呂瑛 曾孝宇 李斐 趙少貞

國(guó)際干眼工作組于2017年7月更新干眼定義為：眼部表面的多因素疾病，其特征為淚膜穩(wěn)態(tài)的失衡，并伴有眼部癥狀，其中淚液不穩(wěn)定性和高滲透性，眼表炎癥以及神經(jīng)感覺(jué)異常共同參與發(fā)病過(guò)程[1-2]，而確實(shí)也有越來(lái)越多的人因干眼帶來(lái)的眼部不適(眼部異物感、畏光、流淚、視力波動(dòng)等)而就診；與此同時(shí)，糖尿病患病率逐年增加，根據(jù)2016年WHO的報(bào)告[3]，在中國(guó)中等收入以上的人群中，糖尿病的患病率達(dá)9.4%，而糖尿病在眼部并發(fā)癥的研究主要集中在糖尿病視網(wǎng)膜病變和白內(nèi)障，但是糖尿病同樣會(huì)帶來(lái)眼表環(huán)境一系列的改變[4]，糖尿病患者的眼表狀況需要得到更多的關(guān)注。短淚膜破裂時(shí)間(short break-up time，sBUT)代表了淚膜的不穩(wěn)定性，相比于非糖尿病患者，糖尿病患者的淚膜更不穩(wěn)定[5]。本研究欲探討糖尿病患者與非糖尿病患者之間眼表狀況的差異；并從淚膜不穩(wěn)定的角度出發(fā)，研究糖尿病患者中的sBUT干眼患者和非糖尿病患者中的sBUT干眼患者的區(qū)別，試圖給糖尿病患者中潛在的干眼患者的臨床診斷和治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1一般資料2017年3月至7月在天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院門(mén)診欲行白內(nèi)障手術(shù)的患者中，排除淚液缺乏型干眼患者，收集50～80歲血糖控制良好的糖尿病患者59例(118眼)，非糖尿病患者41人(82眼)。非糖尿病組中男15人、女26人；年齡53～80歲，平均63.80歲；糖尿病患者糖尿病病程為(13.25±8.13)a，男29例、女30例，年齡54～80歲，平均65.90歲，糖化血紅蛋白水平為(6.93±0.47)%。細(xì)分為4組：非糖尿病非sBUT組(A組)中男11人、女9人，年齡53～72歲，平均62.94歲；非糖尿病sBUT組(B組)中男4例、女17例；年齡55～80歲，平均64.48歲；糖尿病非sBUT組(C組)中男15例、女12例；年齡56～80歲，平均65.07歲；糖尿病sBUT組(D組)男14例、女18例，年齡54～80歲，平均66.60歲。各組入選者性別和年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。向入選者告知檢查相關(guān)事項(xiàng)并取得知情同意，再對(duì)雙眼進(jìn)行眼表相關(guān)檢查。本研究獲得天津醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2入選及診斷標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡50～80歲，男女不限，種族不限，愿意配合檢查者。糖尿病組必需在內(nèi)分泌科確診為糖尿病，病程≥1 a，在近1周內(nèi)做過(guò)血糖監(jiān)測(cè)，糖化血紅蛋白<7.8%。所有入選者近1 a內(nèi)未進(jìn)行過(guò)眼科相關(guān)手術(shù)；近半年內(nèi)無(wú)角膜接觸鏡配戴史；近3個(gè)月內(nèi)未使用影響淚液分泌和淚膜穩(wěn)定性的藥物(抗青光眼藥物和抗精神病藥物等)；近3個(gè)月內(nèi)無(wú)角膜炎、結(jié)膜炎等眼部炎癥史；近1周未局部使用緩解干眼的眼液(如人工淚液、激素、非甾體類(lèi)藥物等)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有圓錐角膜、青光眼、角結(jié)膜炎等眼部疾病者；有嚴(yán)重的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、天皰瘡等免疫相關(guān)的系統(tǒng)性疾病者。根據(jù)sBUT干眼患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：BUT≤5 s，有干眼癥狀，角結(jié)膜熒光染色<3分，Schirmer試驗(yàn)>5 mm/5 min；非干眼患者：BUT>5 s，Schirmer>5 mm/5 min，有或無(wú)干眼癥狀，無(wú)角膜熒光染色。

