(biāo)記物大多是PD-L1 的表達(dá)情況。

1.1 Pembrolizumab單藥用于晚期NSCLC 的臨床研究Keynote-001研究為Ⅰ期臨床試驗(yàn)[3],評估PD-1檢查點(diǎn)抑制劑單藥Pembrolizumab治療晚期NSCLC的安全性和有效性。結(jié)果顯示Pembrolizumab治療晚期NSCLC的客觀緩解率(objective remission rate,ORR)為27%,亞組分析PD-L1表達(dá) [用PD-L1染色陽性腫瘤細(xì)胞占比表示腫瘤比例評分(tumor proportion score,TPS)≥50%]的患者ORR 為51.9%,明顯高于總體人群,表明Pembrolizumab單藥治療NSCLC 患者表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性,并且其治療獲益與腫瘤組織PD-L1的表達(dá)呈正相關(guān)。

Keynote-010是首次將免疫治療與化療用于晚期NSCLC二線治療的頭對頭比較,要求入組患者為PD-L1陽性(TPS≥1%)的一線治療進(jìn)展后NSCLC 患者[4]。結(jié)果 顯 示 Pembrolizumab 2 mg/kg 組、Pembrolizumab 10 mg/kg組、多西他賽組的中位OS 分別為10.4個(gè)月、12.7個(gè)月、8個(gè)月;其中2組不同劑量的Pembrolizumab組與多西他賽組的總生存期(overall survival,OS)比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＜0.05)。3組無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,均在4個(gè)月左右;3 組的ORR 分別為18%、18%、9%;亞組分析PD-L1高表達(dá)(TPS ≥50%)的患者Pembrolizumab 2 mg/kg組、Pembrolizumab 10 mg/kg組的中位OS分別為14.9個(gè)月、17.3個(gè)月,均高于總體人群,再次前瞻性證實(shí)了PD-L1表達(dá)與Pembrolizumab療效的正相關(guān)性,PD-L1可作為Pembrolizumab良好的預(yù)測療效的生物標(biāo)記物。

Keynote-024研究是關(guān)于Pembrolizumab的非常經(jīng)典的一項(xiàng)隨機(jī)開放Ⅲ期多中心臨床試驗(yàn)[5],旨在評價(jià)Pembrolizumab和含鉑化療應(yīng)用于無表皮生長因子受體及間變性淋巴瘤激酶突變的但高表達(dá)PD-L1(TPS≥50%)的晚期NSCLC 初治患者的優(yōu)劣。結(jié)果顯示Pembrolizumab組1年的總生存率為70%,中位無進(jìn)展生存期(mediam progression-free survival,mPFS)為10.3個(gè)月,嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率27%;而化療組1年的OS為54%,mPFS為6個(gè)月,嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為53%,Pembrolizumab組的mPFS較化療組提高了4個(gè)多月。2017年達(dá)到次要研究終點(diǎn)OS,Pembrolizumab組中位OS為30個(gè)月,化療組中位OS為14.2個(gè)月,Pembrolizumab組m OS 較化療組提高了將近16 個(gè)月。Keynote-024 研究結(jié)果表明Pembrolizumab用于晚期NSCLC的一線治療較含鉑化療方案可提供更優(yōu)的PFS及OS。2016年10月,FDA 批準(zhǔn)Pembrolizumab用于PD-L1高表達(dá)(TPS≥50%)的驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者的一線治療。

