曹 露，漆正堂，丁樹哲

（1．華東師范大學 “青少年健康評價與運動干預”教育部重點實驗室，上海200241；2．華東師范大學 體育與健康學院，上海200241）

腫瘤細胞即使在氧氣充足的環(huán)境下，也會選擇糖酵解作為主要供能方式，腫瘤細胞這種特殊代謝方式被稱為有氧糖酵解（aerobic glycolysis）（Koppenol et al.,2011;Warburg et al.,1956）。腫瘤細胞這一特殊的代謝方式由1924年諾貝爾獎得主 Otto Warburg發(fā)現(xiàn)。Warburg觀察腫瘤細胞行為發(fā)現(xiàn)，環(huán)境中有充足的氧氣支持線粒體氧化磷酸化，腫瘤細胞還是趨向于酵解葡萄糖生成乳酸，由此提出，導致腫瘤發(fā)生的主要原因是細胞由正常的有氧呼吸代謝方式轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒猓╓arburg et al.,1956），這種現(xiàn)象被稱為有氧糖酵解或瓦博格效應（Warburg Effect）（圖 1）（Gatenby et al.,2004）。Warburg效應與著名的“Pasteur 效應”相反，Pasteur效應是指在正常細胞中氧氣抑制糖酵解，細胞代謝方式轉(zhuǎn)為糖酵解一定是在周圍環(huán)境氧氣含量減少的前提下發(fā)生。腫瘤有氧糖酵解一直被當時科學界認為是一個悖論，直到細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)糖酵解速率提高伴隨著腫瘤細胞生長增加（Simonnet et al.,2002; Vaupel et al.,1989），瓦博格效應才被接受，并且在臨床不同腫瘤中得到了證實。腫瘤為什么選擇如此不經(jīng)濟的有氧糖酵解作為主要代謝方式？這個問題尚無明確的答案?，F(xiàn)在多數(shù)研究都是基于分化組織中沒有增殖能力的細胞，但是當研究對象為單細胞生物或者增殖細胞時，就會發(fā)現(xiàn)它們與腫瘤細胞有著相同的代謝類型——有氧糖酵解（Vander et al.,2009），有氧糖酵解供能方式能為單核細胞和增殖細胞提供增殖所需的大分子物質(zhì)，如核苷酸、氨基酸和脂質(zhì)等。腫瘤細胞亦如此，其具有無限復制的特點（Hanahan et al.,2000），復制增殖過程中需要大量的大分子物質(zhì)供給，所以腫瘤細胞選擇有氧糖酵解這種特殊代謝方式來滿足腫瘤細胞增殖需要（Danhier et al.,2017; DeBerardinis et al.,2008;Vander et al.,2009）。

1 有氧糖酵解與腫瘤惡病質(zhì)

腫瘤惡病質(zhì)是一組以脂肪、肌肉組織丟失和進行性營養(yǎng)狀況惡化為特征的癥候群，表現(xiàn)為進行性消瘦、乏力、食欲不振、全身臟器不同程度損害及糖類、脂肪和蛋白質(zhì)代謝異常等（溫宏升 等,2016）。腫瘤惡病質(zhì)是一種典型的能量平衡失調(diào)，能量攝入減少，能量消耗增加。腫瘤生長過程中，肝臟組織中耗能過程——Cori循環(huán)過度地激活，導致能量負平衡促使腫瘤惡病質(zhì)的發(fā)生（Koea et al.,1992）。有氧糖酵解是腫瘤發(fā)生的因，亦是腫瘤發(fā)生的果，有氧糖酵解產(chǎn)生 ATP為腫瘤細胞快速增殖提供能量和大分子物質(zhì)，其代謝產(chǎn)物乳酸也是導致腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及腫瘤惡病質(zhì)的“罪魁禍首”，乳酸使腫瘤局部環(huán)境酸化，酸性腫瘤微環(huán)境有利于腫瘤細胞侵襲周圍組織、免疫逃逸、促進腫瘤惡病質(zhì)發(fā)生，同時線粒體也可以氧化乳酸為腫瘤細胞供能，實現(xiàn)腫瘤碳源回收利用。當然，并不是所有的腫瘤細胞的代謝方式都是有氧糖酵解，腫瘤細胞微環(huán)境的變化可以使得腫瘤細胞代謝類型重塑，適應環(huán)境改變，給腫瘤細胞增殖提供有利的條件（Chen et al.,2008）。研究發(fā)現(xiàn)，低氧區(qū)域的腫瘤細胞主要是通過糖酵解代謝供能，而富氧區(qū)域的腫瘤細胞則是通過線粒體氧化乳酸提供能量（Sonveaux et al.,2008）。