1.3檢查方法與評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1標(biāo)準(zhǔn)干眼評(píng)估問(wèn)卷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)干眼評(píng)估問(wèn)卷(standard patient evaluation of dryness，SPEED)是一種快速評(píng)估干眼癥狀的一種方法[7]。首先，詢(xún)問(wèn)被檢查者是否有4種主要的癥狀(包括眼干、刺激感、燒灼感、眼疲勞)。如果有其中任何一種癥狀，則進(jìn)一步評(píng)估癥狀發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度。發(fā)生頻率有4個(gè)程度：0代表從來(lái)沒(méi)有，1代表有時(shí)候，2代表經(jīng)常，3代表持續(xù)。嚴(yán)重程度有5個(gè)等級(jí)，0代表沒(méi)有問(wèn)題，1代表可以忍受，2代表不舒服，3代表感到困擾，影響到生活，4代表不可忍受。每個(gè)癥狀評(píng)分之和用來(lái)評(píng)估干眼癥狀的嚴(yán)重程度，0分表示沒(méi)有癥狀，1～9分代表輕度干眼癥狀，≥10分代表嚴(yán)重的干眼癥狀。

1.3.2淚液分泌試驗(yàn)在不滴表面麻醉藥物的情況下，將淚液分泌標(biāo)準(zhǔn)試紙條輕輕放置在被檢查者的下瞼緣外1/3處的結(jié)膜囊內(nèi)，囑閉眼5 min，5 min后取出試紙條，記錄試紙條黃色染色長(zhǎng)度。

1.3.3角膜熒光素鈉染色熒光素鈉染色試紙條用生理鹽水蘸濕后，在被檢查者的下穹隆處結(jié)膜輕蘸一下，囑被檢查者瞬目數(shù)次，在裂隙燈顯微鏡鈷藍(lán)燈下觀察角膜上皮染色情況。有染色代表角膜上皮缺損，染色評(píng)分0～9分，將眼表分為3個(gè)區(qū)域，角膜、鼻側(cè)和顳側(cè)結(jié)膜，每個(gè)區(qū)域的最大染色評(píng)分是3分，總分為9分[6]。

1.3.4Keratograph5M檢查使用非侵入性眼表綜合分析儀(Keratograph 5M，德國(guó)Oculus公司)檢查被檢查者淚膜破裂情況和瞼板腺缺失情況。囑被檢查者正常瞬目2次后對(duì)焦，直到Placido環(huán)投射到角膜上的圓環(huán)破裂，自動(dòng)獲得圖像并計(jì)算患者非侵入性淚膜第1秒破裂(non-invasive BUT first，NIBUT1st)和平均破裂時(shí)間(average BUT，BUTavg)；最后暴露出被檢查者的上下瞼結(jié)膜，對(duì)其瞼板腺進(jìn)行拍照，保存圖像以便后期分析，瞼板腺?zèng)]有缺失或短縮為0，瞼板腺缺失或短縮<33%為1分，瞼板腺缺失或短縮33%～67%為2分，瞼板腺缺失或短縮>67%則為3分，上下瞼評(píng)分相加的總分(0～6分)來(lái)反映整個(gè)眼的瞼板腺缺失和短縮狀況[8]。

1.3.5眼表干涉儀檢查在SPEED評(píng)分后先進(jìn)行此項(xiàng)檢查，以防染色和淚液評(píng)分檢查影響檢測(cè)結(jié)果。操作如前[9]，囑被檢查者將頭固定在儀器下頜托上，囑正常瞬目，讓其固視儀器前方紅色閃爍指示燈，操作者調(diào)節(jié)焦距，并使受檢查者的角膜位于正中，當(dāng)儀器顯示屏上睫毛在角膜上的倒影最清晰時(shí)，進(jìn)行 20 s 數(shù)據(jù)采集，儀器自動(dòng)分析并計(jì)算平均脂質(zhì)層厚度(lipid layer thickness，LLT)和眨眼頻率。