為了擴(kuò)大Pembrolizumab 單藥用于一線治療晚期NSCLC的受益人群,設(shè)計(jì)了Keynote-042研究,它的研究設(shè)計(jì)和Keynote-024研究類似,只是將入組患者PD-L1陽性指標(biāo)擴(kuò)展到(TPS≥1%),并于今年美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)(American Society of Climinal Oncology,ASCO)上公布結(jié)果：Pembrolizumab組患者中位生存期與化療組相比升高(16.7個(gè)月比12.1個(gè)月),死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了19%。亞組分析TPS≥50%、TPS≥20%、TPS≥1%的PD-L1 患者使用Keytruda的中位生存期與化療組相比分別是20個(gè)月比12.2個(gè)月、17.7個(gè)月比13個(gè)月、16.7個(gè)月比12.1個(gè)月,表明無論P(yáng)D-L1表達(dá)高低,Keytruda組OS較化療獲益。免疫治療組不良反應(yīng)明顯低于化療組(17.8%比41%),顯著提高患者生活質(zhì)量。針對PD-L1 表達(dá)(TPS 1%～49%)亞組分析免疫治療組較化療組在mPFS上無獲益,這間接表明ITT 人群表現(xiàn)出來的生存優(yōu)勢是建立在PD-L1強(qiáng)陽性的這部分患者的基礎(chǔ)之上的。Keynote-042研究結(jié)果表明：晚期NSCLC、PD-L1 陽 性(TPS ≥1%) 的 患 者 使 用Pembrolizumab較標(biāo)準(zhǔn)化療方案在m OS上有將近5個(gè)月的獲益,亞組分析顯示PD-L1強(qiáng)陽性(TPS≥50%)的患者應(yīng)用免疫治療m OS 獲益確切。Keynote-042 潛在增加了Pembrolizumab單藥作為PD-L1表達(dá)強(qiáng)陽性的NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療的可能性。

1.2 Nivolumab單藥用于晚期NSCLC 的臨床研究 一項(xiàng)關(guān)于Nivolumab的Ⅰ期劑量爬坡試驗(yàn)證實(shí)每2周3 mg/kg為最佳療效劑量[6]。Check Mate-063 研究：評估單藥Nivolumab的單臂的Ⅱ期臨床研究[7],其入組患者為鱗癌,并且大部分為三線及以上治療中或進(jìn)展的晚期NSCLC,結(jié)果表明ORR 為14.5%,m OS 為8.2個(gè)月,1年生存率為40.8%。該生存數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于既往關(guān)于晚期耐藥鱗癌的研究數(shù)據(jù)?；贑heck Mate-063研究,2015年3月4日,美國FDA 批準(zhǔn)Nivolumab為首個(gè)應(yīng)用于晚期肺鱗癌患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

基于Ⅰ/Ⅱ期的臨床研究結(jié)果, 隨后開展了Check Mate-017研究和Check Mate-057 研究,這是兩項(xiàng)Ⅲ期的臨床研究,對既往含鉑方案一線治療進(jìn)展的晚期NSCLC應(yīng)用Nivolumab比多西他賽優(yōu)劣的二線探索。兩項(xiàng)研究設(shè)計(jì)類似,差異之處在于Check Mate-017研究入組病理類型限定為鱗癌,Check Mate-057研究病理類型為腺癌。Check Mate-017[8]研究結(jié)果：Nivolumab 組m OS 為9.2個(gè)月,mPFS為3.5個(gè)月,ORR 為20%;而多西他賽組m OS為6個(gè)月,mPFS為2.8個(gè)月,ORR 為9%;2組以上各項(xiàng)比較P值均小于0.05;Nivolumab組較化療組死亡風(fēng)險(xiǎn)下降41%。該結(jié)果表明Nivolumab治療經(jīng)治的晚期肺鱗癌患者較多西他賽在多方面表現(xiàn)出生存優(yōu)勢。但在本項(xiàng)研究中將PD-L1的表達(dá)水平按1%、5%和10%進(jìn)行分層分析后發(fā)現(xiàn)PD-L1的表達(dá)不能作為預(yù)測Nivolumab療效的生物標(biāo)記物。Check Mate-057[9]研究結(jié)果為Nivolumab組與多西他賽組的mOS分別為12.2個(gè)月比9.4個(gè)月(P=0.005);ORR分別為19%比12%(P=0.02);mPFS分別為2.3個(gè)月比4.2個(gè)月(P＞0.05)。雖然在mPFS上Nivolumab組并不優(yōu)于多西他賽組,但在隨后分析1年P(guān)FS 后發(fā)現(xiàn)Nivolumab組1年無進(jìn)展率明顯高于多西他賽組(19%比8%)?；贑heck Mate-057 和Check Mate-017 研 究 結(jié) 果,美國FDA 于2015年10月將Nivolumab適應(yīng)證更改為不限組織類型的晚期NSCLC二線治療。