圖1 腫瘤細胞代謝類型Figure1. The Metabolism Type of Cancer Cell(Gatenby et al.,2004)

2 有氧糖酵解的細胞信號調(diào)控

2.1 致癌基因

致癌基因（oncogenes）是存在于正常細胞內(nèi)的DNA序列，在正常生理狀態(tài)下，這段DNA序列不表達或者限制地表達，但發(fā)揮著重要的生理作用，一旦受到外界致癌因子（病毒、射線、化學致癌物等）作用，出現(xiàn)超表達，活性突變或者抑癌基因的缺失，成為致癌基因（韓貽仁,1988）。按照原癌基因產(chǎn)物的功能可分為幾大類：蛋白激酶類、生長因子類、生長因子受體類、GTP結(jié)合蛋白類、核蛋白類和功能未知類。

Myc是存在于大多數(shù)組織中促進腫瘤發(fā)生的一種強有力的致癌基因，Myc基因家族屬于核蛋白類調(diào)控基因，其家族成員有 c-Myc、l-Myc、n-Myc等，其中 c-Myc是位于核內(nèi)的核轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子（吳一飛 等,2008）。已有研究表明，Myc表達是促使腫瘤發(fā)生的主要因素，腫瘤發(fā)生之后仍需維持 Myc的高表達來促進腫瘤生長（Annibali et al.,2014; Felsher et al.,1999; Shachaf et al.,2004; Soucek et al.,2008）。在有氧條件下丙酮酸經(jīng)乳酸脫氫酶（LDHA）催化，接受還原性輔酶 I（NADH）上的氫，使丙酮酸還原生成乳酸，并且 LDHA在腫瘤細胞中大量表達。早在1997年，Shim等（1997）研究發(fā)現(xiàn)，Rat 1a 成纖維細胞系在 4-HOTM生長基質(zhì)里培養(yǎng)表達 Myc-ER融合蛋白，Myc-ER融合蛋白誘導LDHA的表達，加入蛋白質(zhì)抑制劑CHX既沒產(chǎn)生抑制作用也沒有產(chǎn)生促進作用，此研究表明，Myc直接誘導LDHA表達，在此過程中不需要合成其他的蛋白。c-Myc也可抑制 miR-34a增加 LDHA的表達，從而促進腫瘤有氧糖酵解（Dang,2012）。Myc誘導LDHA的表達，重新編程腫瘤能量代謝促進腫瘤細胞增殖轉(zhuǎn)移。

Src是一種非受體型酪氨酸激酶，屬于酪氨酸激酶SRC家族（SFKs）中的成員，大多數(shù) Src家族成員為致癌基因，異常激活的 SFKs可以促進惡性腫瘤細胞增殖、生存、遷移、入侵、血管生成和轉(zhuǎn)移（Elsberger,2014; Kim et al.,2009; Zhang et al.,2012）。Src通過直接或間接的方式上調(diào)LDHA活性激活腫瘤有氧糖酵解。Jin等（2017）研究發(fā)現(xiàn)，Src磷酸化酪氨酸 10位點激活 LDHA，LDHA磷酸化激活使腫瘤細胞具有侵襲、轉(zhuǎn)移、抗失巢凋亡等的特性。Nam等（2016）研究發(fā)現(xiàn)，c-Src結(jié)合CD44胞質(zhì)尾區(qū)激活c-Src/Akt/LKB1/AMPKα/HIF-1α信號通路上調(diào) LDHA 促進乳酸產(chǎn)生增加。

