周書帆 文麗萍 杜宇

[摘要]目的：觀察超分子水楊酸聯(lián)合窄譜強(qiáng)脈沖光治療玫瑰痤瘡的療效及安全性。方法：將162例I型及II型玫瑰痤瘡患者隨機(jī)分為三組，聯(lián)合組、水楊酸組及DPL組。其中聯(lián)合組采用超分子水楊酸聯(lián)合窄譜強(qiáng)脈沖光治療，水楊酸組及DPL組分別給予超分子水楊酸、窄譜強(qiáng)脈沖光單獨(dú)治療，每月治療1次，共4次，治療結(jié)束后比較各組療效并統(tǒng)計(jì)治療周期內(nèi)各組的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：聯(lián)合組有效率為87.04%（47/54）明顯高于水楊酸組70.37%（38/54）及DPL組65.38%（34/52），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;各組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：超分子水楊酸聯(lián)合窄譜強(qiáng)脈沖光治療玫瑰痤瘡的療效優(yōu)于單獨(dú)使用超分子水楊酸及單獨(dú)使用窄譜強(qiáng)脈沖光治療，且安全性良好，為臨床醫(yī)師提供了更優(yōu)化的治療方案。

[關(guān)鍵詞]超分子化學(xué);水楊酸;窄譜強(qiáng)脈沖光;玫瑰痤瘡;療效;安全性

[中圖分類號(hào)]R454.2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2019）02-0048-05

Abstract： Objective? To evaluate the efficacy and safety of supramolecular salicylic acid combined with narrow-spectrum intense pulsed light for rosacea. Methods? One hundred and sixty-two subjects which were Clinically diagnosed as erythematotelangiectatic rosacea or papulopustular rosacea were divided into three groups randomly. Combination group was treated with supramolecular salicylic acid combined with narrow-spectrum intense pulsed light， and control groups were treated separately with supramolecular salicylic acid （salicylic acid group） and narrow-spectrum intense pulsed light （DPL group）， each group underwent one session? ?treatment at intervals of one month for a total of four times. After the treatment， the curative effect of each group was compared and the occurrence of side effects in each group during the treatment process was counted. Results? The combination groups effective rate （87.04% ，47/54） is significantly higher than salicylic acid group （70.37%，38/54） and DPL group （63.38%，34/52）， and the difference is statistically significant（P<0.05）. No serious adverse reactions occurred in each group. Conclusion? The curative effect of the combination therapy of supramolecular salicylic acid and DPL is better than that of using supramolecular salicylic acid and DPL alone in the treatment of patients with erythematotelangiectatic rosacea or papulopustular rosacea. And the safety of combination group is satisfying. It provides a more optimized treatment for clinicians.

Key words： supramolecular chemistry; salicylic acid; narrow-spectrum intense pulsed light; rosacea; efficacy; safety