Check Mate-026研究：旨在研究Nivolumab 對比培美聯(lián)合鉑類一線治療晚期PD-L1陽性的無EGFR 和AIK 野生型的NSCLC的Ⅲ期的臨床研究[10],結(jié)發(fā)現(xiàn)果PD-L1不能作為預(yù)測Nivolumab療效的生物標(biāo)記物;研究人員重新采用腫瘤突變符合(tumor mutation burden,TMB)作為標(biāo)記物對Check Mate-026 試驗(yàn)進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn),Nivolumab組改善了高TMB患者的PFS和ORR。高TMB亞組免疫對比化療：PFS為9.7個(gè)月比5.8個(gè)月;ORR 分別為47%比28%。這一結(jié)果重燃了Nivolumab成為NSCLC一線用藥的希望,而且還提示TMB可作為預(yù)測Nivolumab療效的生物標(biāo)記物[11]。

1.3 Atezolizumab單藥用于晚期NSCLC 的臨床研究 一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究納入了腎細(xì)胞癌、黑色素瘤以及NSCLC患者,總體的ORR 為21%,首次證明了Atezolizumab在治療NSCLC 方面的潛力[12]。隨后一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究POPLAR 研究[13],旨在探索Atezolizumab 對比多西他賽治療鉑類治療進(jìn)展的晚期NSCLC,結(jié)果顯示Atezolizumab較多西他賽組在中位OS上有明顯優(yōu)勢(12.6個(gè)月比9.7個(gè)月),同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn),效應(yīng)T 細(xì)胞上IFN-γ基因高表達(dá)的患者,經(jīng)過Atezolizumab治療后可顯著改善總生存率,γ干擾素在抗PD-L1的治療中發(fā)揮相當(dāng)重要的作用,但其機(jī)制尚不明確。在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上開展的Ⅲ期臨床研究OAK,其研究設(shè)計(jì)與POPLAR 研究設(shè)計(jì)類似,結(jié)果表明Atezolizumab組與多西他賽組中位OS為13.3個(gè)月、9.6個(gè)月[14],針對PD-L1強(qiáng)陽性的患者行亞組分析發(fā)現(xiàn)其中位OS得到更進(jìn)一步改善(Atezolizumab 15.5個(gè)月多西他賽組為10.3個(gè)月),提示Atezolizumab 的療效可能與PD-L1的表達(dá)正相關(guān)。但PD-L1陰性的患者中位OS(12.6個(gè)月比8.9個(gè)月)改善并不差于ITT 人群,即無論P(yáng)D-L1的表達(dá)高低,Atezolizumab與化療相比均可使得患者受益,PD-L1表達(dá)與Atezolizumab的療效之間的相關(guān)性需要更多臨床研究證實(shí)。不過基于OAK 和POPLAR 臨床數(shù)據(jù),2016年美國FDA 批準(zhǔn)Atezolizumab用于晚期NSCLC患者的二線治療。

1.4 Durvalumab 單藥用于晚期NSCLC 的臨床研究Durvalumab是一種抗PD-L1的單克隆抗體,美國FDA 在2017年5月批準(zhǔn)其用于治療晚期膀胱癌。但是Durvalumab從未停止在NSCLC 中探索的腳步,一項(xiàng)關(guān)于Durvalumab用于治療經(jīng)過2～3 個(gè)周期放化療后病情無進(jìn)展的晚期NSCLC 的臨床研究(與安慰劑對比)[15],結(jié)果顯示Durvalumab組較安慰劑組有著超出近2 倍的中位PFS(16.8個(gè)月比5.6個(gè)月),這表明了Durvalumab治療NSCLC的可選擇性,放化療序貫Durvalumab是一種值得探索的治療模式,期待更多的Ⅲ期臨床研究。

2 免疫聯(lián)合治療在NSCLC中的應(yīng)用

2.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療 化療可通過殺死腫瘤細(xì)胞,增加腫瘤特異性抗原的釋放,從而使得腫瘤免疫原性增加,增加了腫瘤特異性抗原的提呈,誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟,降低了免疫抑制性細(xì)胞的活性和數(shù)目,增強(qiáng)了效應(yīng)T細(xì)胞的對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,細(xì)胞毒性藥物有正向免疫調(diào)節(jié)的作用[16-18]。細(xì)胞毒性藥物可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達(dá),化療可增加TMB,從而增加免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。也有研究表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可以減緩或逆轉(zhuǎn)細(xì)胞毒性藥物的耐藥性,基于上述理論基礎(chǔ),免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療在抗腫瘤方面具有協(xié)同作用[19]。另外,細(xì)胞免疫聯(lián)合化療也有很多嘗試,均取得陰性結(jié)果[20-21]。

