帥紫薇 任壽安

1山西醫(yī)科大學(xué),太原 030001；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,太原 030001

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)是一種以睡眠打鼾伴呼吸暫停和日間思睡為主要臨床表現(xiàn)的睡眠呼吸疾病,其發(fā)病機(jī)制為睡眠期間頻繁發(fā)生的呼吸暫停引起的慢性間歇性低氧和睡眠呼吸結(jié)構(gòu)紊亂[1]。OSA可累及多系統(tǒng)并造成多器官損害,是阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的危險(xiǎn)因素之一[2]。

1 OSA與AD流行現(xiàn)狀

AD是一種進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,是21世紀(jì)最重要的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一,位于發(fā)達(dá)國家十大死亡因素之列,且患病及死亡人數(shù)逐年上升[3]。Jia等[4]于2014年分組抽查我國75個城村老年人口中AD 患病率,調(diào)查結(jié)果顯示患病率達(dá)到5.14%;輕度認(rèn)知障礙作為AD 的前驅(qū)階段,患病人數(shù)約為2 400萬[5],迄今為止,如何有效預(yù)防和治療干預(yù)AD 未見明顯成果。

國內(nèi)對二者流行病學(xué)研究較少,Emamian等[6]對104篇文獻(xiàn)薈萃分析后認(rèn)為AD 患者出現(xiàn)OSA 的概率高于正常人5倍。大約50%的AD 患者在初次診斷后的某個時間經(jīng)歷過OSA。OSA 與AD 流行病學(xué)互有重疊,二者互為因果[7]。為此,Dissel和Mander等[8-9]學(xué)者已經(jīng)提出改善睡眠可以作為降低AD 風(fēng)險(xiǎn)的新的潛在治療和預(yù)防策略。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 遺傳機(jī)制 OSA 的發(fā)病與基因密切相關(guān),目前已發(fā)現(xiàn)的易感基因達(dá)85個[10]。其中, 載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)等位基因攜帶者罹患OSA 風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非攜帶者。人類ApoE基因位于19號染色體長臂1區(qū)3帶,編碼3種主要的ApoE蛋白ε2/ε3/ε4[11]。ApoEε4基因攜帶者罹患OSA 風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非攜帶者,Lu等[12]發(fā)現(xiàn),在我國人群中,ApoEε4 與OSA 風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),且明顯高于其他國家人群。ApoEε4本身對睡眠活動存在不利影響,Kahya等[13]認(rèn)為,ApoEε4 基因型攜帶者具有更高的覺醒次數(shù),亦可使大腦對缺氧和氧化應(yīng)激的敏感性更高,攜帶該基因的OSA 患者可能更容易發(fā)展出中樞神經(jīng)的合并癥。

ApoE等位基因也是目前公認(rèn)的與AD 發(fā)病密切相關(guān)的基因之一。AD 是一種病因復(fù)雜的疾病,淀粉樣蛋白β(amyloidβ-protein,Aβ)聚集形成不溶性斑塊是AD 的基本病理改變。ApoE 羧基端200～299區(qū)域與Aβ全長肽段中12～28氨基酸序列相結(jié)合,形成ApoE/Aβ復(fù)合體。Tai等[14]研究發(fā)現(xiàn),作為一種載脂蛋白,ApoE 與Aβ的相互作用取決于含ApoE的脂蛋白的脂化狀態(tài)。ApoEε4蛋白脂化程度較低,復(fù)合體穩(wěn)定性差,導(dǎo)致ApoEε4/Aβ復(fù)合物含量低于其他2種ApoE 蛋白/Aβ復(fù)合體,ApoEε4/Aβ復(fù)合物含量降低導(dǎo)致Aβ積累增加。而Aβ聚集形成不溶性斑塊是AD 的基本病理改變。

2.2 生物流變學(xué)機(jī)制 與其他疾病的發(fā)病機(jī)制不同,OSA發(fā)生、發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素是上氣道解剖上的狹窄和易塌陷性[15],影響呼吸活動從而進(jìn)一步引起壓力、血流及體液流動方向的改變,這一點(diǎn)在其他疾病較少被提及。

2.2.1 氣道阻塞影響glymphytic系統(tǒng) glymphytic系統(tǒng)是腦組織的淋巴引流系統(tǒng),依賴于星形膠質(zhì)細(xì)胞水通道蛋白4的運(yùn)輸[16]。其通過動脈周圍的腦脊液(cerebro-spinal fluid,CSF)和靜脈周圍的間質(zhì)液(interstitial fluid,ISF)的對流作用以清除間質(zhì)蛋白。Kiviniemi等[17]采用磁共振腦電圖綜合監(jiān)測受試者腦組織生理搏動的時空效應(yīng)及協(xié)作性研究后,其結(jié)果表明人類glymphytic系統(tǒng)中3種不同的脈動機(jī)制共存：心血管搏動、呼吸活動以及VLF/LF 相關(guān)血管舒縮波波動。監(jiān)測結(jié)果示心血管搏動最先使得動脈周圍glymphytic系統(tǒng)變化,而胸腔內(nèi)呼吸壓力變化所致的脈沖效應(yīng)首先影響靜脈周圍區(qū)域,幫助靜脈周圍區(qū)域的ISF流出。