玫瑰痤瘡是一種慢性炎癥性皮膚病，好發(fā)于面中部，主要累及面部血管及毛囊皮脂腺單位，發(fā)病率約為10%[1]，其主要分為4種亞型：紅斑血管擴(kuò)張型（Ⅰ型）、丘疹膿皰型（Ⅱ型）、肥大型（Ⅲ型）和眼型（Ⅳ型）[2]。其中紅斑血管擴(kuò)張型（Ⅰ型）及丘疹膿皰型（Ⅱ型）玫瑰痤瘡發(fā)病率相對(duì)較高[3]。由于玫瑰痤瘡主要發(fā)生于面部，易對(duì)患者身心健康造成影響，引起焦慮、自卑等不良情緒，影響患者工作、學(xué)習(xí)及生活，從而降低其生活質(zhì)量[1]。玫瑰痤瘡有多種治療方法，包括甲硝唑、壬二酸、酒石酸溴莫尼定等外用藥物治療;羥氯喹、抗生素、異維A酸等口服藥物治療;強(qiáng)脈沖光、脈沖染料激光、Nd：YAG激光等光電治療以及各種聯(lián)合治療[4-6]，但每種治療方式都各有優(yōu)勢(shì)與不足，為探索一種更加安全、有效的治療方案，筆者科室采用超分子水楊酸聯(lián)合窄譜強(qiáng)脈沖光治療Ⅰ型及Ⅱ型玫瑰痤瘡，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2016年12月-2018年4月于筆者科室就診的162例Ⅰ型及Ⅱ型玫瑰痤瘡患者為研究對(duì)象，其中男66例，女96例;年齡21～48歲，平均（32.59±7.26）歲;病程1～8年，平均（3.75±1.81）年。所有患者隨機(jī)分為三組，每組54例，皮膚類型為Fitzpatrick Ⅲ～Ⅳ型。其中聯(lián)合組采用超分子水楊酸聯(lián)合500～600nm波長(zhǎng)的DPL治療，Ⅰ型23例，Ⅱ型31例;水楊酸組單獨(dú)采用超分子水楊酸治療，Ⅰ型25例，Ⅱ型29例;DPL組單獨(dú)采用DPL治療，Ⅰ型19例，Ⅱ型35例。治療前與患者簽署知情同意書及照片使用協(xié)議，所有患者已充分了解研究目的及治療方法并自愿參加本次研究，告知患者治療前后及治療期間需避免日光暴曬。三組患者性別構(gòu)成、疾病分型、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合Ⅰ型或Ⅱ型玫瑰痤瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②年齡18～50歲，性別不限;③除外脂溢性皮炎、尋常痤瘡、激素依賴性皮炎等其他皮膚疾病;④能堅(jiān)持完成治療及隨訪且研究期間未使用其他方法治療者;⑤簽署知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有光敏性疾病者;②瘢痕體質(zhì)者;③對(duì)水楊酸過(guò)敏者;④3個(gè)月內(nèi)有口服或外用維A酸、糖皮質(zhì)激素類或光敏性藥物者;⑤面部有復(fù)發(fā)性單純皰疹史者;⑥妊娠及哺乳期女性;⑦患有精神疾病、癲癇、皮膚惡性腫瘤者;⑧合并其他嚴(yán)重系統(tǒng)疾病不適合參加本次研究者。

1.3 方法

1.3.1 設(shè)備及技術(shù)參數(shù)：飛頓輝煌360工作平臺(tái)（飛頓，以色列）波長(zhǎng)為500～600nm的治療手具，光斑大小為10mm×30mm。起始能量密度設(shè)置為8.0～9.0J/cm2，根據(jù)皮膚反應(yīng)及患者接受程度可逐漸增大能量密度（0.2～0.4J/cm2），根據(jù)患者膚色及血管大小選擇10ms、12ms、15ms脈寬，冷卻50%，局部可使用擋光板加強(qiáng)治療1次。超分子水楊酸（商品名：博樂(lè)達(dá)，上海瑞志醫(yī)藥科技有限公司）劑型為30%濃度超分子水楊酸和2%超分子水楊酸調(diào)理凝露。

1.3.2 治療方法：治療前詢問(wèn)患者近期是否有日光暴曬史等，隨后使用潔面乳充分清潔面部，使用VISIA皮膚檢測(cè)儀拍攝影像存檔。

1.3.2.1 DPL組：治療時(shí)于面部治療區(qū)域均勻涂抹2～3mm厚的光耦合冷凝膠，醫(yī)生佩戴專用護(hù)目鏡，患者以濕紗布或護(hù)目鏡保護(hù)眼睛。首次治療從低能量密度開(kāi)始，于患者耳前區(qū)進(jìn)行試驗(yàn)性光斑治療，測(cè)試能量根據(jù)患者膚色、年齡、皮損程度及耐受程度進(jìn)行選擇，觀察患者皮膚反應(yīng)，逐漸調(diào)整能量密度至合適治療參數(shù)進(jìn)行治療，治療結(jié)束后清除面部冷凝膠并立即予以冰敷30min，每月治療1次，共治療4次。

1.3.2.2 水楊酸組：使用30%濃度超分子水楊酸涂于面部，加少量蒸餾水輕柔按摩，持續(xù)時(shí)間為10～30min，觀察患者面部是否出現(xiàn)紅斑、白霜，或出現(xiàn)不能耐受的刺痛、燒灼感。若出現(xiàn)以上癥狀，用蒸餾水輕輕擦拭終止治療，每月治療1次，共治療4次，囑患者自行在家中使用水楊酸調(diào)理凝露點(diǎn)涂于丘疹、膿皰處，起始為2次/d，皮損明顯好轉(zhuǎn)后改為1次/d，直至皮損消退。

