吳雪韻，沈銀忠

自1996年進(jìn)入聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy,ART）時代，HIV感染者經(jīng)過ART后病毒載量可得到有效抑制，患者的病死率大大下降[1]，但同時也不可避免地催生了耐藥HIV的出現(xiàn)，給艾滋病的治療帶來了不小的挑戰(zhàn)。HIV在人體內(nèi)的復(fù)制過程主要包括吸附和進(jìn)入、反轉(zhuǎn)錄和整合、轉(zhuǎn)錄及翻譯、成熟及出芽；不同的藥物類型通過干擾病毒生活周期中不同的環(huán)節(jié)而發(fā)揮抗病毒作用。除外多種藥物組合形成的單片制劑，目前國際上共有50余種抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物，可分為7大類，分別是核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs）、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs）、蛋白酶抑制劑（protease inhibitors,PIs）、整合酶抑制劑（integrase strand transfer inhibitors,INSTIs）、 融合抑制劑（fusion inhibitors,FIs）、CCR5抑制劑以及新型作用機制藥物如CD4吸附后抑制劑[2]。另外還有常與PIs合用的利托那韋（ritonavir,RTV）、考比司他（cobicista,COBI）2種增效劑。ART方案通常包括兩種NRTIs（稱為骨干藥物）和第三種藥物。根據(jù)目標(biāo)人群的不同，ART方案大致分為優(yōu)選方案（初治人群）、二線方案（初治失敗人群）及優(yōu)化和簡化治療方案（病毒載量控制良好，因藥物不能耐受或減少藥物相互作用等原因須改變方案者）。ART方案的制定須要綜合考慮藥物的不良反應(yīng)、相互作用和可及性，患者的用藥經(jīng)過、病毒載量、經(jīng)濟(jì)能力和服藥負(fù)擔(dān)，病毒的耐藥性等因素[2]。本文結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)研究和指南，綜述艾滋病ART藥物的研究進(jìn)展以及目前推薦的ART優(yōu)選和簡化方案，為臨床醫(yī)師啟動和優(yōu)化艾滋病患者的ART提供參考。

1 抗病毒治療藥物研究進(jìn)展

1.1 核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 目前，丙酚替諾福韋（tenofovir alafenamide,TAF）逐漸代替?zhèn)鹘y(tǒng)替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）成為ART的骨干藥物。TAF為一種新興的NRTIs，有研究證明包含TAF方案的有效性并不劣于包含TDF的方案[3-5]。TAF與TDF均為替諾福韋的前藥，但相比TDF，TAF更易濃集于淋巴組織，且在CD4+T細(xì)胞中更能有效轉(zhuǎn)化為替諾福韋雙磷酸鹽（藥物的活性形式）[6-7]。由于TAF有特殊的組織分布，血藥濃度較低，故腎、骨毒性更低，已有許多臨床研究在初治、經(jīng)治患者中證實了它短期內(nèi)的安全性[5，8]。也有報道稱TDF相關(guān)的腎功能損害在換用TAF后有所逆轉(zhuǎn)[9]。TAF與恩曲他濱（emtricitabine,FTC）聯(lián)合使用現(xiàn)已成為6歲以上非性活躍兒童和青少年的首選NRTIs骨干組合[10]。傳統(tǒng)的NRTIs不良反應(yīng)多，對于不能耐受的患者，可替換為同類中毒性較小的藥物如TAF或其他種類藥物。臨床實踐中，TDF和TAF?？苫Q，TAF的腎毒性和促骨質(zhì)疏松作用較輕，但TDF具有價格優(yōu)勢，對血脂的影響較小[8]。