Ras基因家族包括三個成員：H-ras、K-ras、N-ras。Ras基因所編碼的 Ras蛋白是偶聯(lián)細胞表面受體與細胞內(nèi)效應通路之間的傳感器，其功能的實現(xiàn)取決于與 GDP或GTP的結(jié)合，Ras蛋白主要調(diào)節(jié)細胞的分化增殖，被稱為細胞信號網(wǎng)絡(luò)傳遞中的“分子開關(guān)”。Ying等（2012）研究發(fā)現(xiàn)，iKras p53L/+胰腺導管癌細胞系中抑制 KrasG12D表達使葡萄糖攝取和乳酸產(chǎn)生減少并且下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運體（Glut1/Slc2a1）和糖酵解途徑中的限速酶 HK1、HK2、Pfkl、Ldha表達，此研究提示：Kras可以增加 iKras p53L/+胰腺導管癌細胞糖酵解流。致癌基因 Ras作用于腫瘤代謝重編程主要是通過上調(diào) HIF1α的表達實現(xiàn)，Ras誘導激活MAPK以及PI3K效應通路提高mTOR活性從而上調(diào)帽依賴HIF1α翻譯（Johannessen et al.,2005; Pylayeva-Gupta et al.,2011）。Ras通過激活 MAPK和 PI3K信號通路上調(diào)HIF1α表達，增加葡萄糖攝取和糖酵解途徑中酶活性實現(xiàn)腫瘤代謝重編程。

參與調(diào)控腫瘤細胞糖酵解的致癌基因除了 Myc、Src、Ras 等，其他致癌基因也共同參與調(diào)控腫瘤能量代謝重編程，已有研究發(fā)現(xiàn)，絲氨酸/蘇氨酸激酶PIM與c-Myc共同協(xié)作促進細胞周期進程和腫瘤發(fā)生（Li et al.,; Wang et al.,2010; Zippo et al.,2007），PIM 顯著性增加 c-Myc和PGC-1α的蛋白水平，抑制 AMPK活性，參與調(diào)節(jié)糖酵解的酶活性和線粒體生物發(fā)生（Beharry et al.,2011）。近期研究發(fā)現(xiàn)，沉默ETS-1降低葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT1）的表達,減少葡萄糖的利用和乳酸的產(chǎn)生（Zhang et al.,2017）。腫瘤發(fā)生過程中多種致癌基因共同作用且發(fā)揮致癌作用的機制各不相同，成為徹底攻克腫瘤巨大的阻礙。

2.2 抑癌基因

抑癌基因（anti-oncogenes）是一大類可抑制細胞生長并能潛在抑制癌變作用的基因。抑癌基因的抗癌作用可能是控制細胞分化或者生長，主要涉及到以下機制：去磷酸化，與病毒蛋白質(zhì)結(jié)合，參與細胞間粘著與聯(lián)系、參與細胞信號轉(zhuǎn)錄等（江培洲 等,2001）。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子P53作為一種抑癌基因，其主要功能是維持線粒體氧化呼吸和糖酵解之間的平衡，腫瘤細胞代謝特點是線粒體氧化呼吸受到抑制，糖酵解功能過度激活，而研究發(fā)現(xiàn)，P53的重新激活可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞 Warburg 效應（Matoba et al.,2006;Zawacka-Pankau et al.,2011），其機制是激活的 P53誘導TIGAR、SCO2、Prakin、GLS2的表達，抑制糖酵解過程，促進有氧呼吸（Bensaad et al.,2006; Hu et al.,2010; Liu et al.,2016; Matoba et al.,2006）。P53也可負調(diào)控 PI3K-AktmTOR信號通路，Makinoshima等（2015）研究發(fā)現(xiàn)，將EGFR變異肺腺癌細胞暴露在PI3K和mTOR抑制劑中6 h乳酸堆積速率顯著性降低。大多數(shù)腫瘤相關(guān)變異 P53不僅失去了腫瘤抑制功能，反而獲得致癌功能，被定義為突變P53癌基因獲得功能（GOF），Zhang等（2013）研究表明，變異P53蛋白GOF促進代謝重組，變異P53雖然不影響總GLUT1的表達，但是它通過激活RhoA/ROCK/ GLUT1通路使GLUT1大量轉(zhuǎn)移到細胞膜增加葡萄糖攝取，促進腫瘤Warburg 效應發(fā)生。

