上官琳玨，趙春雷

杭州市腫瘤醫(yī)院/杭州市第一人民醫(yī)院集團(tuán)核醫(yī)學(xué)科，杭州310002

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）起源于甲狀腺濾泡細(xì)胞，包括乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和濾泡性甲狀腺癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）兩種。DTC的發(fā)生可能與促分裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信號通路異常激活、雙鏈復(fù)合蛋白8（paired box 8，PAX8）/過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）基因重排、其他的基因突變或擴(kuò)增有關(guān)[1]。多數(shù)DTC患者接受傳統(tǒng)的“手術(shù)+131I治療+促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制劑”系統(tǒng)治療模式后，預(yù)后良好，無病生存期較長。但仍有2%～5%的DTC患者的腫瘤細(xì)胞在治療過程中或自然病程中逐漸失去分化表型，出現(xiàn)攝碘能力喪失、侵襲性增強(qiáng)等失分化現(xiàn)象，臨床上通常稱之為放射性碘難治型DTC（radioactive iodine refractory DTC，RAIR-DTC）[2]。與DTC患者相比，RAIR-DTC患者的生存時間更短，預(yù)后更差。在基因族譜上，RAIR-DTC和DTC患者有一定的重疊性，通常具有相同的驅(qū)動基因，然而出現(xiàn)失分化的DTC患者往往具有更高的變異負(fù)荷[3]，表明在DTC的進(jìn)展過程中，可能出現(xiàn)新的基因突變。在分子水平探尋腫瘤的發(fā)生發(fā)展和演化機(jī)制是目前甲狀腺癌研究領(lǐng)域的重點(diǎn)之一。本文就目前DTC中常見的基因突變類型、與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的基因突變、與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的信號通路以及失分化過程中相關(guān)正?；虻漠惓１磉_(dá)情況進(jìn)行綜述。

1 DTC常見基因突變

1.1 鼠類肉瘤病毒癌基因同源物 B1基因突變

鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）基因突變僅見于PTC患者中，約占PTC中所有突變類型的60%[4]。BRAF基因位于染色體7q34，可編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，該激酶位于MAPK信號通路的入口處，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和增殖過程[5]。BRAF基因最常見的突變是第600位密碼子對應(yīng)的纈氨酸突變?yōu)楣劝彼幔╒600E），BRAFV600E不依靠上游信號因子即可激活MAPK通路，導(dǎo)致該通路的過度活躍，促進(jìn)細(xì)胞增殖分裂，導(dǎo)致腫瘤的形成，屬于早期致瘤突變。此外，BRAFV600E還可上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的表達(dá)。TGF-β可抑制PAX8mRNA的表達(dá)，同時抑制PAX8與鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium-iodide symporter，NIS）啟動子的結(jié)合，抑制NIS的表達(dá)，導(dǎo)致患者攝取放射性碘的能力降低。研究發(fā)現(xiàn)，在BRAF突變的PTC患者中，NIS及甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）的表達(dá)水平明顯降低，且更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)風(fēng)險較高[6]。研究表明，在發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的DTC患者中，BRAF突變組患者肺轉(zhuǎn)移灶的不攝碘率高達(dá)84.2%，而在BRAF野生組患者中僅為5.6%[7]。但美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）2015版指南中并沒有推薦BRAF突變用于首次術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險的評估，該指南認(rèn)為，單獨(dú)的BRAF突變不改變患者復(fù)發(fā)風(fēng)險分層，僅當(dāng)BRAF突變與其他突變?nèi)缍肆Ｃ改孓D(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）啟動子突變、磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位α（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）突變、腫瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）突變等并存時，可能預(yù)示著預(yù)后不良[8]。