1.2 非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 當(dāng)前，NNRTIs中的多拉韋林（doravirine,DOR）逐漸成為ART的重要選擇藥物。美國衛(wèi)生和人力服務(wù)部（United States Department of Health and Human Services,DHHS）頒布的指南推薦以NNRTIs為基礎(chǔ)的初治方案中增加DOR[11]。一項769例受試者參與的III期臨床試驗DRIVE-FORWARD對比了服用DOR+2NRTIs和達(dá)蘆那韋（darunavir,DRV）/RTV+2NRTIs的有效率（定義為治療48周時血漿HIV RNA＜50 拷貝/ml），結(jié)果顯示基于DOR的方案非劣效于基于DRV/RTV的方案（有效率分別為84%和80%），且發(fā)生腹瀉、惡心、中斷治療的患者比例少于DRV/RTV方案，僅頭痛發(fā)生率略高（分別為6%和3%）[12]。另一項DRIVE-AHEAD臨床試驗考察了DOR復(fù)方單片制劑的有效性和安全性。該單片制劑由100 mg DOR、300 mg拉米夫定（lamivudine,3TC）、300 mg TDF組成，其療效非劣效于依非韋倫（efavirenz,EFV）/ FTC/TDF組合（有效率分別為84.3%和80.8%），不良反應(yīng)（眩暈、睡眠障礙、感覺異常）發(fā)生率更低，且DOR/3TC/TDF對低密度脂蛋白、非高密度脂蛋白的影響更?。ǖ兔芏戎鞍灼骄档?.6 mg/dl和3.8 mg/dl，非高密度脂蛋白平均升高8.7 mg/dl和13.3 mg/dl）[13]。DHHS 指南中將 DOR/TDF/3TC和DOR+TAF/FTC列入次優(yōu)推薦藥物[11]。DOR對常見的含有抗NNRTIs傳播性突變位點K103N、Y181C和G190A的HIV有效，且比EFV有更高的耐藥屏障[14]。DOR使用時應(yīng)注意不能與利福平和RTV合用。但由EFV轉(zhuǎn)為DOR的患者換藥后2 d內(nèi)DOR不能達(dá)到有效濃度，不過就目前數(shù)據(jù)來看病毒抑制患者換藥似乎沒有必要調(diào)整DOR劑量[15]。此外，DOR還有其他優(yōu)勢：單片制劑每日1次給藥，無食物服用限制，與質(zhì)子泵抑制劑無明顯的藥物間相互作用，且對QT間期無明顯影響。

我國第一個聯(lián)合NRTIs和NNRTIs的復(fù)方制劑于2018年7月上市，包含奈韋拉平 200 mg、齊多夫定 300 mg及3TC 150 mg，相比進(jìn)口藥物是更具性價比的選擇。

1.3 整合酶抑制劑 近年來，INSTIs類藥物不斷出現(xiàn)并成為ART優(yōu)選藥物。INSTIs通過阻斷病毒DNA整合至宿主DNA的過程來影響病毒的復(fù)制，具有高效低毒、藥物間相互作用少、耐藥率低和服藥方便等優(yōu)點。目前INSTIs主要有拉替拉韋（raltegravir,RAL）、艾維雷偉（elvitegravir,EVG）、 多 替 拉 偉（dolutegravir,DTG）和bictegravir（BIC）以及尚在臨床研究中的cabotegravir?？傮w而言，新一代INSTIs中DTG和BIC將逐漸成為ART的主要優(yōu)選藥物。

RAL是第一個被批準(zhǔn)用于初治、經(jīng)治患者的INSTIs。常規(guī)給藥方式為400 mg，2次/d。近期研究提示，更改RAL+TDF+FTC方案中RAL用法為1200 mg，1次/d，并不影響療效[16]。在美國兒科ART指南中，RAL成為0～6歲兒童優(yōu)選的含INSTIs的ART方案[10]。在更新的美國CDC非職業(yè)性暴露后預(yù)防指南[17]和歐洲艾滋病臨床協(xié)會（European AIDS Clinical Society,EACS）指南[18]中，RAL+TDF+FTC是懷孕或有生育能力的成人和青少年的優(yōu)選方案。

EVG/COBI/TAF/FTC和EVG/COBI/TDF/FTC中增效劑COBI通過肝酶CYP3A4降解，導(dǎo)致了較多的藥物相互作用；EVG本身耐藥屏障低于DTG和BIC，在DHHS與EACS指南中降低了其推薦等級。