2 結(jié)果

2.1干眼相關(guān)指標(biāo)比較糖尿病組的SPEED評(píng)分比非糖尿病組高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)；但Schirmer值、角膜熒光素染色評(píng)分、BUT1st值、BUTavg值、眨眼頻率與非糖尿病組相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。見(jiàn)表1。

在4組中比較相同的干眼相關(guān)指標(biāo)，D組的SPEED評(píng)分在4組中最高，且與A組、C組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)；B組和D組的Schirmer值相比于A組均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。D組的BUT1st值和BUTavg值在4組中最低，且分別與A組、C組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.01)；在角膜熒光素鈉染色評(píng)分方面，其余三組都比A組有更高的評(píng)分，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。見(jiàn)表2。

組別SPEED評(píng)分/分Schirmer值/mm角膜熒光素染色評(píng)分/分BUT1st/sBUTavg/s眨眼頻率/次非糖尿病組5.54±3.108.70±7.780.37±0.796.25±4.319.24±4.864.42±3.69糖尿病組6.42±3.137.15±6.230.42±0.637.04±5.139.36±5.675.66±4.67P值0.0480.2950.1050.5060.6670.098

組別SPEED評(píng)分/分Schirmer值/mm角膜熒光素染色評(píng)分/分BUT1st/sBUTavg/sA組3.94±2.2310.83±8.630.22±0.549.42±4.7512.63±4.90B組6.78±3.14a7.02±6.66b0.48±0.943.69±0.89a6.58±2.71aC組5.41±2.70 8.55±7.250.38±0.6410.65±5.0313.11±5.23D組7.40±3.24ac 5.80±4.74b0.45±0.623.44±1.10ac5.74±3.17acP值<0.0010.0070.194<0.001<0.001

注：與A組比較，aP<0.01，bP<0.05；與C組比較，cP<0.01

2.2瞼板腺拍照評(píng)分和眼表干涉儀檢查結(jié)果比較糖尿病組的瞼板腺拍照評(píng)分為(2.95±1.12)分，比非糖尿病組[(2.26±0.56)分]高，LLT為(69.42±21.13)nm，比非糖尿病組[(75.62±18.73)nm]薄，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001、0.030)；糖尿病組比非糖尿病組擁有更高的眨眼頻率，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。四組相比較，D組擁有最高的瞼板腺拍照評(píng)分，且與A組、B組、C組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，C組與A組相比，瞼板腺拍照評(píng)分也增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；D組的LLT在4組中厚度最薄，且與A組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余三組間LLT無(wú)明顯差異；D組在4組中擁有最高的眨眼頻率，與A組和C組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。

組別瞼板腺拍照評(píng)分/分LLT/nm眨眼頻率/次A組2.11±0.5277.06±18.773.06±2.35B組2.37±0.5774.50±18.835.48±4.19aC組2.69±1.01a72.53±18.244.50±3.88D組3.20±1.16abc66.40±23.34a6.78±5.10acP值<0.0010.040<0.001

注：與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.01；與C組，cP<0.05

2.3LLT、眨眼頻率和SPEED評(píng)分之間的相關(guān)性在淚液相對(duì)不缺乏的干眼人群中，LLT和眨眼頻率、SPEED評(píng)分之間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.168，P<0.05；r=-0.298，P<0.001)；眨眼頻率與SPEED評(píng)分之間也有相關(guān)性(r=0.268，P<0.001)，眨眼頻率越高，SPEED評(píng)分越高。見(jiàn)圖1。