1.2 RET/PTC基因重排

RET/PTC基因重排是PTC中僅次于BRAF突變的常見基因突變類型，屬于腫瘤早期的突變事件。根據(jù)重排位置的不同，目前共已知16種RET/PTC基因，其中以RET/PTC1和RET/PTC3最為常見[9]。有研究指出，RET/PTC基因重排與電離輻射的暴露密切相關(guān)，輻射誘導(dǎo)的PTC通常起源于基因重排、激活的RET激酶或神經(jīng)酪氨酸激酶受體（neurotrophic tyrosine kinase receptor，NTRK）編碼的受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，TRK），且以基因重排更為多見[10]。RET/PTC基因重排的機(jī)制是由于參與重排的基因空間位置鄰近，當(dāng)輻射引起DNA損傷后更容易發(fā)生基因重組，導(dǎo)致腫瘤基因融合的發(fā)生率很高[11]。1986年切爾諾貝利核電站爆炸事件發(fā)生后，事故影響到的碘缺乏地區(qū)兒童的PTC患病率急劇上升，其中80%的患兒存在RET/PTC基因重排，且以RET/PTC3基因重排最為明顯[12]，類似的發(fā)病趨勢也在廣島和長崎原子彈爆炸后受到輻射的幸存者及因頭頸部惡性腫瘤接受外照射放療的患者中觀察到[13-14]。RET/PTC基因重排患者的平均年齡較小，易出現(xiàn)局部淋巴結(jié)受累等侵襲性特征，但經(jīng)過系統(tǒng)治療后通常預(yù)后較好[4]。RET/PTC基因重排在低分化甲狀腺癌（poorly differentiated thyroid cancer，PDTC）中少見，且尚未發(fā)現(xiàn)甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）中存在RET/PTC基因重排[15]。由此推測，RET/PTC基因重排可能不是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞失分化的因素。

1.3 RAS基因突變

RAS基因包括H-RAS、K-RAS、N-RAS三種亞型，其編碼產(chǎn)物為p21蛋白。p21可與鳥苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP）、鳥苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）結(jié)合，具有GTP酶活性，并受GTP酶激活蛋白（GTPase-activating protein，GAP）的調(diào)控，參與調(diào)控細(xì)胞生長和分化過程。RAS基因位于MAPK和磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱 AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）信號通路的上游，RAS突變后可異常激活MAPK和PI3K/AKT/MTOR信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖，從而促使腫瘤的發(fā)生，屬于早期致癌突變。RAS突變常見于FTC或濾泡型乳頭狀甲狀腺癌（follicularvariantpapillary thyroid cancer，F(xiàn)VPTC），容易出現(xiàn)血管侵犯卻很少侵犯局部淋巴結(jié)，可保留與碘轉(zhuǎn)運(yùn)和碘代謝相關(guān)基因的表達(dá)，通常保留了較強(qiáng)的攝取碘的能力，對131I治療反應(yīng)良好[13]。研究表明，RAS突變與腫瘤的侵襲性、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和預(yù)后相關(guān)，推測RAS突變可能在促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮作用[16-17]。

1.4 PAX8/PPARγ基因重排

PAX8屬于特異性轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控促甲狀腺激 素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）、TPO及NIS等甲狀腺特異蛋白的表達(dá)。過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）屬于類固醇-甲狀腺-維甲酸受體超家族，其中PPARγ對甲狀腺細(xì)胞的生長、增殖和分化過程具有重要作用。PAX8/PPARγ基因重排是由于t（2；3）（q13；p25）染色體異位所致，屬于早期突變，常見于FTC及FVPTC患者，且以前者更為多見。PAX8/PPARγ基因重排可導(dǎo)致PAX8基因與PPARγ基因發(fā)生融合，使PAX8-PPARγ融合蛋白表達(dá)水平升高。PAX8-PPARγ融合蛋白屬于腫瘤蛋白，可明顯抑制PPARγ與其反應(yīng)元件的結(jié)合，促使甲狀腺細(xì)胞的異常增殖分化，誘發(fā)腫瘤[18]。此外，PAX8-PPARγ融合蛋白還可以通過下調(diào)PAX8的表達(dá)，減少其與NIS上游增強(qiáng)子的結(jié)合，從而抑制NIS的表達(dá)，降低攝碘能力。研究表明，在ATC和失分化的DTC患者中，PAX8的表達(dá)水平明顯降低[19]。Mu等[20]將PAX8基因轉(zhuǎn)染至甲狀腺癌細(xì)胞后，檢測結(jié)果顯示，NIS、TPO、TG等蛋白表達(dá)水平升高，為RAIR-DTC的基因治療帶來了可能。