抑癌基因 PTEN是具有蛋白和脂類磷酸酶活性的雙特異性磷酸酯酶，研究發(fā)現(xiàn)，丟失PTEN之后下調(diào)E3連接酶APC/C-Cdh1的活性，增加了PFKFB3的穩(wěn)定性以及磷酸果糖激酶（PFK）激活劑果糖-2,6-二磷酸的合成，敲除PTEN的小鼠胚胎成纖維細胞相較于野生型的小鼠胚胎成纖維細胞有更高的果糖-2,6-二磷酸濃度，此研究提示：PTEN丟失促進腫瘤有氧糖酵解發(fā)生（Cordero-Espinoza et al.,2013）。

2.3 缺氧誘導因子（HIFs）與有氧糖酵解

HIFs由氧氣依賴 HIF-α亞基和氧氣不依賴 HIF-β亞基組成的異二聚體蛋白，α亞基有三種同分異構(gòu)體:HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α，β亞基被稱為芳基碳氫化合物核受體轉(zhuǎn)運蛋白（ARNT），有兩種同分異構(gòu)體：HIF-1β、HIF-2β（Singh et al.,2017）。HIF-1α是由低氧環(huán)境誘導產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄因子并且在惡性實體瘤中高度表達。HIF-1α激活的最終結(jié)果是提高糖酵解活性和抑制線粒體功能導致腫瘤代謝方式改變。研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗下調(diào) HIF-1α的表達，LDHA活性和表達受到抑制（Lu et al.,2013）。早在 1995年，F(xiàn)irth（1995）等通過分析小鼠 LDH-A啟動子，發(fā)現(xiàn)氧氣調(diào)控功能依靠3個區(qū)域共同合作完成，這3個區(qū)域分別是 HIF-1結(jié)合區(qū)域、CRE以及鄰近 HIF-1結(jié)合區(qū)域，此研究表明：HIF-1與LDH-A啟動子HIF-1結(jié)合區(qū)域結(jié)合誘導 LDH-A表達。HIF-1α也可上調(diào)丙酮酸脫氫酶（PDK）的活性，抑制線粒體氧化磷酸化功能。HIF-1通過與LDH-A啟動子HIF-1結(jié)合區(qū)域結(jié)合，促進LDH-A轉(zhuǎn)錄，同時抑制線粒體有氧氧化，激活有氧糖酵解過程，丙酮酸、乳酸濃度增加以及 PKM2的表達反饋調(diào)節(jié)增加 HIF的穩(wěn)定性（Dong et al.,2015; Semenza,2010）。

致癌基因以及調(diào)控因子 HIF共同調(diào)控提高腫瘤細胞葡萄糖攝取量和參與糖酵解的酶活性，如 LDH-A等，抑制線粒體氧化呼吸。抑癌基因功能被抑制甚至獲得致癌功能，促使腫瘤細胞代謝類型轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒鉃槟[瘤細胞增殖提供能量和大分子物質(zhì)，乳酸大量產(chǎn)生酸化腫瘤微環(huán)境，為腫瘤細胞增殖和免疫逃逸提供“溫室”環(huán)境（圖2）。

圖2 腫瘤有氧糖酵解細胞信號調(diào)控Figure2. TheCell Signal Regulation of Aerobic Glycolysis in Tumor