3 討論

糖尿病的患病率在不斷增高，而糖尿病帶來(lái)的并發(fā)癥不僅嚴(yán)重降低了糖尿病患者的生活質(zhì)量，還給社會(huì)帶來(lái)日益嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。糖尿病相關(guān)的眼部病變不僅局限于白內(nèi)障、青光眼、眼底病變。近年來(lái)，糖尿病合并干眼癥得到越來(lái)越多的重視，有關(guān)糖尿病和非糖尿病人群的研究也開(kāi)始增多，但有關(guān)糖尿病和非糖尿病患者干眼癥的臨床研究相對(duì)少且不夠深入，有些還局限于傳統(tǒng)干眼的體征檢查[10]。近年來(lái)，Tsuboda團(tuán)隊(duì)在sBUT與干眼患者的癥狀之間的相關(guān)性研究[1，11]較多，并關(guān)注于sBUT干眼患者的眼表疼痛感[6]、視覺(jué)質(zhì)量[12-13]。針對(duì)糖尿病患者中的sBUT干眼患者的研究還未見(jiàn)到，本研究除了進(jìn)行傳統(tǒng)的干眼癥狀和體征的檢查，還利用眼表干涉儀檢測(cè)淚膜LLT和眨眼頻率，先針對(duì)糖尿病組和非糖尿病組進(jìn)行兩組間的干眼相關(guān)指標(biāo)比較，再將sBUT干眼患者和非sBUT干眼患者之間的指標(biāo)進(jìn)行比較，以期發(fā)現(xiàn)糖尿病干眼患者的干眼癥狀相比于非糖尿病干眼患者嚴(yán)重程度是否與淚膜破裂時(shí)間有關(guān)。

圖1 LLT、眨眼頻率和SPEED評(píng)分之間的相關(guān)性

在本研究中，糖尿病組的SPEED評(píng)分比非糖尿病組高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其他指標(biāo)雖然有變化，如Schirmer值減少、角膜熒光素染色評(píng)分增高、眨眼頻率增高，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)；其原因如下：(1)本研究排除了淚液分泌減少型的干眼患者，淚液分泌減少會(huì)引起一系列指標(biāo)進(jìn)一步改變，一些研究中的糖尿病患者干眼癥狀比非糖尿病干眼患者嚴(yán)重[14-15]，但是并沒(méi)有將淚液分泌減少型的干眼患者排除；(2)入選本研究的糖尿病患者血糖控制良好，糖化血紅蛋白水平均<7.8%，大量研究表明糖尿病血糖控制水平[16-20]與干眼癥狀和體征的輕重有關(guān)；(3)雖有文獻(xiàn)表明糖尿病視網(wǎng)膜病變程度與眼表改變和淚膜變化并沒(méi)有聯(lián)系[16]，但不少研究表明，糖尿病視網(wǎng)膜病變程度與角膜病變密切相關(guān)[18-19，21]，PDR相較于NDR、NPDR的糖尿病患者有更明顯的干眼體征，而本研究中糖尿病患者的糖尿病視網(wǎng)膜病變程度多數(shù)未達(dá)到PDR；(4)樣本量少。

而造成糖尿病組的SPEED評(píng)分比非糖尿病組高、干眼主訴更強(qiáng)烈的原因是什么呢？我們從瞼板腺拍照評(píng)分、LLT、眨眼頻率這3個(gè)結(jié)果中可以得到一些提示。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病組的瞼板腺拍照評(píng)分比非糖尿病組高且LLT更薄，眨眼頻率也更高，這是因?yàn)椋撼ヌ悄虿?huì)帶來(lái)淚腺的慢性炎癥、萎縮，從而引起糖尿病患者淚液缺少[22]的原因外，還有一個(gè)原因和瞼板腺有關(guān)，即糖尿病患者中存在瞼板腺口堵塞現(xiàn)象相較于正常人更重[23]，且糖尿病會(huì)加重瞼板腺短縮和缺失[5]，瞼板腺分泌的脂質(zhì)的數(shù)量和質(zhì)量因此發(fā)生改變，因此即使眼表有充足的淚液量，脂質(zhì)數(shù)量減少和脂質(zhì)成分的改變讓脂質(zhì)層減少，眼表淚液蒸發(fā)的功能無(wú)法正常發(fā)揮，淚膜過(guò)早的破裂帶來(lái)視覺(jué)質(zhì)量的降低[24]、視力的波動(dòng)，更明顯的干澀感、異物感和眨眼頻率的升高。

