韓志萍 唐興 楊庭義 常寧 張勇 張信信 徐永強 張艱

1空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,西安 710032；2空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院放射科,西安 710032

近幾十年來,隨著成像技術(shù)的發(fā)展,肺癌領(lǐng)域的影像學(xué)應(yīng)用越來越普及,但肺癌的診斷仍然主要依賴放射醫(yī)師和臨床醫(yī)師的主觀經(jīng)驗和半定量分析判斷,與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等相比,僅能提供有限的價值信息,對影像信息的挖掘利用尚有很大空間。因此,有學(xué)者提出了利用醫(yī)學(xué)影像大數(shù)據(jù)進行深度挖掘并量化分析的影像組學(xué),受到了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

1 影像組學(xué)概念及研究內(nèi)容

伴隨著人工智能時代的發(fā)展,模式識別工具及數(shù)據(jù)集的不斷增加促進了高通量提取、量化分析醫(yī)學(xué)圖像的發(fā)展,它可以使圖像轉(zhuǎn)換成可采集的數(shù)據(jù),結(jié)合患者其他信息,能夠為臨床決策提供更精準(zhǔn)的依據(jù)[1]。2012年,Lambin等[2]正式提出了影像組學(xué)的概念,定義影像組學(xué)(又稱放射組學(xué))為通過自動化的高通量影像特征數(shù)據(jù)提取,利用復(fù)雜的生物信息學(xué)工具開發(fā)模型,建立影像特征與臨床表型、基因分子標(biāo)志等的關(guān)聯(lián),從而進行腫瘤診斷和臨床表型預(yù)測的過程。隨后,Kumar等[3]將影像組學(xué)概念完善為高通量地從MRI、CT 及PET 中提取大量高維的定量影像特征并進行分析。影像組學(xué)廣泛應(yīng)用于各類疾病中,尤其在腫瘤領(lǐng)域的輔助診斷、療效評估和預(yù)后分析中具有較大的應(yīng)用前景。

2 影像組學(xué)相關(guān)流程

(1)收集高品質(zhì)和標(biāo)準(zhǔn)化圖像;(2)采用自動分割方法,或由有經(jīng)驗的放射科醫(yī)師或腫瘤放療醫(yī)師對圖像中腫瘤區(qū)域進行標(biāo)定和分割;(3)從這些分割的腫瘤區(qū)域中提取定量影像特征。這些特征主要包括形態(tài)特征、統(tǒng)計特征、區(qū)域性特征以及模型基礎(chǔ)上的特征四大類;(4)利用支持向量機、決策樹等方法基于圖像特征的獨立性、可重復(fù)性和數(shù)據(jù)的顯著性進行篩選,然后構(gòu)建模型,分析這些特征與基因、表型、療效、預(yù)后等的關(guān)系,最終目標(biāo)是通過將影像特征納入預(yù)測模型,輔助臨床提供更多有價值的信息[2-3]。

3 影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用

Aerts等[4]是最早將影像組學(xué)應(yīng)用于肺癌的學(xué)者,他們的研究證實了影像組學(xué)特征可捕捉腫瘤異質(zhì)性,與腫瘤病理類型、T 分期、基因表達的模式以及患者的預(yù)后都有顯著關(guān)聯(lián)。此后,影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用成為一大研究熱點,廣泛應(yīng)用于肺部結(jié)節(jié)良惡性的鑒別、腫瘤表型的綜合評價,包括組織類型、細胞分子、基因狀態(tài)[5-6]以及療效評估、預(yù)后分析等方面[4,7-8]。

3.1 影像組學(xué)輔助診斷

3.1.1 影像組學(xué)用于肺結(jié)節(jié)篩查及鑒別診斷 肺結(jié)節(jié)診治指南中推薦使用低劑量CT 用于篩查[9],但低劑量CT 存在較高的假陽性率,使得肺結(jié)節(jié)的定性診斷一直以來是臨床上難以解決的問題之一,影像組學(xué)的研究為肺結(jié)節(jié)篩查及良惡性鑒別提供了更多有價值的信息。Ma等[10]提出了一種應(yīng)用影像組學(xué)方法計算機輔助自動檢測肺結(jié)節(jié)的系統(tǒng),對1 004例患者的CT 資料進行了評估,在區(qū)分真實的肺結(jié)節(jié)與假陽性結(jié)節(jié)中獲得了88.9%的陽性檢出率。另有學(xué)者利用影像組學(xué)方法對593例患者的肺部結(jié)節(jié)進行良惡性鑒別,總體準(zhǔn)確率達82.7%[11]。