3 有氧糖酵解誘導惡病質(zhì)的主要途徑

3.1 骨骼肌損耗

骨骼肌是人體組成的重要成分，參與人體重要的生理功能，例如：運動、呼吸等。骨骼肌穩(wěn)態(tài)需要蛋白質(zhì)合成與蛋白質(zhì)降解這兩個過程保持平衡，蛋白質(zhì)過度降解和蛋白質(zhì)合成降低導致骨骼肌損耗（skeletal muscle wasting）。骨骼肌損耗是腫瘤惡病質(zhì)的主要特征之一（Tisdale,2009）。Luo等（2014）研究發(fā)現(xiàn)，患有結(jié)腸癌的動物肌肉中自噬誘導應激蛋白（HMGB1）表達增加，此蛋白的表達不僅使結(jié)腸癌細胞乳酸產(chǎn)生增加，而且還通過降低激活mTOR水平引起肌肉自噬以及自噬相關(guān)蛋白的表達增加。同時研究發(fā)現(xiàn)，促炎癥循環(huán)因子聚集導致肌肉中葡萄糖攝取和糖酵解抑制，線粒體氧化磷酸化激活，活性氧和氧化壓力的產(chǎn)生增加使蛋白質(zhì)合成減少分解增加，骨骼肌分解釋放的氨基酸用于腫瘤增殖過程所需蛋白質(zhì)的合成以及通過糖異生途徑為腫瘤代謝提供能量，促進腫瘤惡病質(zhì)發(fā)生（Shyh-Chang,2017）。乳酸在炎癥與腫瘤惡病質(zhì)骨骼肌消耗之間起著重要的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，在 CaCo-2細胞培養(yǎng)基中加入促炎性細胞因子 TNF-α和 IL-17，使 LDHA表達上調(diào)，乳酸產(chǎn)生增加。而抑制 LDHA的表達改善腫瘤炎癥狀況（Manerba et al.,2017）。免疫細胞和腫瘤分泌的炎性細胞因子直接調(diào)控骨骼肌蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，TNF-α和 IL-1通過 NF-κB信號通路和 P38MAPK信號通路上調(diào) E3連接酶的活性，促進骨骼肌蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)合成（Glass,2010）。綜上所述，腫瘤細胞產(chǎn)生的乳酸可能促進骨骼肌消耗，機制是乳酸酸化腫瘤微環(huán)境，加重炎癥反應，促進骨骼肌蛋白質(zhì)分解。

3.2 脂肪褐化

在腫瘤惡病質(zhì)過程中，白色脂肪轉(zhuǎn)變?yōu)楹稚?，這種現(xiàn)象被稱為褐化或棕色脂肪樣變性（WAT browning）。解偶聯(lián)蛋白 1（UCP1）表達增加與脂肪褐化密切相關(guān)，UCP1主要在棕色脂肪中表達，其功能是參與棕色脂肪產(chǎn)熱調(diào)節(jié)和能量代謝過程，UCP1過度表達促進脂肪褐化，其機制是UCP1使線粒體呼吸不產(chǎn)生 ATP只產(chǎn)生熱量從而促進脂肪動員和能量消耗增加（Petruzzelli et al.,2014）。乳酸不僅是代謝產(chǎn)物更是一個重要的信號分子，研究發(fā)現(xiàn)，乳酸不依賴 HIF-1α和 PPARα信號通路而是通過激活 PPARγ信號上調(diào) UCP1表達促進白色脂肪褐化，且在冷刺激條件下脂肪細胞單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白 1（MCT1）表達增加（Carriere et al.,2014）。乳酸調(diào)節(jié)脂肪褐化的機制可能是：乳酸產(chǎn)生增加，改變了細胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)，氧化應激增加，誘導UCP1表達，促進白色脂肪棕色化，同時脂肪細胞MCT1過度表達，攝取乳酸進入脂肪細胞線粒體氧化，減輕細胞的氧化應激。

3.3 肝臟-腫瘤 Cori循環(huán)

正常人體無氧做功產(chǎn)生乳酸，乳酸隨著血液循環(huán)到肝臟，通過糖異生途徑合成葡萄糖或肝糖原，這個過程稱為乳酸循環(huán)（lactate cycle）或 Cori循環(huán)。超過一半的腫瘤病人都有代謝亢進癥狀，他們安靜能量消耗（REE）遠遠高于正常人的安靜能量消耗（REE）（Bosaeus et al.,2001）。Holroyde等（1975）研究發(fā)現(xiàn)，過度消瘦腫瘤病人 Cori循環(huán)活性為 90 mg/kg/hr，相對于正常人 Cori循環(huán)活性 18 mg/kg/hr，Cori循環(huán)活性顯著增加，且腫瘤病人總卡路里消耗為 36 kcal/sq m/hr，正常人體的總卡路里消耗為 33 kcal/sq m/hr，此研究提示：患有腫瘤惡病質(zhì)病人高能量消耗伴隨著高速率乳酸糖異生。Cori循環(huán)是一個能量消耗的過程，轉(zhuǎn)化2 mol乳酸需要6 molATP，但是葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸的過程中只產(chǎn)生2 molATP，肝臟與腫瘤之間的Cori循環(huán)作為一個無效能量消耗循環(huán)過度激活，這一無效腔循環(huán)消耗大量機體能量導致不可逆轉(zhuǎn)的腫瘤惡病質(zhì)發(fā)生。

