李炳輝 鄒利軍 李恭馳 陳華婷 張文文 鄭 潔 馮自波

（1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院，湖北 武漢 430077；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，湖北 武漢 430022）

糖尿病足是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，是與神經(jīng)、血管、創(chuàng)面感染等多學(xué)科有關(guān)的交叉疾病。糖尿病的截肢率一直處于較高水平，因此糖尿病足的治療是困擾臨床醫(yī)務(wù)工作者的一個(gè)重大問(wèn)題。糖尿病足潰瘍是糖尿病患者常見(jiàn)的慢性、難治性并發(fā)癥，它的治療往往需要多學(xué)科的共同努力[1]。本文著重闡述2018年在糖尿病足基礎(chǔ)及臨床研究方面的新進(jìn)展，以期為廣大醫(yī)學(xué)同仁提供借鑒幫助。

1 糖尿病足的基礎(chǔ)及危險(xiǎn)因素研究

Zhong等[2]研究表明，糖尿病足的形成與糖尿病患病時(shí)間的長(zhǎng)短、是否吸煙、是否患糖尿病的并發(fā)癥尤其是有關(guān)糖尿病足方面的并發(fā)癥有關(guān)。另外，鄒新華等[3]按照病例納入標(biāo)準(zhǔn)（診斷為糖尿病足）與排除標(biāo)準(zhǔn)（排除中風(fēng)、腫瘤、重要器官功能異常等疾病）篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的147例糖尿病足潰瘍患者，依據(jù)TEXAS大學(xué)分類(lèi)法對(duì)其進(jìn)行分組，得出糖尿病足潰瘍患者潰瘍愈合時(shí)間及住院費(fèi)用與TEXAS大學(xué)分級(jí)呈正相關(guān)的結(jié)論。也有研究證明糖尿病足潰瘍的發(fā)生和發(fā)展與神經(jīng)病變、外周動(dòng)脈疾病以及感染有關(guān)[4]。因此，它往往受多種因素的共同影響。結(jié)合并增強(qiáng)其表達(dá)。在糖尿病的治療過(guò)程中，可以通過(guò)下調(diào)Sp1介導(dǎo)的MMP-9表達(dá)，增加角質(zhì)形成細(xì)胞遷移，并恢復(fù)皮膚厚度和膠原蛋白含量，來(lái)加快糖尿病創(chuàng)面的愈合；同時(shí)，他們的研究結(jié)果還表明，Sp1是兩種微小RNA（miRNA）即miR-129和miR-335的直接靶標(biāo)，在體外實(shí)驗(yàn)中可以通過(guò)miR-129或miR-335過(guò)表達(dá)靶向Sp1抑制MMP-9啟動(dòng)子活性和蛋白質(zhì)表達(dá)[7]。核因子-E2相關(guān)因子2（NRF2）通過(guò)減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加增殖和遷移，減少細(xì)胞凋亡，以及在高葡萄糖條件下增加低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）的表達(dá)和降低MMP-9來(lái)促進(jìn)傷口愈合[8]。

1.2 低鎂血癥及神經(jīng)病變是糖尿病的危險(xiǎn)因素 Razzaghi等[9]在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，低鎂血癥和神經(jīng)病變與血小板活性的異常有關(guān)，他們?cè)谔悄虿∽闶茉囌咧杏^(guān)察到補(bǔ)充鎂12周的實(shí)驗(yàn)組與不補(bǔ)充鎂的對(duì)照組相比，其潰瘍面積明顯減小，空腹血糖水平顯著降低，血清胰島素值、糖化血紅蛋白（HbA1c）及定量胰島素敏感性檢查指數(shù)顯著增加，因此他們認(rèn)為這兩項(xiàng)都可以是糖尿病足潰瘍的危險(xiǎn)因素。

1.1 糖尿病足創(chuàng)面愈合的相關(guān)調(diào)節(jié)因子 以往研究已經(jīng)表明，活性基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的上調(diào)是小鼠糖尿病傷口難以愈合的原因，并且MMP-8參與傷口修復(fù)[5]。同時(shí)，高M(jìn)MP-9/基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）與潰瘍愈合不良有關(guān)。MMP-9/TIMP-1比例增加可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)的降低，從而延緩糖尿病足創(chuàng)面的愈合[6]。特異性蛋白-1（Sp1）是一種MMP-9的調(diào)節(jié)因子，可以直接與其啟動(dòng)子