楊春然等[12]應(yīng)用影像組學(xué)方法對604例患者胸部CT上的2 803個肺結(jié)節(jié)進行了惡性程度預(yù)測,結(jié)果顯示對于單個肺結(jié)節(jié),平均預(yù)測準(zhǔn)確率為77.85% [每一類預(yù)測受試者工作特征曲線下面積(area under the curve,AUC)均＞0.94];對于每例患者,準(zhǔn)確率為75.16%。影像組學(xué)方法不僅可以高效篩選肺結(jié)節(jié),減輕放射科醫(yī)師的工作負擔(dān),而且可以預(yù)測其惡性程度,輔助臨床診斷,減少人為失誤。

3.1.2 影像組學(xué)輔助病理診斷 影像組學(xué)方法可結(jié)合成像參數(shù)與臨床特征,以非侵入性的方式,在無法獲取腫瘤或活檢標(biāo)本時輔助病理診斷,幫助制定下一步的治療方案。已有研究證實部分影像組學(xué)特征是病理分級的獨立影響因素,可作為預(yù)測腫瘤侵襲性的指標(biāo),實現(xiàn)對早期肺癌患者治療分層的目標(biāo)[13]。

Yuan等[14]利用影像組學(xué)方法來鑒別原位腺癌/微浸潤腺癌和浸潤性腺癌,結(jié)果顯示區(qū)分原位腺癌/微浸潤腺癌與浸潤性腺癌的準(zhǔn)確率達80.5%,顯著高于容量分析(準(zhǔn)確率69.5%,P=0.049)?；貧w分析表明,影像組學(xué)方法比容量分析具有更佳的預(yù)測性能。Satrajit[15]應(yīng)用影像組學(xué)方法區(qū)分鱗癌與腺癌的預(yù)測精度在63%以上,區(qū)分細支氣管肺泡癌與非細支氣管肺泡癌的準(zhǔn)確率在77%左右。Saad和Choi[16]提出了一個利用影像組學(xué)方法進行非小細胞肺癌定量分類的分析器,結(jié)果顯示分類器模型對非小細胞肺癌的病理分型平均準(zhǔn)確度達81%,其中最好的模型減少了53%的未分類或組織學(xué)亞型不明確。影像組學(xué)在活檢取材有限或腫瘤分化較差導(dǎo)致病理難以定性診斷時可提供更多有價值的信息。

3.2 影像組學(xué)與基因表達 隨著 “精準(zhǔn)醫(yī)療”的發(fā)展,肺癌患者的診療已進一步深入到了基因水平,然而在極低濃度下存在的突變基因很難被檢測到,并且由于腫瘤的異質(zhì)性,通過活檢組織的檢測也可能存在假陰性[17]。影像組學(xué)分析可以捕獲有關(guān)基因突變的有用信息,在無法手術(shù)或活檢時聯(lián)合臨床特征可能為診斷提供附加利益,從而輔助制定治療方案。

Liu等[18]研究表明表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變組與野生型組的11種影像組學(xué)特征有統(tǒng)計學(xué)差異;多因素logistic回歸模型顯示,在臨床模型中加入影像組學(xué)特征后,預(yù)測EGFR 突變能力顯著提高(AUC由0.667提高到0.709,P＜0.000 1)。多項研究得出類似結(jié)論,表明影像組學(xué)方法預(yù)測EGFR 基因突變狀態(tài)的性能顯著優(yōu)于傳統(tǒng)影像參數(shù)(腫瘤體積、最大直徑),但未發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征與KRAS突變相關(guān)[19-20]。

另有研究表明間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)與c-ros原癌基因1/轉(zhuǎn)染重排陽性患者的影像組學(xué)特征也有顯著差異[8]。Yamamoto等[21]發(fā)現(xiàn)ALK 陽性的非小細胞肺癌在CT 成像上有鮮明的特點,利用這些影像特征組成的影像組學(xué)標(biāo)簽在年齡≤60歲的患者中預(yù)測ALK 融合的準(zhǔn)確度達78.8%,尤其在可手術(shù)的患者(ⅢA 期或更早)中區(qū)分能力更強,靈敏度可達100%,特異度88.1%,準(zhǔn)確度89.4%。由此可見,影像組學(xué)對基因表型的預(yù)測具有一定價值,未來整合影像與基因組學(xué)的研究必將成為熱點之一。