1.3.2.3 聯(lián)合組：交替使用超分子水楊酸及窄譜強(qiáng)脈沖光治療，具體操作方法同前，共治療4個(gè)月。記錄所有治療周期中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：療效評(píng)估根據(jù)患者面部紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰及瘙癢情況進(jìn)行評(píng)分[8-9]，皮損積分為上述各項(xiàng)積分之和。療效判定[10]：痊愈：療效指數(shù)100%;顯效：療效指數(shù)75%～99%;好轉(zhuǎn)：療效指數(shù)50%～74%;無(wú)效：療效指數(shù)<50%（包括皮損無(wú)改善或皮損加重），療效指數(shù)=治療前后積分差值/治療前皮損積分×100%。有效率=（痊愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。

1.4 不良反應(yīng)判定：嚴(yán)重不良反應(yīng)包括色素沉著、色素減退、水皰等。一般不良反應(yīng)包括治療周期內(nèi)院內(nèi)及院外出現(xiàn)的皮膚紅斑、刺痛、干燥、脫屑等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：所有數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0軟件處理，多個(gè)樣本均數(shù)計(jì)量資料進(jìn)行單因素ANOVA檢驗(yàn)，組間多重比較用LSD-t檢驗(yàn)，R×C表資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，組間多重比較用χ2分割法檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 三組患者癥狀積分比較：治療結(jié)束后Ⅰ型及Ⅱ型玫瑰痤瘡患者治療前后癥狀積分差值，聯(lián)合組（6.70±1.76）、DPL組（5.96±2.02）、水楊酸組（6.57±1.89）。LSD-t檢驗(yàn)：聯(lián)合組VS DPL組t=2.022，P=0.045，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合組VS水楊酸組t=0.369，P=0.722，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為聯(lián)合治療組癥狀改善情況優(yōu)于DPL組，尚不能確定聯(lián)合治療組比水楊酸組癥狀改善程度更好。三組患者治療前后積分見(jiàn)表3。

2.2 三組患者治療總有效率比較：聯(lián)合組為87.04%，DPL組為65.38%，水楊酸組為70.37%，總有效率χ2=7.202，P=0.027，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可以認(rèn)為三組治療效果不同。進(jìn)一步χ2分割檢驗(yàn)聯(lián)合組治療總有效率高于DPL及水楊酸組（P<0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。DPL組1例患者因不能耐受強(qiáng)光退出本次研究，1例失訪，均視為無(wú)效病例不納入最后統(tǒng)計(jì)結(jié)果。聯(lián)合組患者經(jīng)超分子水楊酸及窄譜強(qiáng)脈沖光交替治療4個(gè)月后，紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰均得到明顯改善，VISIA檢測(cè)下紅色區(qū)顯示毛細(xì)血管擴(kuò)張及炎性丘疹改善明顯，患者自我評(píng)價(jià)良好。

2.3 不良反應(yīng)：使用30%超分子水楊酸治療時(shí)108例患者均出現(xiàn)局部皮膚輕微刺痛、紅斑，予以冰敷后緩解。水楊酸調(diào)理凝露使用后28例患者出現(xiàn)局部輕微刺痛、干燥、脫屑等，均可耐受。DPL治療后出現(xiàn)短暫紅斑，冰敷后緩解。各組患者均未出現(xiàn)色素沉著、色素減退、水皰等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3? 討論

玫瑰痤瘡是一種慢性炎癥性皮膚病，主要累及面部血管及毛囊皮脂腺單位，可伴有干燥、瘙癢，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)灼熱、刺痛等癥狀。由于其主要發(fā)生于面部，多對(duì)患者身心健康造成不良影響，引起焦慮、自卑、社交恐懼等，影響患者工作、學(xué)習(xí)、生活，降低其生活質(zhì)量[11]。因此，玫瑰痤瘡早期診斷及治療尤為重要。玫瑰痤瘡的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為與其相關(guān)的機(jī)制有免疫應(yīng)答異常、神經(jīng)免疫相互作用、神經(jīng)血管調(diào)節(jié)功能異常、微生物感染、皮膚屏障功能障礙、遺傳因素等。各種外界刺激與內(nèi)源性因素共同參與該病發(fā)生[1，12-13]，其中蠕形螨及局部反復(fù)感染被認(rèn)為是重要危險(xiǎn)因素，其感染程度在玫瑰痤瘡的發(fā)病過(guò)程中起著很重要的作用，與玫瑰痤瘡的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[14-17]。玫瑰痤瘡的治療方法眾多，有局部用藥、系統(tǒng)治療、光電治療以及中醫(yī)中藥等多種治療方法，另外患者還需避免辛辣、油膩食物，緊張、焦慮情緒，合理護(hù)膚、保濕、防曬等。