1.3 益生菌與糖尿病創(chuàng)面的愈合有關(guān) 糖尿病足多為慢性不完全愈合性創(chuàng)面，糖尿病足患者的創(chuàng)面愈合和代謝狀態(tài)與益生菌的補(bǔ)充與否也有很大關(guān)系。Mohseni等[10]在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，給實(shí)驗(yàn)組糖尿病患者添加益生菌后，與對(duì)照組相比，補(bǔ)充益生菌12周對(duì)潰瘍大小、血糖控制、總膽固醇、高敏C-反應(yīng)蛋白、血漿一氧化氮、總抗氧化能力和丙二醛水平有益。

1.4 其他影響因素 嚴(yán)重的細(xì)菌定植或局部感染在慢性傷口中非常常見(jiàn)，克服局部感染后，傷口床pH下降，傷口面積顯著減少[11]。到目前為止吸煙對(duì)糖尿病足患者傷口愈合的作用尚不清楚，但Fu等[12]通過(guò)薈萃分析研究了吸煙與糖尿病足傷口愈合之間的關(guān)系，通過(guò)對(duì)比吸煙組與非吸煙組糖尿病足創(chuàng)面的愈合率得出，吸煙對(duì)糖尿病足個(gè)體的傷口愈合具有整體負(fù)面影響。另外有研究表明，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平及異質(zhì)性與糖尿病足的愈合相關(guān)，低HbA1c和低變異性的患者，其創(chuàng)面愈合速度快于高HbA1c和高變異性者，治療期間HbA1c控制在7.0%～8.0%之間，可以促進(jìn)潰瘍愈合而不增加糖尿病足患者的病死率[13-14]。

2 糖尿病足創(chuàng)面治療的新材料和新方法

目前對(duì)于糖尿病足慢性創(chuàng)面的治療方法多種多樣，均是在內(nèi)科控制血糖、抗感染、降血脂、改善微循壞、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)基礎(chǔ)上，根據(jù)患者要求及病情需要采取外科方法治療，包括對(duì)于嚴(yán)重感染的慢性創(chuàng)面采取短時(shí)間內(nèi)壞死組織清創(chuàng)，以防止感染擴(kuò)散致使下肢感染平面上移?，F(xiàn)在研究者在先前的基礎(chǔ)上研究了創(chuàng)面外敷新藥物以及治療的新方案對(duì)創(chuàng)面愈合的影響，以求在糖尿病治療上效果更佳、效益更好。

2.1 糖尿病足創(chuàng)面治療的新材料 創(chuàng)面外敷藥物方面添加了不少不同的物質(zhì)或劑型，如二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑、重組人表皮生長(zhǎng)因子的新型噴霧、表皮生長(zhǎng)因子與透明質(zhì)酸鹽綴合等，均有利于創(chuàng)面的愈合。另外光動(dòng)力療法與光敏劑的相互作用可以通過(guò)促進(jìn)細(xì)菌死亡來(lái)加速傷口愈合[15]。

糖尿病足創(chuàng)面外敷的新型藥物可以加速創(chuàng)面愈合。N-?；?多巴胺是一種可以在糖尿病小鼠的傷口愈合模型中調(diào)節(jié)胰島素產(chǎn)生，并且平行地逆轉(zhuǎn)低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）抑制，具有神經(jīng)保護(hù)、抗炎和免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)的脂質(zhì)[16]。Jung等[17]研究表明，人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞（hUCB-MSC）在刺激糖尿病傷口愈合方面可能對(duì)成纖維細(xì)胞具有優(yōu)異的效果。DPP-4抑制劑可以通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達(dá)、恢復(fù)MMP和TIMP的平衡、促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的募集和增強(qiáng)血管生成、優(yōu)化細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)建和慢性糖尿病創(chuàng)面持續(xù)缺氧的免疫反應(yīng)等來(lái)加速糖尿病足創(chuàng)面的愈合[18-19]。Park等[20]發(fā)現(xiàn)，在糖尿病足患者中應(yīng)用基因重組人表皮生長(zhǎng)因子的噴霧制劑可以獲得更快的愈合速度和更高的完全愈合率。表皮生長(zhǎng)因子與透明質(zhì)酸鹽綴合，可通過(guò)增強(qiáng)與皮膚細(xì)胞上HA受體的生物相互作用來(lái)改善對(duì)酶促降解的長(zhǎng)期穩(wěn)定性和治療效果[21]。