3.3 影像組學(xué)與療效評估 臨床實踐過程中,對療效的準(zhǔn)確預(yù)估和評價是治療方案制定和調(diào)整的重要依據(jù)。已有研究表明影像組學(xué)特征會在治療期間發(fā)生變化[22],可用于預(yù)測術(shù)前新輔助化療的療效,區(qū)分病理性完全緩解和大體殘留病變。Coroller等[23]研究結(jié)果顯示影像組學(xué)特征對于新輔助化療后是否達病理性完全緩解和大體殘留病變均有顯著的預(yù)測價值(AUC 值分別為0.67和0.72～0.75,P＜0.05),且均優(yōu)于傳統(tǒng)特征(最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值和體積,AUC=0.62)。Aerts等[24]研究表明治療前影像組學(xué)數(shù)據(jù)可預(yù)測EGFR 突變狀態(tài)與吉非替尼的療效,展示了影像組學(xué)方法來提高酪氨酸激酶抑制劑敏感和耐藥患者的分層和療效評估的潛力。因此,應(yīng)用影像組學(xué)方法,可提早預(yù)估患者療效,及時調(diào)整其治療方案,避免反復(fù)多次的療效評估,減少患者的放射暴露及經(jīng)濟、心理負擔(dān),使更多患者獲益。

3.4 影像組學(xué)與臨床預(yù)后 肺癌是目前世界上病死率最高的癌癥,即使經(jīng)過有效治療后仍會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移、放射性肺損傷等一系列問題。因此,臨床上需要一種能夠正確分層高危患者的策略,影像組學(xué)在預(yù)測患者臨床預(yù)后方面表現(xiàn)出具大的潛力。Hawkins等[25]應(yīng)用影像組學(xué)方法構(gòu)建模型預(yù)測600例患者肺癌的發(fā)生,結(jié)果表明預(yù)測肺結(jié)節(jié)在1年和2年后轉(zhuǎn)變?yōu)榉伟┑臏?zhǔn)確度分別為80%和79%,顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的體積測量方法。多項研究表明無論是患者治療前的影像組學(xué)特征還是治療期間發(fā)生的影像組學(xué)特征的變化均與患者預(yù)后顯著相關(guān),可預(yù)測遠處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險以及無疾病生存期和總生存期[26-27]。Aerts等[4]從1 019例患有肺癌或頭頸癌患者的CT 數(shù)據(jù)中提取了440個特征進行影像組學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)大量影像組學(xué)特征具有預(yù)測預(yù)后的能力,其中許多特征在此之前被認為是沒有意義的。Zhou等[28]建立了一個聯(lián)合臨床信息、PET 和CT的影像組學(xué)特征的模型來預(yù)測體部立體定向放療后早期發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險,最高敏感度達76%,特異度達94%(AUC=0.83)。另有學(xué)者應(yīng)用影像組學(xué)方法對體部立體定向放療治療后患者的臨床預(yù)后進行了分析,結(jié)果表明影像組學(xué)特征不僅可定量、客觀地評價放射性肺損傷[29],且早在立體定向放療治療3個月后即可預(yù)測疾病進展情況[30]。這些研究結(jié)果表明將影像組學(xué)特征與臨床特征相結(jié)合,可有效提高預(yù)測患者預(yù)后的能力,可能是未來人工智能在醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面的發(fā)展方向。

4 展望

目前肺癌的影像組學(xué)研究仍處于早期的階段,還有許多問題有待解決,由于其本質(zhì)上是高通量的數(shù)據(jù)挖掘,因此必須有恰當(dāng)?shù)奶卣鬟x擇策略來提高其預(yù)測性能,同時還要最大限度地減少模型過擬合來增加概括能力,可重復(fù)性以及標(biāo)準(zhǔn)化的問題也需要更大數(shù)據(jù)的研究[31]?？傊?在人工智能時代,各種癌癥 “組學(xué)”嶄露頭角,影像組學(xué)在肺癌領(lǐng)域中有巨大的潛在應(yīng)用價值,影像組學(xué)與其他 “組學(xué)”的整合研究將成為未來的研究方向之一[32]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突