一項(xiàng)Ⅰ期的臨床研究Check Mate-012 研究旨在評估Nivolumab聯(lián)合含鉑兩藥方案化療用于晚期NSLCLC 患者安全性和有效性,結(jié)果顯示不同隊(duì)列的ORR 在33%～50%,1年的OS 在59%～87%,同時(shí)經(jīng)亞組分析發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)情況與ORR 無相關(guān)性[22],Check Mate-012研究僅納入56例患者,我們觀察到Nivolumab聯(lián)合化療使得晚期NSCLC患者1年的OS高達(dá)87%,但與Nivolumab單藥治療1年的OS為73%相比,聯(lián)合用藥的優(yōu)勢并無特別大的懸殊,因此尚不清楚免疫聯(lián)合化療與免疫單藥相比在OS上是否有明確獲益,需要進(jìn)一步的隨訪結(jié)果來證實(shí)。另外聯(lián)合用藥引起的治療相關(guān)性不良反應(yīng)比免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥更高[23]。Nivolumab聯(lián)合化療模式期待前瞻性的研究。

關(guān)于對比Pembrolizumab聯(lián)合化療(培美曲塞或卡鉑)在晚期非鱗NSCLC 治療的Keynote-021 研究[24],結(jié)果顯示聯(lián)合治療組有更好ORR(55%比26%),并且聯(lián)合治療組的中位PFS 有優(yōu)勢(13 個(gè)月比8.9個(gè)月),HR=0.53。在2017年歐洲肺瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society of medical Oncology,ESMO)上公布的中位PFS聯(lián)合治療組比化療組為19個(gè)月比8.9個(gè)月,需要注意的是本項(xiàng)研究1年隨訪OS 2組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(75%比72%),截止到2017年5月份觀察OS獲益增加。聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于單純化療組(3 級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為39%比26%),期待更長時(shí)間的隨訪結(jié)果,根據(jù)ORR 及中位PFS的研究結(jié)果,對于晚期NSCLC 患者,聯(lián)合用藥可以作為一種可選擇的方案。

基于此研究結(jié)果,FDA 于2017年5月批準(zhǔn)Pembrolizumab聯(lián)合化療用于晚期非鱗NSCLC 的一線治療,但限于Keynote-021是Ⅱ期小樣本研究,美國FDA 批準(zhǔn)是需要Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證,因此Pembrolizumab聯(lián)合化療對比化療治療晚期NSCLC 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)隨即展,包括Keynote-189、Keynote407 兩項(xiàng)研究。今年美國癌癥研究協(xié)會(huì)大會(huì)上報(bào)道了Keynote-189 研究結(jié)果：不考慮PD-L1的表達(dá)情況,經(jīng)過10.5個(gè)月的隨訪;聯(lián)合治療組在各個(gè)方面都具有出色表現(xiàn);免疫聯(lián)合化療組的1年OS為69.2%,ORR 為47.8%,而單純化療組的1年OS率為49.4%,ORR 為18.9%;亞組分析PD-L1 強(qiáng)陽性的患者ORR 在聯(lián)合組治療組達(dá)到61.4%,單純化療組僅為22.9%。在PFS方面,聯(lián)合治療組比單獨(dú)化療組也顯示出明顯優(yōu)勢(8.8個(gè)月比4.9個(gè)月),降低了48%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn);2組發(fā)生三級(jí)以上不良反應(yīng)的比例相當(dāng)(67.2%比65.8%)。Keynote-189臨床研究結(jié)果表明聯(lián)合組的患者生存數(shù)據(jù)都明顯延長,均優(yōu)于單純化療,同時(shí)表明PD-L1高表達(dá)的非鱗NSCLC患者聯(lián)合用藥ORR 獲益更顯著;基于聯(lián)合治療組優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù),FDA 授予聯(lián)合治療優(yōu)先審批用于一線治療非鱗NSCLC 患者。今年ASCO 上公布結(jié)果的Keynote-407研究比較了卡鉑/紫杉醇或白蛋白紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合Pembrolizumab治療轉(zhuǎn)移性鱗癌NSCLC的Ⅲ期研究[25]。該研究結(jié)果Pembrolizumab聯(lián)合化療較單純化療顯著延長OS(HR=0.64),Pembrolizumab聯(lián)合化療后亦顯著改善PFS(HR=0.56)與ORR(P=0.000 4)且緩解更持久。Pembrolizumab 聯(lián)合化療獲益在不同的PD-L1(TPS)表達(dá)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：TPS＜1%,