2.2 既往藥物的新組合以及取代既往藥物地位的新藥物 以往研究表明，羥基紅花黃色素A（HSYA）可以通過(guò)促進(jìn)血管生成和減少炎癥反應(yīng)來(lái)加速糖尿病傷口愈合。最新研究表明，HSYA與去鐵胺（DFO）局部共同給藥可以進(jìn)一步加快血管生成，有效地促進(jìn)糖尿病足創(chuàng)面的修復(fù)質(zhì)量及糖尿病足創(chuàng)面的愈合速度[22]。目前FDA批準(zhǔn)的一種針對(duì)這種疾病的藥物，即貝卡普勒明（becaplermin），不是標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。Nguyen等[5]合成和評(píng)價(jià)對(duì)應(yīng)異構(gòu)體純(R)-和(S)-Nd-336，結(jié)論是可作為有害的MMP-9的抑制劑，并且表明（R）-對(duì)映體在傷口愈合方面具有優(yōu)于貝卡普勒明的功效，有望用于糖尿病足的藥物治療?？咕{米粒子如銀納米粒子（AgNPs）、金納米粒子（AuNPs）、銅納米粒子（CuNPs）等與聚合物基質(zhì)的組合可以有效地抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，同時(shí)加速傷口的愈合過(guò)程[23]。有研究表明，相對(duì)于傳統(tǒng)換藥方法，銀離子聯(lián)合泡沫敷料換藥治療糖尿病足潰瘍,在總療效和各周期的創(chuàng)面愈合指數(shù)方面均有明顯優(yōu)勢(shì)，而每3～5 d換藥1次的換藥頻率能減少換藥次數(shù),在降低患者痛苦的同時(shí)也減輕了醫(yī)護(hù)人員的工作量,有效縮短創(chuàng)面的愈合時(shí)間[24]；對(duì)炎癥因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平進(jìn)行觀(guān)察的研究結(jié)果顯示，患者炎癥因子水平得到改善,但使用親水性銀離子敷料的患者降低程度更為顯著[25]。

2.3 糖尿病創(chuàng)面?zhèn)诜罅涎芯康男逻M(jìn)展 糖尿病足傷口的治療往往少不了傷口敷料的使用，因此研究傷口敷料也是治療糖尿病足的一個(gè)研究方向。選擇最合適的敷料，需要考慮滲出物控制、舒適度和成本等方面[26]。與用海藻酸鈣或銀泡沫處理的敷料相比，糖尿病患者使用與發(fā)光二極管電路相關(guān)的天然乳膠衍生的粘合劑，可以通過(guò)減少自由基的形成來(lái)加速糖尿病創(chuàng)面的愈合[27]。海藻酸鹽能夠減少感染，減輕疼痛，吸收滲出液，促進(jìn)傷口愈合，與Ca2+、Mg2+、Ba2+和 Mn2+等二價(jià)離子相互作用形成可逆的水凝膠，具有良好的生物相容性和低毒性，還能夠結(jié)合生長(zhǎng)因子，在細(xì)胞移植和傷口敷料中廣泛應(yīng)用。有研究證實(shí)，海藻鹽泡沫敷料覆蓋創(chuàng)面結(jié)合封閉式負(fù)壓引流術(shù)（VSD）治療糖尿病足是安全有效的[28]。在小鼠糖尿病創(chuàng)面的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，載藥水凝膠能明顯促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織和局部微血管形成，并有利于創(chuàng)面收縮和再上皮化[29]。Ahmed等[30]通過(guò)凍干水凝膠制備海藻酸鈣薄片敷料，可以與藥物如環(huán)丙沙星聯(lián)合使用，直接將藥物遞送至感染的糖尿病足潰瘍的傷口部位，而使用敷料初始快速釋放、然后持續(xù)釋放藥物，可以抑制和防止由革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性細(xì)菌引起的再感染，對(duì)于感染了耐藥細(xì)菌的糖尿病足患者，它將是一種潛在的藥物敷料。使用層粘連蛋白衍生的十二肽A5G81作為有效的細(xì)胞黏附的新型再生傷口敷料，可以促進(jìn)整合素介導(dǎo)的真皮和表皮細(xì)胞的擴(kuò)散、遷移和增殖，導(dǎo)致糖尿病傷口中的組織再生更快[31]。

3 糖尿病足的外科手術(shù)治療

在外科手術(shù)治療糖尿病足方面，已提出了不少治療方案的選擇依據(jù)?，F(xiàn)在糖尿病足外科治療的主要方式有骨髓炎病灶清除術(shù)+VSD；自體皮瓣移植+VSD等。