腫瘤生長過程中，腫瘤細胞代謝類型發(fā)生改變。腫瘤細胞有氧糖酵解產(chǎn)生的乳酸進入肝臟糖異生生成葡萄糖，葡萄糖又在腫瘤中有氧糖酵解，形成腫瘤與肝臟之間的Cori循環(huán)，增加腫瘤患者的能量消耗。乳酸同時也可以改變脂肪細胞的氧化還原狀態(tài)，誘導 UCP1表達增加，促進白色脂肪褐化，加速脂肪消耗。乳酸釋放到腫瘤微環(huán)境中，可能加重微環(huán)境中的炎癥狀態(tài)，炎性細胞因子如TNFα、IL-1等表達增加促進骨骼肌蛋白質(zhì)分解（圖3）。

圖3 腫瘤乳酸代謝誘導腫瘤惡病質(zhì)途徑Figure 3. The Pathway of Tumor Lactate Metabolism Inducing Tumor Cachexia

4 運動改善腫瘤惡病質(zhì)的作用及機制

大量的流行病學證據(jù)表明，運動與結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌低患病率相關(guān)，運動對肺癌，胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、胃癌有著明顯的預防作用，運動降低患癌癥患病率的機制仍不清楚，可能涉及的生物學途徑包括胰島素抵抗、生長因子、細胞因子、激素、免疫功能等（Leitzmann et al.,2015）。運動抗癌機制是復雜的、多靶點的。從表 1中我們可以發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)研究認為運動具有抗腫瘤效應，但是也有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，運動不但不能降低腫瘤發(fā)生率反而還提高腫瘤發(fā)生率，運動干預腫瘤的效果還存在一定的爭議，并且不同的運動方式作用于腫瘤惡病質(zhì)的效果及其機制各不相同。

表1 運動對腫瘤惡病質(zhì)的防御作用及機制Table 1 The Protective Effects and Mechanisms of Exercise on Cancer Cachexia