HR=0.61;TPS 1%～49%,HR=0.57;TPS≥50%,HR=0.64;表明OS和PFS獲益與PD-L1的表達(dá)無關(guān)。2組絕大部分不良事件發(fā)生率相似,與已知Pembrolizumab聯(lián)合化療的安全性特征一致,無新的安全性事件發(fā)生。2018年 V6 版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network, NCCN) 指 南 推 薦Pembrolizumab 聯(lián)合卡鉑/紫杉醇為治療轉(zhuǎn)移性鱗癌NSCLC患者一線可選方案之一。

另外Atezolizumab 也進(jìn)行了與化療聯(lián)合治療晚期NSCLC的臨床研究,一項(xiàng)[26]旨在探索Atezolizumab聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療治療NSCLC 的療效與安全性Ⅰ期的臨床研究,結(jié)果顯示其緩解達(dá)到64%,提示聯(lián)合治療有望超越單純化療用于晚期NSCLC 的一線治療,仍需關(guān)于Atezolizumab聯(lián)合化療的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。IMPOWER 131研究是針對晚期肺鱗癌患者,一線治療直接使用PD-L1抗體Atezolizumab聯(lián)合化療(卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇)比單獨(dú)使用卡鉑+白蛋白紫杉醇療效比較。IMPOWER 131研究的初步結(jié)果于今年ASCO 上公布：在PFS方面：Atezolizumab聯(lián)合卡鉑/白蛋白紫杉醇(B 組)對卡鉑/白蛋白紫杉醇(C 組)的PFS 獲益可見于所有PD-L1表達(dá)人群,并且PD-L1高表達(dá)的人群獲益更明顯。B組和C組1年的OS相當(dāng)(55.6%比56.9%),但經(jīng)過延長隨訪時(shí)間發(fā)現(xiàn)B 組和C 組2年的OS 分別是34.9%比24.1%;免疫聯(lián)合化療組的在OS上的優(yōu)勢逐漸表現(xiàn)出來,這應(yīng)該與T 細(xì)胞的記憶作用有關(guān),免疫治療發(fā)揮作用相對緩慢,一旦有效,會(huì)持久發(fā)揮抗腫瘤作用。Atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇組的安全性特征可管理,與已知的安全性風(fēng)險(xiǎn)一致。期待更長的隨訪OS數(shù)據(jù)。

關(guān)于Ipilimumab同樣有與化療聯(lián)合的嘗試,有研究推薦10 mg/kg 作為Ipilimumab 聯(lián)合紫杉類/鉑類的治療劑量[27-28]。一項(xiàng)旨在對比Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/鉑類一線用于局部晚期或晚期NSCLC 的Ⅱ期臨床研究[29]結(jié)果顯示中位OS(2 周期化療+ 安慰劑序貫4 周期化療聯(lián)合Ipilimumab組比單純化療組：12.2個(gè)月比8.3個(gè)月),在病理類型上亞組分析發(fā)現(xiàn)腺癌患者獲益次于鱗癌患者,2 組不良反應(yīng)相近。但也有一項(xiàng)Ⅱ期研究報(bào)道了Ipilimumab聯(lián)合化療治療NSCLC 出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),如垂體炎[30]。目前這種聯(lián)合方式仍在探索中,下一步要解決的首要問題是降低Ipilimumab的毒性反應(yīng),改善患者的生活治療。

還有很多關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療的臨床研究正在進(jìn)行中,值得我們思考的一個(gè)問題是：自上世紀(jì)70年代細(xì)胞毒性藥物被廣泛用于臨床治療惡性腫瘤,并且隨臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷累積,化療前常規(guī)使用激素減輕化療引起的不良反應(yīng),比如：惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹等。但糖皮質(zhì)激素屬于免疫抑制性藥物,不可避免在一定程度上會(huì)抑制機(jī)體的免疫反應(yīng),這與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用相悖而馳,甚至可能會(huì)影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。因此這種聯(lián)合模式的應(yīng)用,面臨諸多問題,比如不良反應(yīng)的處理,聯(lián)合治療各種治療藥物的使用劑量、使用順序等[31]。