3.1 VSD與游離植皮、皮瓣移植聯(lián)合應(yīng)用 VSD治療方式可以降低糖尿病足潰瘍患者潰瘍創(chuàng)面中MMP-2的表達(dá)，而增加VEGF及TIMP-1的表達(dá)[32]。根據(jù)創(chuàng)面肉芽生長(zhǎng)情況,靈活調(diào)整治療方案,可以既能發(fā)揮VSD吸附清潔創(chuàng)面、促進(jìn)肉芽組織增生的作用，又可配合中藥外用,加速創(chuàng)面愈合[33]。有研究表明，超聲清創(chuàng)刀聯(lián)合負(fù)壓創(chuàng)面系統(tǒng)可以提高臨床療效,提高創(chuàng)面縮小率、肉芽覆蓋率、細(xì)菌清除率,增加潰瘍組織血流,其機(jī)制可能是通過(guò)提高潰瘍組織中的HIF-1α及VEGF的表達(dá)而實(shí)現(xiàn),這為糖尿病足的治療提供了理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)[34]。游離植皮、皮瓣移植聯(lián)合應(yīng)用VSD技術(shù)治療長(zhǎng)期慢性潰瘍療效可靠,可明顯減輕患者疼痛癥狀,縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間和住院時(shí)間,減少并發(fā)癥的發(fā)生[35]。

3.2 微創(chuàng)遠(yuǎn)端跖骨干骨切除術(shù)（DMDO）骨

DMDO在治療慢性足底糖尿病足時(shí)是一種安全有效的方法，它通過(guò)降低跖骨頭下的高足底壓力，無(wú)論嚴(yán)重程度如何，都能促進(jìn)慢性足底糖尿病足的愈合[36]。當(dāng)初次閉合不足以滿(mǎn)足缺陷重建的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需要進(jìn)行二次手術(shù)如皮瓣或皮膚移植。移植物應(yīng)用前后皮膚移植物與負(fù)壓傷口治療的組合減少了糖尿病患者群體中常見(jiàn)的合并癥和并發(fā)癥，與傳統(tǒng)非手術(shù)方法比較，這種方法更快、更安全、更具成本效益[37]。

3.3 各種功能細(xì)胞的移植治療糖尿病足 羊膜和絨毛膜同種異體移植物在治愈糖尿病足潰瘍方面顯示出巨大的希望。無(wú)菌處理的脫水人羊膜和絨毛膜治愈糖尿病足的速度明顯快于標(biāo)準(zhǔn)治療組[38]。脂肪來(lái)源的干細(xì)胞在糖尿病足的治療過(guò)程中可通過(guò)增加上皮和肉芽組織的形成、抗炎和抗細(xì)胞凋亡作用以及釋放血管生成細(xì)胞因子來(lái)增強(qiáng)糖尿病傷口愈合[39]。脂肪干細(xì)胞輔助治療,促使創(chuàng)面的愈合時(shí)間較傳統(tǒng)治療方法大大縮短,愈合面積增加,質(zhì)量明顯提高,患者進(jìn)行皮瓣移植手術(shù)的比例下降、創(chuàng)面感染率明顯下降[40]。因此各種功能細(xì)胞的移植對(duì)糖尿病足創(chuàng)面有很好的治療作用，有望成為糖尿病足外科治療的新方法。

4 糖尿病足預(yù)后影響因素的研究

糖尿病足的預(yù)后與多種因素有關(guān)，如糖尿病病情的輕重程度、患者自身吸煙與否等。Ndosi等[41]研究表明，肢體缺血的患者預(yù)后不良，潰瘍持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)且有多發(fā)性潰瘍存在。為急診糖尿病足患者提供快速通道和全面護(hù)理這種服務(wù)設(shè)計(jì)可能有益于患有和不患有糖尿病的患者[42]。就目前糖尿病足的治療現(xiàn)狀來(lái)講，許樟榮教授[43]在中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)第22次全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議中講到以下5個(gè)目前存在的問(wèn)題：一是預(yù)防意識(shí)差，認(rèn)識(shí)不到位；二是判斷不準(zhǔn)確，治療不專(zhuān)業(yè)；三是轉(zhuǎn)診不及時(shí)，合作不緊密；四是溝通不到位，醫(yī)療依從差；五是分級(jí)管理待落實(shí)，醫(yī)療服務(wù)需完善。Zhong等[2]的一項(xiàng)研究表明，當(dāng)糖尿病患者足部出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，只有少數(shù)患者選擇向?qū)＜覍で髱椭?，絕大部分患者認(rèn)識(shí)不到糖尿病足的危害性。而鄒新華等[3]的另一項(xiàng)研究表明，糖尿病患者需要盡早發(fā)現(xiàn)和治療糖尿病足潰瘍，這不僅可以縮短潰瘍愈合時(shí)間，而且可以減輕患者的醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)，也能有效避免截肢。

總之，糖尿病足創(chuàng)面修復(fù)道路任重道遠(yuǎn)，需要更加細(xì)化創(chuàng)面愈合過(guò)程中的基礎(chǔ)及材料研究，只有不斷探索，不斷更新治療理念，糖尿病足的治療才會(huì)更加完美。