以DTG為基礎(chǔ)的方案相比以EFV、DRV為基礎(chǔ)的方案能更快地降低病毒載量，提升CD4+T細(xì)胞計數(shù)[19-20]；且其耐藥屏障高[21]，病毒學(xué)失敗風(fēng)險低；與其他藥物相互作用少。綜合這些優(yōu)勢，2016年起各指南均將其列入首選的初治一線用藥。DTG目前有單藥制劑和阿巴卡韋（abacavir,ABC）/3TC/DTG復(fù)方單片制劑。后者在使用前應(yīng)進(jìn)行HLA-B*5701的篩查，以預(yù)測ABC相關(guān)超敏反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。最近對DTG的關(guān)注集中于孕婦使用的安全性。博茨瓦納的一項研究提示孕婦使用DTG可能會造成嬰兒神經(jīng)管畸形[22]，進(jìn)一步的研究正在進(jìn)行中。WHO關(guān)于此問題發(fā)布的指南建議準(zhǔn)備懷孕及懷孕8周內(nèi)的婦女避免使用包含DTG的方案[23]（DHHS則建議正在備孕及孕12周內(nèi)婦女避免使用），初治者可使用以EFV為基礎(chǔ)的方案，經(jīng)治者根據(jù)耐藥基因檢測而做相應(yīng)調(diào)整[11]。孕中期和孕晚期的患者可使用含DTG的方案（如DTG/TDF/3TC）；如果產(chǎn)后不能持續(xù)有效避孕，則應(yīng)換回以EFV為基礎(chǔ)的方案。青春期女孩及有懷孕可能的婦女若近期不計劃懷孕，則可在有持續(xù)、可靠避孕措施（包括口服避孕藥，目前未發(fā)現(xiàn)激素類避孕藥與DTG有明顯相互作用）的情況下使用DTG。任何育齡期婦女使用DTG前均要做妊娠測試。DTG目前被批準(zhǔn)用于年齡＞6歲且體質(zhì)量＞15 kg的兒童。DTG與RAL交叉耐藥較少，RAL治療失敗時可以試用包含DTG的方案[11]。加大DTG劑量至50 mg（2次/d）時對RAL耐藥的患者可能有效[24-25]。在以NNRTIs為基礎(chǔ)的初治方案失敗人群中，多中心隨機對照試驗DAWNING比較了DTG和LPV/RTV作為第三種藥物的有效性，治療24～48周的結(jié)果均提示DTG的效果優(yōu)于LPV/RTV，且總體不良反應(yīng)發(fā)生率更低[26]，因此在包含NNRTIs的初治方案失敗后可考慮將DTG作為二線方案。

DHHS和EACS指南推薦的優(yōu)選初治方案新近加入了BIC/TAF/FTC[11，18]。兩項多中心隨機對照研究分別對比了該方案與DTG/FTC/TAF方案、DTG/ABC/3TC方案的療效，這兩項研究結(jié)果顯示48周內(nèi)病毒載量得到有效抑制的患者比例分別為89.0%和93.0%以及92.4%和93.0%，差異屬非劣效性，且該方案的藥物相關(guān)不良反應(yīng)更少[27-28]。BIC耐藥屏障較高，在優(yōu)化含有INSTIs、增效PIs的方案時可作為替代藥物。由于BIC/TAF/FTC方案中不含有ABC，無須檢測HLA*B5701，故在 診斷后同日啟動治療 這一策略中更有優(yōu)勢。須要注意的是BIC不能和利福平同用，合并腎功能受損患者須謹(jǐn)慎使用。目前無足夠證據(jù)證明其在孕婦中的安全性，但與其結(jié)構(gòu)相似的DTG對胎兒神經(jīng)管發(fā)育有不良影響，故不推薦妊娠12周以內(nèi)的孕婦及計劃懷孕的婦女使用該方案。

1.4 蛋白酶抑制劑 PIs類藥物種類較多，目前常用增效蛋白酶抑制劑（boosted-protease inhibitor,bPI）主要有LPV/RTV、DRV/COBI和DRV/RTV。以DRV為基礎(chǔ)的四合一單片制劑（DRV/COBI/FTC/TAF），分別于2017年、2018年在歐洲及美國上市。這是近年來首個含bPI的四合一制劑，該藥物的兩項多中心隨機對照試驗AMBER和EMERALD分別顯示了其在初治患者及已獲得病毒學(xué)抑制患者中的有效性和安全性[29-30]。AMBER試驗將未經(jīng)ART的725例患者隨機分為DRV/COBI/FTC/TAF組與DRV/COBI+FTC/TDF組，治療48周時，病毒載量＜50 拷貝/ml的患者比例分別為91.4%和88.4%，尿蛋白/肌酐比值下降幅度分別為22.42 mg/g和10.34 mg/g，腰椎、股骨頸和髖部的平均骨密度改變幅度分別為+0.26%和-2.97%，膽固醇/高密度脂蛋白比值中位數(shù)升高幅度為0.20和0.08?？梢奃RV/COBI/FTC/TAF對初治患者是有效和相對安全的。EMERALD試驗入組了北美洲、歐洲9個國家1141例病毒抑制良好的患者（即維持HIV RNA＜50 拷貝/ml至少2個月），其中15%的患者有非DRV方案治療失敗的經(jīng)歷。該研究采用與上述AMBER同樣的分組方式，48周時控制組（DRV/COBI/FTC/TAF）與對照組（DRV/COBI+FTC/TDF）病毒反彈（HIV＞50 拷貝/ml）率分別為2.5%和2.1%（屬非劣效范圍），2組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相近，膽固醇/高密度脂蛋白比值中位數(shù)升高幅度為0.20和0.10（差異有統(tǒng)計學(xué)意義但無臨床意義）。因此，DRV/COBI/FTC/TAF是病毒學(xué)抑制患者可選擇的換藥方案。