水楊酸具有廣譜殺菌作用，低濃度時(shí)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、真菌均有抑制作用[18]，MV.Carranza等人認(rèn)為水楊酸還可促進(jìn)蠕形螨的消除，但目前所報(bào)道文獻(xiàn)尚少，治療原理與機(jī)制尚未完全明確，可在以后的研究中進(jìn)一步探討。水楊酸的剝脫作用可能與其抗微生物活性有關(guān)，炎癥區(qū)域可以更深入地滲透，使丘疹、膿皰在短期內(nèi)迅速干燥，減少紅斑，且水楊酸還能刺激成纖維細(xì)胞，促進(jìn)膠原纖維和彈力纖維的的生成，改善真皮致密度與皮膚彈性，進(jìn)而促進(jìn)玫瑰痤瘡毛細(xì)血管擴(kuò)張的改善[19]。水楊酸常溫下不易溶于水，易溶于乙醇等有機(jī)溶劑，所以傳統(tǒng)制劑常常會(huì)添加酒精來(lái)溶解水楊酸，但酒精會(huì)對(duì)皮膚產(chǎn)生刺激性，且隨著酒精的揮發(fā)，水楊酸會(huì)析出，出現(xiàn)重結(jié)晶，導(dǎo)致療效下降。此外，較低的pH值制劑也會(huì)刺激皮膚，為緩解皮膚刺激傳統(tǒng)制劑通常還會(huì)添加pH值調(diào)節(jié)劑來(lái)中和pH值，也會(huì)降低水楊酸的療效。本實(shí)驗(yàn)使用的是新型超分子水楊酸，水楊酸溶解并穩(wěn)定于水中，避免了酒精和pH值調(diào)節(jié)劑等添加劑的影響，降低對(duì)皮膚刺激性的同時(shí)提高了其生物利用度[20]。超分子水楊酸屬于控緩釋劑型，可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮作用，且因其具有親脂性、雙向角質(zhì)調(diào)理作用以及殺菌等作用，能更好地深入皮脂腺，有效抑制粉刺形成，起到抗炎作用[18]。相對(duì)于傳統(tǒng)制劑，新型超分子水楊酸局部耐受性更好，安全性更高，生物利用度更強(qiáng)，臨床應(yīng)用更加廣泛。

治療玫瑰痤瘡光電類方法眾多，強(qiáng)脈沖光、脈沖染料激光、Nd：YAG激光、鉺激光等都被證實(shí)有效，但主要以強(qiáng)脈沖光及脈沖染料激光為主，而強(qiáng)脈沖光以其不良反應(yīng)少，誤工期短或無(wú)，疼痛度較低，大眾接受度好，已經(jīng)成為治療玫瑰痤瘡的一線治療方案[4，21]。強(qiáng)脈沖光治療紅斑、血管的原理是基于選擇性光熱作用原理，血紅蛋白吸收大量光能后轉(zhuǎn)化為熱能，使組織升溫并傳導(dǎo)至血管壁，造成血管壁受損及血管內(nèi)血栓形成，血管閉塞，然后逐漸吸收消退[22]。在玫瑰痤瘡中，還有一個(gè)重要的致病因素可能是皮膚屏障的破壞，真皮膠原纖維及彈力纖維的減少，血管被動(dòng)擴(kuò)張，表現(xiàn)為紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張，炎性介質(zhì)從擴(kuò)張的血管滲漏到組織間從而引起炎性丘疹和膿皰。因此，強(qiáng)脈沖光可在消除血管的同時(shí)減輕炎癥反應(yīng)，并且還可通過(guò)膠原重塑來(lái)改善膠原纖維紊亂和皮膚彈性減弱，進(jìn)而改善紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張，減少炎癥的發(fā)生[23]。血紅蛋白的吸收高峰為418nm、542nm、577nm，窄譜強(qiáng)脈沖光（500～600nm）囊括了其中兩個(gè)吸收高峰，其對(duì)血管的治療針對(duì)性更強(qiáng)，所獲得的能量更集中，所以又被稱之為精準(zhǔn)光。與寬譜強(qiáng)脈沖光相比，DPL選擇性光熱作用效能更高，而治療時(shí)所需能量更低，這就使其在治療血管時(shí)有效性更高，而安全性也得到了提升[24]。