1.5 NTRK融合基因

NTRK基因包括NTRK1、NTRK2和NTRK3等3種基因型，分別負(fù)責(zé)編碼TRKA、TRKB、TRKC蛋白。神經(jīng)營養(yǎng)因子與TRK蛋白結(jié)合后可激活下游PI3K/AKT/MTOR和MAPK信號通路。NTRK融合基因可異?；罨盘柾凡⒋龠M(jìn)腫瘤的發(fā)生。僅5%甲狀腺癌患者存在NTRK融合基因的表達(dá)，包括NTRK1和NTRK3基因，NTRK1基因可與原肌球蛋白3（tropomyosin 3，TPM3）、TPR或TGF基因融合；NTRK3基因主要與ETV6基因融合，與其他基因融合的情況較為少見[21-22]。約15%輻射誘導(dǎo)的PTC患者中存在ETV6-NTRK3的表達(dá)，是輻射誘導(dǎo)的PTC患者中另一種常見的基因突變[23]。研究顯示，NTRK融合基因與RET/PTC基因重排在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等侵襲性特征上具有相似性[21]，與具有RET/PTC基因重排的PTC患者相比，存在NTRK1融合基因的PTC患者的侵襲性更大，預(yù)后更差[24]。

1.6 間變性淋巴瘤激酶融合基因

間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因位于人染色體2p23，可編碼TRK。ALK基因可通過基因易位與其他基因形成融合基因，與BRAFV600E相互排斥[25]。ALK基因易位在PTC患者中較為少見，研究顯示，1%～5%的PTC患者中存在ALK基因易位，其中ALK與紋蛋白（striatin，STRN）基因形成的融合基因最為常見[25-26]。STRN-ALK融合基因可導(dǎo)致ALK激酶結(jié)構(gòu)域發(fā)生改變，促使甲狀腺細(xì)胞過度增殖，從而誘發(fā)腫瘤[26]。部分輻射誘導(dǎo)的PTC患者存在棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣 4（echinoderm microtubule associated protein like 4，EML4）-ALK融合基因，該融合基因在非小細(xì)胞肺癌患者中更為常見[27]。研究顯示，ALK融合基因可能與腫瘤腺外侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等侵襲性特征相關(guān)，可促進(jìn)DTC細(xì)胞失分化和疾病進(jìn)展[26,28-29]。但也有研究指出，ALK融合基因與腫瘤的侵襲性無關(guān)[25]。目前，已有研究使用ALK靶向藥物如克唑替尼，治療ALK陽性甲狀腺癌患者[28]。

1.7 ARAP 3基因突變

ARAP3基因位于第5號染色體，其編碼的ARAP3蛋白是一個多結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)，屬于ARAP超蛋白家族。研究指出，ARAP3基因與腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[30]。Wang等[31]發(fā)現(xiàn)，下調(diào)ARAP3基因的表達(dá)可以明顯抑制PTC細(xì)胞增殖、集落形成、遷移和侵襲過程，表明ARAP3基因可能在PTC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。目前關(guān)于ARAP3基因在PTC中的具體作用機(jī)制尚不明確，未來是否可以作為PTC靶向治療的潛在靶點(diǎn)，尚需要進(jìn)一步的探索驗證。

2 與DTC疾病進(jìn)展相關(guān)的基因突變

2.1 TERT啟動子突變

TERT是端粒酶不可缺少的催化亞單位之一，可限制端粒酶的活性。正常人體組織中端粒酶的活性處于抑制狀態(tài)，TERT啟動子突變可增強(qiáng)端粒酶活性，從而促進(jìn)細(xì)胞異常增殖，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用[32-33]。TERT啟動子突變常見于C288T和C250T兩個位點(diǎn)，在多種惡性腫瘤包括FTC及部分PTC中均可見。研究顯示，在20%～50%的PDTC及30%～75%的ATC患者中存在TERT啟動子突變，突變率遠(yuǎn)高于PTC及FTC患者[8,34]。由于TERT啟動子突變通常與其他突變，特別是BRAF突變同時存在，因此，TERT啟動子突變本身并非促進(jìn)腫瘤形成的驅(qū)動突變，而是在促進(jìn)腫瘤進(jìn)展過程中發(fā)揮作用，屬于腫瘤的后期變異事件[35-36]。目前，暫無證據(jù)表明頸部放射線接觸史及環(huán)境碘攝取量與TERT啟動子突變有關(guān)[36-37]。在一項對66例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的DTC患者的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，TERT啟動子突變與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的不攝碘現(xiàn)象密切相關(guān)，所有存在TERT啟動子突變的患者在隨訪終點(diǎn)均可進(jìn)展為RAIR-DTC[38]。雖然TERT啟動子突變影響甲狀腺細(xì)胞的攝碘機(jī)制尚不明確，但該突變?nèi)钥梢宰鳛轭A(yù)測DTC對放射性碘治療效果的分子標(biāo)志物[39]。