2.2.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合靶向治療 腫瘤通過血管內(nèi)皮生長因子與血管內(nèi)皮生長因子受體的結(jié)合促進(jìn)腫瘤血管的生成,為腫瘤生長的局部微環(huán)境提供營養(yǎng)物質(zhì)[32-33]。有研究顯示腫瘤血管的生成與腫瘤免疫逃逸之間是此呼彼應(yīng)相互促進(jìn)的關(guān)系,因此,抗血管形成與免疫檢查點(diǎn)抑制劑甚至腫瘤免疫疫苗在機(jī)制上有協(xié)同作用[34]。而且抗血管生成的靶向藥物如Bevacizumab可以通過間接抑制腫瘤血管的形成,達(dá)到抑制腫瘤的目的,但不能消除腫瘤細(xì)胞,這限制了Bevacizumab單藥的廣泛使用,聯(lián)合用藥成了抗血管形成靶向藥物的更光明的方向。Bevacizumab聯(lián)合CTLA-4抑制劑取得了較好的臨床結(jié)果[31]。在Check Mate-012 研究中,13例非鱗NSCLC 患者接受了Nivolumab+Bevacizumab的治療;有21例(鱗癌8例,非鱗癌13例)NSCLC 接受Nivolumab單藥治療,結(jié)果顯示聯(lián)合組較單藥組在PFS上優(yōu)勢存在一定優(yōu)勢(聯(lián)合組PFS 為7.8個(gè)月,單藥鱗組PFS為3.7個(gè)月,單藥非鱗組為5.0個(gè)月),并且聯(lián)合用藥組在不良反應(yīng)方面無明顯增加。IMPOWER150 旨在比較Atezolizumab+化療±Bevacizumab 與化療+Bevacizumab一線治療非鱗NSCLCⅢ期臨床試驗(yàn)結(jié)果：PD-L1高表達(dá)的亞組的四藥聯(lián)合組(B 組)和化療+貝伐組(C 組)m OS比較分別為25.2個(gè)月、15個(gè)月;PD-L1低表達(dá)的亞組的上述2組患者的m OS分別為20.3個(gè)月、16.4個(gè)月;PD-L1陰性的上述2組患者的mOS分別為17.1個(gè)月、14.1個(gè)月[35]。上述數(shù)據(jù)表明：不管PD-L1 的表達(dá)狀態(tài),四藥聯(lián)合相比Bevacizumab+化療用于非鱗NSCLC患者中都有臨床獲益。IMPOWER150 研究設(shè)計(jì)的四藥聯(lián)合 Atezolizumab+Bevacizumab+化療建立了針對晚期NSCLC 的一種全新的治療模式,2018年V5版NCCN 指南推薦這種四藥聯(lián)合模式為治療晚期肺腺癌的一線選擇(Ⅰ類推薦)。另外還有免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合分子靶向治療的臨床研究,這種聯(lián)合模式因較差的療效和其嚴(yán)重的不良反應(yīng)(如嚴(yán)重間質(zhì)性肺炎)受到可行性質(zhì)疑[36]。

2.2.3 雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用 PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑與CTLA-4免疫檢查點(diǎn)抑制劑均可發(fā)揮解除免疫抑制、使T 細(xì)胞恢復(fù)腫瘤殺傷的作用.由于CTLA-4和PD-1/PD-L1分別作用于免疫調(diào)節(jié)的活化和效應(yīng)階段,決定了對應(yīng)的2種抗體發(fā)揮作用階段的不同。在免疫調(diào)節(jié)的活化階段,CTLA-4單抗作用于免疫效應(yīng)的早期,PD-1抑制劑阻斷PD-1在T 細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞相互作用階段的抑制信號(hào)傳導(dǎo),恢復(fù)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞殺傷腫瘤的作用。雙免疫阻斷模式從理論上講較單獨(dú)使用其一能夠更加徹底的解除T 細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài),抗腫瘤作用應(yīng)該更強(qiáng)。Check Mate-012[37]研 究 結(jié) 果 證 明 Nivolumab 聯(lián) 合Ipilimumab在PD-L1陽性的患者中表現(xiàn)出較好的療效,并且隨著腫瘤細(xì)胞中PD-L1表達(dá)的增加療效也在增加,并且雙免疫聯(lián)合的不良反應(yīng)可耐受,未出現(xiàn)新發(fā)的不良反應(yīng)。這一結(jié)果為開展雙免疫聯(lián)合的Ⅲ期臨床研究打下基礎(chǔ),Check Mate-227研究：評估Nivolumab+Ipilimumab、Nivolumab+化療與化療治療晚期NSCLC 患者的優(yōu)劣,目前Check Mate-227研究結(jié)果在2018年美國癌癥研究協(xié)會(huì)上公布：TMB＞10 個(gè)突變/Mb的患者mPFS 方面雙免聯(lián)合組比單獨(dú)化療組為7.2個(gè)月比5.5個(gè)月,ORR 分別為60.5%比20%;TMB＜10個(gè)突變/Mb的患者雙免聯(lián)合組與化療組mPFS及ORR 相似,同時(shí)顯示PD-L1 表達(dá)狀態(tài)與PFS無關(guān);Check Mate-227 提示雙阻斷模式有希望,TMB 是Nivolumab聯(lián)合方案的預(yù)測分子。但這種組合方法昂貴的治療費(fèi)用,雙阻斷模式的未來之路還需更多的臨床研究做支撐。