呼吸相關(guān)的壓力循環(huán)有助于推動人類淋巴系統(tǒng)的流出。Ju等[18]測定OSA 人群CSF 中Aβ含量低于對照組,表明呼吸受阻可能會阻礙CSF和ISF之間的溶質(zhì)交換,導(dǎo)致較高濃度的Aβ和其他神經(jīng)衍生的代謝物難以清除。用力吸氣可造成胸腔負(fù)壓增大、回心血流增加的不良反應(yīng)一方面體現(xiàn)在glymphtic系統(tǒng)受到更高的壓力;另一方面致使顱內(nèi)壓升高,并在暫停結(jié)束時壓力突然逆轉(zhuǎn),導(dǎo)致重復(fù)的高壓力波動。這些發(fā)現(xiàn)為OSA 合并AD 的原因治療提出了新的思路,其相關(guān)生物學(xué)機(jī)制尚需要進(jìn)一步的研究。

2.2.2 中心靜脈壓升高阻礙腦淋巴管路 Aβ同樣可以通過蛛網(wǎng)膜下腔CSF 直接清除到硬腦膜淋巴管通道中。Aspelund等[19]對野生型小鼠行免疫熒光后觀察顱內(nèi)可見廣泛的淋巴管網(wǎng),并吸收腦內(nèi)ISF/CSF并轉(zhuǎn)運(yùn)至下游頸深淋巴結(jié),從而參與全身淋巴循環(huán)。部分學(xué)者監(jiān)測OSA 患者平均肺動脈壓、肺血管阻力及右心房壓力較無OSA 者更高[20];這也可導(dǎo)致淋巴回流受阻,增加了神經(jīng)活動代謝產(chǎn)物在腦內(nèi)的負(fù)荷量。此外,睡眠-覺醒狀態(tài)本身決定間隙空間的體積,睡眠期間質(zhì)空間增加60%[18],很大程度決定了淋巴溶質(zhì)清除的效率。

2.3 分子生物學(xué)機(jī)制

2.3.1 Aβ的自身累加效應(yīng) Mander等[21]研究野生型小鼠和AD 模型小鼠睡眠周期與Aβ累積間關(guān)系時發(fā)現(xiàn),Aβ可導(dǎo)致慢波睡眠減少,減少Aβ的排出導(dǎo)致腦中Aβ沉積增加。其進(jìn)一步研究表明,Aβ主要在慢波睡眠期被清除,慢波睡眠中斷與Aβ的積聚為相互促進(jìn)關(guān)系[9]。研究者綜合既往結(jié)果得出結(jié)論,睡眠剝奪與Aβ斑塊相互促進(jìn)。其主要機(jī)制為Aβ影響甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體突觸功能,NMDA 神經(jīng)傳遞的中斷可能導(dǎo)致慢波睡眠減少[22]。NMDA 受體是谷氨酸門控離子通道,在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸功能中發(fā)揮重要作用[23]。Aβ水平升高會降低谷氨酸能傳遞、抑制突觸可塑性、促進(jìn)NMDA 受體的內(nèi)吞作用;Aβ的沉積同時導(dǎo)致NMDA 誘發(fā)電流的持續(xù)抑制,并減少對環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的信號傳導(dǎo)[24]。Yasuda等[22]對NMDA 受體突變小鼠睡眠期腦電圖分析,表現(xiàn)出減少的慢波睡眠,推測受體MNDAR 受損的患者因?yàn)闇p少慢波睡眠經(jīng)歷睡眠中斷。此外,Aβ也可通過阻礙海馬-丘腦回路的協(xié)調(diào)傳播而引起睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[25]。

OSA 患者的慢波睡眠和快速動眠期睡眠大幅減少,造成睡眠的部分剝奪和睡眠片段化,引起腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失衡[26],進(jìn)一步促進(jìn)Aβ的積累,導(dǎo)致惡性循環(huán)。

2.3.2 氧化應(yīng)激對AD 發(fā)展的作用 AD 的發(fā)病機(jī)制尚未明確,在目前主流學(xué)說基礎(chǔ)上,氧化應(yīng)激被認(rèn)為是AD 發(fā)生、發(fā)展的新病因[27]。慢性間歇性缺氧已與氧化應(yīng)激,以及與神經(jīng)炎癥增加神經(jīng)變性相關(guān),氧化應(yīng)激和炎癥為神經(jīng)變性疾病的標(biāo)志。間歇低氧所產(chǎn)生的氧自由基絕大多數(shù)來自于線粒體,而線粒體功能障礙是AD 發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制,同時,Aβ本身也可造成線粒體的損傷,從而加速疾病進(jìn)展[28]。