2.2 TP53基因突變

TP53位于染色體17q31，是一個廣譜的抑癌基因，其編碼產(chǎn)物為p53蛋白，在監(jiān)控細(xì)胞周期G1期DNA損傷、抑制細(xì)胞過度增殖、維持細(xì)胞正常生長、抑制惡性細(xì)胞增殖的過程中發(fā)揮重要作用。TP53基因突變好發(fā)于外顯子，其功能失活多由異常編碼的蛋白質(zhì)導(dǎo)致，少部分是由于基因本身缺失而導(dǎo)致的功能失活[3]。TP53的功能失活僅見于PDTC（約25%）和ATC（50%～80%）患者[40-41]。研究發(fā)現(xiàn)，在DTC和ATC并存的同一病灶中，p53蛋白異常表達(dá)僅可見于ATC病灶部分[42]。研究顯示，TP53突變可導(dǎo)致BRAF突變的PTC患者向ATC進(jìn)展[43-44]，表明TP53突變不是腫瘤的驅(qū)動突變，而在腫瘤的進(jìn)展階段出現(xiàn)，可促進(jìn)腫瘤惡性進(jìn)展，屬于腫瘤后期突變事件。多項研究顯示，TP53的功能失活是腫瘤進(jìn)展過程中的最后一步，是評估惡性腫瘤患者預(yù)后的分子標(biāo)志物之一[3,40,45]。

3 與DTC進(jìn)展相關(guān)信號通路的異常激活

3.1 PI 3K/AKT/MTOR信號通路異常激活

PI3K/AKT/MTOR信號通路在細(xì)胞生長、增殖過程中發(fā)揮重要作用。多種細(xì)胞生長因子與其相應(yīng)的受體結(jié)合均可以激活PI3K/AKT/MTOR信號通路，MTOR是PI3K/AKT信號通路下游的效應(yīng)分子，信號通路的異常激活可以影響MTOR的下游靶點(diǎn)，減弱對細(xì)胞生長及細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)作用，約70%的惡性腫瘤細(xì)胞中MTOR蛋白表達(dá)水平較高。磷酸酶及張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）基因和PIK3CA基因是該通路中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，在甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[41,46]。PI3K/AKT信號通路異常激活多與PTEN功能缺失、PIK3CA突變、AKT突變、PIK3CA拷貝數(shù)增加等有關(guān)，在PDTC及ATC患者中更常見，極少見于分化良好的DTC患者中，表明PI3K/AKT信號通路的異常激活可能與DTC失分化有關(guān)。此外，在PI3K基因的介導(dǎo)下，胰島素樣生長因子1（insulin like growth factor 1，IGF1）可抑制NISmRNA的轉(zhuǎn)錄過程，減少甲狀腺濾泡細(xì)胞對碘的攝取，從而導(dǎo)致腫瘤對放射性碘治療不敏感。

3.2 WNT/β-catenin信號通路異常激活

WNT基因調(diào)控的WNT通路是動植物體內(nèi)高度保守的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，主要調(diào)控細(xì)胞增殖與分化。WNT信號通路可分為經(jīng)典型通路（WNT/βcatenin通路）和非經(jīng)典型通路（WNT/平面細(xì)胞極性或WNT/Ca2+通路）。腫瘤細(xì)胞中存在異?；罨腤NT信號通路，通路中β-catenin突變、APC突變、Axin突變及WNT本身突變均可使該通路異?；罨瑢?dǎo)致細(xì)胞內(nèi)β-catenin的累積。β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核后可與TCF/LEF家族結(jié)合，激活下游靶基因（如cyclin D1等），從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化和增殖過程[47]。同時，研究指出，DTC的失分化可能與WNT/β-catenin信號通路的異常激活有關(guān)。βcatenin在ATC細(xì)胞核中的檢出率明顯高于DTC[48]，由此推測異常激活的WNT/β-catenin信號通路可能與DTC的失分化有關(guān)。

4 DTC失分化過程中正常基因的異常表達(dá)

4.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子基因異常表達(dá)