2.2.4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放療 放療可引起遠(yuǎn)位效應(yīng),其可能的機(jī)制就是放療可增加腫瘤特異性抗原的暴露和釋放,在一定程度上可發(fā)揮免疫激活效應(yīng),提高了腫瘤免疫微環(huán)境中免疫殺傷功能而產(chǎn)生遠(yuǎn)位效應(yīng)[38]。放療可使腫瘤細(xì)胞中PD-L1 的表達(dá)上調(diào),同時(shí)也可上調(diào)T 細(xì)胞上PD-1的表達(dá)[39],這樣以來PD-1/PD-L1的結(jié)合引起的免疫抑制效應(yīng)抵消了放療引起的遠(yuǎn)位效應(yīng),恰好PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以有效逆轉(zhuǎn)這種狀態(tài),再加上免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥應(yīng)用于實(shí)體瘤中有效率不足30%。因此放療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療在理論上足以成為一種有效的新型的聯(lián)合模式。來自Keynote-001 研究的回顧性分析結(jié)果：在Pembrolizumab治療前接受過放療的患者與沒接受過放療的患者在中位PFS和OS上均有明顯獲益[40]。另外比較引人矚目的PACIFIC 研究[41],研究納入局部晚期NSCLC,接受同步放化療后,針對未發(fā)生腫瘤進(jìn)展的部分患者隨機(jī)分組,分別給以Durvalumab和安慰劑治療,結(jié)果表明Durvalumab在PFS方面與安慰劑組比較可以延長將近11個(gè)月(16.8個(gè)。但是放療可引起放射性肺炎,免疫檢查點(diǎn)抑制劑也可以引起肺損傷,所以2種方法的聯(lián)合還需慎重。

3 小結(jié)與展望

免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)改變了晚期NSCLC 的治療格局,如：PD-L1 表 達(dá)(TPS 1% ～49%) 的 患 者Pembrolizumab聯(lián)合化療應(yīng)作為一線治療優(yōu)選方案;PD-L1表達(dá)(TPS≥50%)的患者單藥Pembrolizumab 推薦作為一線治療優(yōu)選方案。但仍有許多問題亟待解決：探索需要比PD-L1和TMB 更準(zhǔn)確的生物標(biāo)記物預(yù)測獲益人群,使得免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療更加精準(zhǔn)化;研究者們進(jìn)行了免疫聯(lián)合化療、放療、靶向治療、甚至免疫聯(lián)合免疫治療等多種嘗試。但需要注意的是：聯(lián)合治療中劑量選擇、用藥順序及不良反應(yīng);免疫治療起效緩慢,治療具有拖尾效應(yīng)即免疫治療的長效性以及免疫治療過程中的 “假性進(jìn)展”現(xiàn)象,應(yīng)用傳統(tǒng)的RECIST 評估療效顯然不合適,需要討論制定新的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評估免疫治療的有效性。如何選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑的用藥時(shí)機(jī),以及何時(shí)停止免疫治療可以達(dá)到經(jīng)濟(jì)學(xué)和療效的最佳截點(diǎn)。腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前研究者的新寵,新的藥物及相應(yīng)的臨床研究不斷出現(xiàn),相信不久的將來,腫瘤的免疫治療一定會(huì)使得更多的惡性腫瘤患者獲益,甚至攻克腫瘤這一世界難題。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突