（續(xù)表1）

4.1 運動與骨骼肌損耗

人體在運動中骨骼肌蛋白質(zhì)會發(fā)生一定程度的降解，特別是長時間耐力運動需要大量的能量供應，骨骼肌蛋白質(zhì)降解釋放的氨基酸為維持運動提供能量。Lemon等（1980）研究發(fā)現(xiàn)，長時間耐力運動時蛋白質(zhì)分解增加，蛋白質(zhì)分解代謝供能占總能量的 10.3%。朱榮等（2009）研究發(fā)現(xiàn)，一次長時間大強度運動使 MAFbx、MuRF1、C2mRNA表達以及26S蛋白酶體活性增加，骨骼肌UPP活性升高，收縮蛋白降解增加。4周的自主跑輪運動可以使小鼠比目魚肌中自噬相關(guān)因子LC3-Ⅱ、p62、LC3、Atg7、Atg5表達增加（Lira et al.,2013）。而Pigna等（2016）研究發(fā)現(xiàn)，自主跑輪運動能夠有效地預防結(jié)腸癌惡病質(zhì)導致的小鼠肌肉質(zhì)量和功能的丟失，提高 C26小鼠生存率，其機制是自主跑輪運動降低Atrogin1和MuRF1基因表達以及自噬相關(guān)因子 LC3bⅡ/LC3bⅠ、P62蛋白表達。另外，Hanson等（2013）也發(fā)現(xiàn)，力量訓練顯著性地增加接受雄激素阻斷治療（ADT）的前列腺癌病人肌肉質(zhì)量和改善肌肉功能。除此之外，運動過程中骨骼肌分泌肌肉因子（Myokines）也起到抑制腫瘤發(fā)生的作用。研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律性低強度運動有效地減少結(jié)腸癌小鼠腫瘤異常隱窩病灶（ACF）的形成，促進結(jié)腸粘膜細胞凋亡以及裂解形式的caspase-3、caspase-8的表達，這種抗腫瘤效應是由運動過程中骨骼肌分泌的一種新肌肉因子富含半胱氨酸酸性分泌糖蛋白（SPARC）引起（Aoi et al.,2013）。肌肉因子鳶尾素也可以通過抑制NFκB以及激活caspase顯著性地減少惡性乳腺癌 MDA-MA-231細胞數(shù)量、轉(zhuǎn)移、生存能力（Gannon et al.,2015）。運動本身會引起骨骼肌蛋白質(zhì)分解，腫瘤個體進行運動干預時反而抑制腫瘤惡病質(zhì)導致的骨骼肌消耗，維持骨骼肌質(zhì)量和功能，其原因可能是運動應激引起的骨骼肌蛋白質(zhì)合成效應大于腫瘤惡病質(zhì)導致骨骼肌消耗效應，其次相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，36 h禁食的成年人進行 50%VO2max自行車運動后股外側(cè)肌 LC3bⅡ/LC3bⅠ出現(xiàn)顯著性下降（Moller et al.,2015）。腫瘤與其他組織爭奪葡萄糖等能源物質(zhì)導致機體處于輕度低血糖狀態(tài)，此時加以運動干預可能激發(fā)機體保護機制，防止骨骼肌蛋白質(zhì)過度分解。

4.2 運動與脂肪褐化

白色脂肪褐化在腫瘤惡病質(zhì)病理過程中扮演著重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤惡病質(zhì)病理過程中脂肪褐化發(fā)生促進脂肪和骨骼肌消耗（Holmes,2014）。Petruzzelli等（2014）對3周齡無惡病質(zhì)癥狀皮膚癌小鼠使用β3腎上腺能受體（β3-AR）拮抗劑治療 4周，結(jié)果表明，與無 β3-AR拮抗劑干預的皮膚癌小鼠相比，皮下白色脂肪UCP1表達水平降低，腫瘤惡病質(zhì)改善。Kir等（2014）發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（Parathyroid hormone-like hormone,PTHrP）是調(diào)控腫瘤惡病質(zhì)脂肪褐化的主要信號分子，Lewis肺癌小鼠注射 PTHrP中和抗體后，脂肪和骨骼肌沒有出現(xiàn)顯著性消耗。由此可見，抑制脂肪褐化已經(jīng)成為腫瘤惡病質(zhì)治療的一個新的靶點。在正常生理狀態(tài)下，機體為了維持長時間耐力運動進行體內(nèi)脂肪分解供能，運動誘導存儲能量的白色脂肪褐化為產(chǎn)熱的米色脂肪增加熱量輸出。并且研究發(fā)現(xiàn)，運動與腫瘤共同代謝分子——乳酸被發(fā)現(xiàn)具有誘導白色脂肪褐化作用（Kim et al.,2009）。那么運動是否加劇腫瘤患者體內(nèi)脂肪褐化和脂肪消耗，促進腫瘤惡病質(zhì)的發(fā)生？此問題尚無準確回答。但是可以肯定的是腫瘤惡病質(zhì)導致的脂肪褐化與炎癥密切相關(guān)。高表達 IL-6結(jié)腸癌小鼠皮下脂肪UCP1蛋白含量增加，而敲除IL-6受體的 B6黑色素小鼠，白色脂肪萎縮顯著性減少，皮下脂肪UCP1蛋白表達極顯著性降低（Petruzzelli et al.,2014）。研究發(fā)現(xiàn)，體力活動不足與低度系統(tǒng)性炎癥相關(guān)（Flynn et al.,2007; Daftarian et al.,1996; Petersen et al.,2005）。另外，Dieli-Conwright等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，運動改善肥胖絕經(jīng)乳腺癌患者身體系統(tǒng)性炎癥，減少脂肪組織巨噬細胞 M1（ATM M1）以及降低IL-6和TNF-α的表達。耐力運動也可以提高 IL-10/TNF-α，改善腫瘤惡病質(zhì)（Lira et al.,2009）。那么運動是否可以通過降低炎癥因子的表達，抑制脂肪褐化發(fā)生改善腫瘤惡病質(zhì)?