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性絲裂原，能特異性促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的分化和增殖，該蛋白家族包括 VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD和VEGFE等成員。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）具有酪氨酸激酶活性，其中VEGFR1和VEGFR2主要參與血管生成，VEGFR3主要參與淋巴管的生成。與正常的甲狀腺濾泡細(xì)胞相比，甲狀腺癌細(xì)胞能分泌更高水平的VEGF等營養(yǎng)性因子作用于周圍毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞以維持其正常功能。TSH也能刺激甲狀腺癌細(xì)胞分泌VEGF[49]。VEGF水平升高與甲狀腺癌的侵襲性密切相關(guān)[50-53]。RAIR-DTC的惡性程度較高，其腫瘤細(xì)胞中VEGF的表達(dá)水平較高，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)新生血管生成。在RAIR-DTC的患者中腫瘤血管系統(tǒng)的紊亂可能導(dǎo)致VEGFR活性增加，繼而引起PI3K/AKT/MTOR和MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[7,54-55]。研究表明，使用可以抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3及其他激酶的多激酶抑制劑如索拉非尼和樂伐替尼，可以抑制腫瘤新生血管生成，延長患者的無進(jìn)展生存期[56-57]。

4.2 NIS基因異常表達(dá)

NIS的表達(dá)是甲狀腺濾泡細(xì)胞攝碘的生理基礎(chǔ)，DTC病灶能夠攝碘是由于腫瘤細(xì)胞保留了NIS的表達(dá)及功能。在DTC的進(jìn)展過程中，NIS表達(dá)下調(diào)及功能障礙導(dǎo)致病灶失去攝碘能力，是DTC患者失分化的原因之一。既往采用維甲酸及PPARγ激動劑等治療RAIR-DTC，促進(jìn)NIS功能的恢復(fù)，但療效并不理想且不良反應(yīng)嚴(yán)重，目前已不常用。近期研究發(fā)現(xiàn)，通過使用抑制RAF激酶和MAPK激酶的靶向藥物阻斷信號傳導(dǎo)通路中的某些靶點(diǎn)，可以恢復(fù)NIS的表達(dá)及功能，使部分不攝碘的病灶重新恢復(fù)攝碘能力[58]。在應(yīng)用MAPK激酶抑制劑司美替尼或BRAF抑制劑達(dá)拉非尼治療放射性碘治療無效的甲狀腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的研究中，多數(shù)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶恢復(fù)了充分的攝碘能力，達(dá)到了明顯的碘治療效果[59-60]。

4.3 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體基因異常表達(dá)

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（glucose transporter，GLUT）是哺乳動物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖跨細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞的最重要的載體，是一組與細(xì)胞正常生理代謝密切相關(guān)的膜蛋白。目前GLUT蛋白家族已確認(rèn)的有13個成員，根據(jù)其互補(bǔ)DNA（complementary DNA，cDNA）克隆先后順序分別命名為GLUT1～13。在許多病理情況下GLUT可出現(xiàn)異常表達(dá)，在甲狀腺癌組織中，GLUT1、GLUT4、GLUT10mRNA表達(dá)水平較高，尤其以GLUT1mRNA表達(dá)水平的升高最為明顯。GLUT1的表達(dá)水平與腫瘤的增殖狀態(tài)及惡性程度呈正相關(guān)，GLUT1mRNA表達(dá)水平較高的患者往往預(yù)后不良。上調(diào)RAIR-DTC患者GLUT1mRNA的表達(dá)，患者攝取18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）能力增強(qiáng)，在18F-FDG正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）/計算機(jī)斷層掃描（CT）顯像中往往顯示為葡萄糖高代謝灶，這是18F-FDG PET/CT用于失分化甲狀腺癌診斷的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

5 小結(jié)與展望

DTC的發(fā)生發(fā)展與多個基因的協(xié)同作用相關(guān)，DTC失分化是目前甲狀腺癌治療中的重點(diǎn)及難點(diǎn)，從基因?qū)用嫣剿鱀TC失分化過程中的異常表現(xiàn)，有助于更好地探討DTC失分化的原因及演化過程。檢測DTC分子標(biāo)志物，能更好地在患者的診療過程中提供指導(dǎo)并及時調(diào)整個體化治療方案，如分子靶向治療合適的介入時機(jī)等。但DTC失分化的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步闡明，針對相關(guān)基因靶點(diǎn)的檢測手段及治療策略仍在進(jìn)一步的探索之中。