玫瑰痤瘡分為四型，但各型之間并無(wú)顯著界限，多數(shù)患者可同時(shí)存在不止一種癥狀類型，且癥狀可逐漸發(fā)展[25]。玫瑰痤瘡治療方法眾多，但各種方法都有優(yōu)缺點(diǎn)[26]，使用外用藥物治療，對(duì)丘疹、膿皰效果明顯，但對(duì)紅斑、毛細(xì)血管效果欠佳[1]，超分子水楊酸可以滲透入皮脂腺，有效減少丘疹、膿皰的同時(shí)減輕炎癥反應(yīng)，減少紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張，但效果有限;強(qiáng)脈沖光對(duì)于紅斑血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡有很大優(yōu)勢(shì)[27]，強(qiáng)脈沖光通過(guò)選擇性光熱作用原理，使血紅蛋白吸收大量光能后轉(zhuǎn)化為熱能，破壞血管壁或阻塞血管，最終引起該血管的機(jī)化、吸收，窄譜強(qiáng)脈沖光相對(duì)寬譜強(qiáng)脈沖光作用更加明顯。與此同時(shí)，在破壞血管的同時(shí)，減輕炎癥反應(yīng)，減少丘疹、膿皰的產(chǎn)生，但對(duì)丘疹膿皰型玫瑰痤瘡治療效果仍然有限[4，21]，但將兩種治療交替進(jìn)行，聯(lián)合使用，皮損毛細(xì)血管擴(kuò)張得到明顯改善，同時(shí)丘疹、膿皰的消退也明顯加快且生成減少，兩者相輔相成，使治療效果明顯提高，縮短了治療周期，且提高了治療的安全性。從本研究結(jié)果可以看出，聯(lián)合組總有效率明顯高于DPL組及水楊酸組，但前后積分差值聯(lián)合組并未比水楊酸組高出許多且不良反應(yīng)與之很接近，可能原因?yàn)樗畻钏嶂委熱槍?duì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)里納入的癥狀起效的類型更多，所得統(tǒng)計(jì)權(quán)重更明顯，提示水楊酸在治療過(guò)程中對(duì)患者癥狀的緩解起到更重要的作用，聯(lián)合DPL后，總有效率明顯高于另外兩組，說(shuō)明聯(lián)合治療組治療效果仍然優(yōu)于單獨(dú)使用DPL或單獨(dú)使用超分子水楊酸治療。當(dāng)然，本研究還存在多項(xiàng)不足，首先本研究為單中心、非盲法研究，樣本量有限，未來(lái)可在有條件時(shí)進(jìn)行多中心、大樣本的臨床研究。其次，本研究只在治療周期內(nèi)進(jìn)行隨訪觀察，未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，對(duì)于治療遠(yuǎn)期療效以及玫瑰痤瘡復(fù)發(fā)率的評(píng)價(jià)信息缺如，需要在以后的研究中進(jìn)一步完善。本研究在進(jìn)行過(guò)程中查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)蠕形螨為玫瑰痤瘡的重要致病誘因，且水楊酸對(duì)其控制有效，但相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道甚少，為今后進(jìn)一步闡明超分子水楊酸治療玫瑰痤瘡顯效的機(jī)制提出了新的研究思路。隨著社會(huì)的不斷進(jìn)步，人們對(duì)自身形象越來(lái)越重視，玫瑰痤瘡的發(fā)病影響患者的身心健康，建議早診斷早治療。筆者科室采用窄譜強(qiáng)脈沖光聯(lián)合超分子水楊酸治療玫瑰痤瘡，效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用DPL及超分子水楊酸，且不良反應(yīng)相對(duì)輕微、安全性有所提高、患者滿意度好，為臨床醫(yī)師提供了新的治療方案，值得臨床推廣。

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