本研究進(jìn)一步根據(jù)sBUT對(duì)干眼患者進(jìn)行分組后發(fā)現(xiàn)，sBUT組比非sBUT組的SPEED評(píng)分更高，瞼板腺拍照評(píng)分更高，眨眼頻率更高。sBUT是臨床上潛在的干眼患者，他們多數(shù)有較重的干眼癥狀，但是Schirmer試驗(yàn)往往又>5 mm/5 min，且不同于淚液分泌減少型干眼(由于眼表長(zhǎng)期的淚液量減少，不能涂布整個(gè)眼表，角膜上皮長(zhǎng)期處于無(wú)水液滋潤(rùn)的環(huán)境下，容易有上皮損傷，因此角膜熒光素染色往往是陽(yáng)性)，眼表無(wú)明顯損傷，熒光素染色為陰性，所以又不能用國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷，但是因?yàn)橐暳Σ▌?dòng)和眨眼過(guò)于頻繁帶來(lái)強(qiáng)烈的不適主訴，所以SPEED評(píng)分更高。通過(guò)本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非糖尿病sBUT組的瞼板腺拍照評(píng)分與非糖尿病非sBUT組無(wú)顯著差異，而在糖尿病sBUT組中，瞼板腺缺失和短縮的程度不僅比非糖尿病非sBUT組重，與非糖尿病sBUT組相比更重，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示非糖尿病和糖尿病的短sBUT患者的原因可能不同，糖尿病對(duì)于瞼板腺的破壞可能是造成糖尿病sBUT患者淚膜破裂時(shí)間較短的主要原因。Seirafi等[25]對(duì)糖尿病患者皮脂腺的分泌功能與正常人進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的皮脂腺結(jié)構(gòu)和功能受到損害，鑒于瞼板腺是一個(gè)較大的皮脂腺，因此提示，在臨床中應(yīng)該更加重視糖尿病患者中干眼患者的瞼板腺問(wèn)題。

雖然瞼板腺分泌的脂質(zhì)層變薄是造成sBUT的原因之一，但是黏蛋白的改變也會(huì)使淚液無(wú)法正常附著于眼表。?akir等[26]研究發(fā)現(xiàn)口服降糖藥物的糖尿病患者比胰島素注射的糖尿病患者BUT更短，淚膜更不穩(wěn)定，但杯狀細(xì)胞印記和淚液分泌量在糖尿病患者和非糖尿病患者之間沒(méi)有差別。這提示我們?cè)诮窈蟮难芯恐行鑼⑻悄虿』颊卟煌闹委煼桨敢布{入研究范疇，以便充分研究糖尿病對(duì)于淚膜穩(wěn)定性的影響。本研究證明了瞼板腺分泌的脂質(zhì)層在糖尿病和非糖尿病的sBUT干眼患者中的差異，提示了瞼板腺在糖尿病sBUT中的重要作用，而黏蛋白是否在其中扮演角色以及起到多重要的作用有待進(jìn)一步研究。糖尿病患者和非糖尿病患者淚液成分的改變會(huì)導(dǎo)致眼表一系列的變化，Burnham等[27]研究表明非糖尿病患者淚液中G-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)的活性比糖尿病患者高；在早期糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者淚液中，Kim等[28]發(fā)現(xiàn)了3種與非糖尿病組相比減少的蛋白：脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-1、熱休克蛋白-27、β2-微球蛋白；Ghosh等[29]又發(fā)現(xiàn)不同病程的糖尿病患者和不同程度糖尿病視網(wǎng)膜病變患者淚液中有不同表達(dá)量的蛋白。這些淚液中變化的因子是否與糖尿病sBUT干眼患者的干眼癥狀更重有關(guān)，將在以后的試驗(yàn)中進(jìn)行相關(guān)研究。

綜上所述，糖尿病患者更嚴(yán)重的瞼板腺短縮和缺失使LLT變薄，引起B(yǎng)UT變短，眨眼頻率升高，是糖尿病患者的干眼癥狀相比于非糖尿病患者更重的主要原因，也是糖尿病sBUT干眼患者干眼癥狀更重的主要原因。那么如何減輕糖尿病帶來(lái)的瞼板腺缺失和短縮問(wèn)題也將是我們下一步需要研究的重點(diǎn)。