氧化應(yīng)激及炎癥狀態(tài)本身也可影響小膠質(zhì)細(xì)胞的作用,由此也在疾病發(fā)展中起不同效果?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞一方面會導(dǎo)致細(xì)胞因子和神經(jīng)毒性介質(zhì)的釋放增加從而使疾病惡化,同時也可以通過增強(qiáng)對Aβ的吞噬及蛋白降解功能發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。此外,還涉及到重金屬離子對Aβ沉積的螯合作用、氧化應(yīng)激至突觸損傷等多種途徑,大量文獻(xiàn)已說明[29-30],在此不多贅述。

3 治療現(xiàn)狀

持續(xù)氣道正壓(continuous positive airway pressure,CPAP)是治療OSA 的首選方法[7],但其對神經(jīng)認(rèn)知功能的影響未達(dá)到統(tǒng)一共識。Gelir等[31]通過電生理學(xué)和行為指標(biāo)評判OSA 患者在注意力、執(zhí)行力及認(rèn)知功能的影響,其研究結(jié)果認(rèn)知功能在OSA 與正常人群間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且與低氧、睡眠呼吸暫停指數(shù)水平無關(guān)。由美國國立衛(wèi)生研究院資助的CPAP治療對OSA 主要終點(diǎn)的有效性多站點(diǎn)調(diào)查顯示,使用無創(chuàng)呼吸機(jī)治療的OSA 患者在6個月時的額葉和執(zhí)行功能之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32],這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究,納入1 098例受試對象,其研究結(jié)果提示OSA 與認(rèn)知功能減退之間的關(guān)系不是簡單的因果關(guān)系。CPAP治療OSA 患者可以延緩或減輕認(rèn)知功能的減退似乎成為共識[33],然而,CPAP治療的效果很可能是被高估的。分析該研究實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn),在CPAP 治療2個月時,OSA 的患者認(rèn)知功能似乎得到改善,但延長觀察時間至6個月時,實(shí)驗(yàn)結(jié)果仍然為陰性。Berlowitz等[32]對該結(jié)果分析,肯定了OSA 對認(rèn)知功能有下降作用,但其認(rèn)為CPAP治療只能緩解氣道阻塞對認(rèn)知功能的影響,此外的其余因素,如全身性炎癥和肥胖,可能會干擾大腦的免疫過程,并進(jìn)一步促進(jìn)疾病發(fā)展;免疫機(jī)制的靶向作用可能導(dǎo)致未來的疾病進(jìn)展,出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的損害;遺傳因素,如ApoE基因是AD 的危險(xiǎn)因素,也是OSA 的危險(xiǎn)因素,遺傳因子也會在AD 合并OSA 患者的發(fā)病中起作用。而這些因素是CPAP治療無法控制的。

由于各個試驗(yàn)受試人群基數(shù)、研究指標(biāo)不同或者觀察節(jié)點(diǎn)的不同的因素作用,結(jié)果可能受到誤差的影響,對AD 合并OSA 患者,CPAP是否為通行有效的治療方法仍存爭議。上述試驗(yàn)得出陰性結(jié)果的原因亦不能除外CPAP在改善氣道塌陷同時引起胸腔壓力增大的因素,而胸腔內(nèi)壓一旦升高,glymphatic系統(tǒng)將會受到影響,從而阻礙Aβ從腦內(nèi)排出。這也可以是解釋持續(xù)CPAP治療的OSA 患者神經(jīng)認(rèn)知功能受損程度未優(yōu)于未使用患者的原因。疾病發(fā)生因素復(fù)雜多樣,間接促進(jìn)Aβ排出增多并非首選治療方法。此外,一些常用于治療AD 的藥物也可能引起睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。仇福成等[34]認(rèn)為,一些常用于治療AD 的藥物可能引起睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。服用多奈哌齊、卡巴拉丁等膽堿酯酶抑制劑后,10%的患者可出現(xiàn)失眠,單胺氧化酶抑制劑及5-羥色胺再攝取抑制劑等藥可能誘發(fā)或加重快速眼球運(yùn)動睡眠期行為障礙,可見藥物治療方案同樣會帶來睡眠障礙的不良反應(yīng)。

OSA與AD密切相關(guān),在缺乏適當(dāng)結(jié)構(gòu)化睡眠和神經(jīng)元靜止期的情況下,過度和延長的神經(jīng)元活動可能加速AD 患者神經(jīng)退行性過程的發(fā)生和發(fā)展,而缺乏睡眠同樣影響相關(guān)致病因子的清除。但是疾病的發(fā)生、發(fā)展中會出現(xiàn)多種因素相互影響、相互制約,無論是藥物或是非藥物治療,都需要更多基于循證醫(yī)學(xué)的試驗(yàn)以幫助制定更準(zhǔn)確的治療目標(biāo)和方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突