4.3 運動與Cori循環(huán)

腫瘤細胞代謝重編程以有氧糖酵解供能為主并且腫瘤與肝臟之間的Cori循環(huán)過度激活，腫瘤——肝臟的Cori循環(huán)雖與骨骼肌——肝臟的 Cori循環(huán)機制類似，但是對于機體能量代謝穩(wěn)態(tài)的意義決然不同，正常人體骨骼肌與肝臟之間的 Cori循環(huán)有利于乳酸廓清并且為機體提供能量，而腫瘤與肝臟之間的 Cori循環(huán)消耗機體大量能量導致不可逆的腫瘤惡病質(zhì)發(fā)生。Holroyde等（1984）研究發(fā)現(xiàn)，消瘦的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌病人中存在高速率的葡萄糖生成和 Cori循環(huán)的現(xiàn)象。Cori循環(huán)的增加消耗腫瘤病人能量大約是300 kcal/天（Eden et al.,1984）。Chlebowski等（1990）研究發(fā)現(xiàn)，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）抑制劑硫酸肼提高非小細胞肺癌病人生存率。運動過程中 Cori循環(huán)活性增加，運動是否促進 Cori循環(huán)導致腫瘤惡病質(zhì)發(fā)生？Brooks（1986）研究發(fā)現(xiàn)，在持續(xù)穩(wěn)定速度的運動中產(chǎn)生的大多數(shù)乳酸都被骨骼肌和心肌氧化分解，只有少量乳酸糖異生生成葡萄糖，力竭運動恢復階段骨骼肌呼吸速率降低，乳酸優(yōu)先經(jīng)過糖異生生成葡萄糖，但是實際上這部分葡萄糖幾乎作為骨骼肌和心肌糖原的合成前體。同時Aveseh等（2015）研究發(fā)現(xiàn)，耐力運動抑制 ERRα減少MCT1伴侶 basigin以及 LDHA的表達，增加實體瘤的LDHB表達從而抑制腫瘤乳酸代謝。運動抗腫瘤的機制可能是：運動打破腫瘤異常的 Cori循環(huán)，運動過程中以及運動結(jié)束恢復階段骨骼肌、心肌和腦與腫瘤搶奪能源物質(zhì)，抑制腫瘤與肝臟之間Cori循環(huán)從而減少腫瘤能量消耗。

5 小結(jié)

運動過程中人體機能通過提高肺通氣量、脂肪分解、骨骼肌蛋白質(zhì)分解和 Cori循環(huán)活性等方式來滿足運動過程中能量需求，其中乳酸是運動產(chǎn)生的最直接產(chǎn)物，乳酸堆積增加反映運動機體的代謝方式向糖酵解切換。腫瘤傾向于有氧糖酵解，與運動效應近似的是，腫瘤惡病質(zhì)表現(xiàn)為骨骼肌損耗、脂肪消耗和褐化以及 Cori循環(huán)過度激活。盡管有積極證據(jù)表明運動的抗腫瘤效益，但是運動的抗腫瘤作用和機制將面臨三大矛盾：運動是否加劇骨骼肌損耗？運動是否加劇脂肪消耗和褐化？運動是否加劇腫瘤患者Cori循環(huán)？運動引起的脂肪消耗、骨骼肌蛋白質(zhì)分解和Cori循環(huán)增強與腫瘤惡病質(zhì)導致的脂肪消耗、骨骼肌蛋白質(zhì)分解和 Cori循環(huán)活性增強對于人體的意義完全不同，運動過程中參與運動的器官需要大量的能源物質(zhì)，可能剝奪腫瘤的能源供給，運動后機體恢復帶來積極效應也可能改善腫瘤惡病質(zhì)，但是這些問題尚無明確回答。本文對上述問題提出的若干假設(shè)值得我們進一步研究探討。

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