須要注意的是，乙型肝炎及丙型肝炎患者使用DRV/COBI時可能出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟損害，須慎用。由于DRV含有磺胺基團(tuán)，可能造成史-約綜合征等嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，慎用于相關(guān)藥物過敏者。LPV/RTV可導(dǎo)致心臟節(jié)律異常、胰腺炎等不良反應(yīng)[2]。bPI可用于初治方案，也可用于調(diào)整初治方案。多項研究支持bPI與另一種敏感藥物或多種部分敏感藥物同時應(yīng)用可有效降低初治失敗患者的病毒載量[31-32]。因此，bPI是初治失敗或耐藥患者的主要選擇藥物。

1.5 融合抑制劑 FIs可阻礙病毒包膜與宿主細(xì)胞膜的融合，從而抑制病毒進(jìn)入胞內(nèi)。這類藥物種類相對較少，臨床上主要用于耐藥患者，近年來該方面的研究進(jìn)展主要體現(xiàn)在長效制劑的研發(fā)上。FIs以具有抗HIV融合活性的人類血漿白蛋白共軛肽（包括T20和C34）為基礎(chǔ)[33]。恩夫韋肽即T20，為國際上該類第一個上市藥物，由于該藥化學(xué)性質(zhì)為多肽，須皮下注射使用，可能會引起注射部位紅腫、瘙癢或其他過敏反應(yīng)，其半衰期在4 h左右，2次/d，皮下注射[34]。鑒于對該藥療效及安全性的考量，其并不被推薦作為初治患者用藥[2]。我國自主研發(fā)的世界上首個長效FIs，即艾博衛(wèi)泰（albuvirtide,ABT），于2018年6月在國內(nèi)上市。ABT以C34為模板，經(jīng)過修飾后增加了可溶性、穩(wěn)定性和抗病毒活性。ABT進(jìn)入血液后可與白蛋白共價結(jié)合，其半衰期長達(dá)11～12 d，達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度后可每周靜脈滴注1次[33]。一項TALENT Ⅲ期臨床試驗評估了ABT與bPI組合構(gòu)成的簡化方案在一線治療失敗患者中的應(yīng)用價值。該研究中一組患者予簡化方案[ABT（靜脈滴注，1次/周） +LPV/RTV（口服，2次/d）]，另一組患者予三聯(lián)藥物口服（LPV/RTV+2NRTIs，2次/d）。治療48周時，簡化組與三聯(lián)組患者治療有效率（HIV RNA＜50 拷貝/ml定義為有效）分別為80.4%和66.0%。2組患者不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（分別為77.4%，70.7%），ABT組中并無嚴(yán)重的不良事件發(fā)生[35]?？梢娫诙€治療中ABT簡化方案非劣效于LPV/RTV+2NRTIs方案，且耐受性良好。

1.6 CCR5抑制劑 近年來，CCR5抑制劑的研究進(jìn)展緩慢，主要仍定位在耐藥患者的治療方面。CCR5抑制劑僅能對利用CCR5作為輔助受體的HIV有效，故在使用CCR5抑制劑前患者要做受體嗜性檢測。目前該類藥物僅有maraviroc，主要與骨干藥物合用于經(jīng)治耐藥的患者[11]。兩項支持其上市的MOTIVATE 1和MOTIVATE 2臨床試驗共入組了1049例經(jīng)治多重耐藥患者，這些患者被隨機分配至安慰劑組、maraviroc組。治療48周時maraviroc組患者的HIV載量平均降幅相比安慰劑組多0.9 log10/ml，CD4+T細(xì)胞平均增幅較安慰劑組多60 個/μl。除食道念珠菌病發(fā)生率更高外，maraviroc組中治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組無顯著差異[36-37]。在后期對初治患者的研究中，與2種NRTIs組合時，maraviroc的抗病毒效果并不優(yōu)于NNRTIs，而與bPI組合為簡化方案時其效果是否優(yōu)于bPI+2NRTIs尚存在爭議[38-40]。Maraviroc還有一定的免疫調(diào)節(jié)功能，可能有利于恢復(fù)因HIV感染而被破壞的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群結(jié)構(gòu)[41]，但在另一研究中使用maraviroc的患者CD4/CD8比值恢復(fù)率相對較低[42]，可能不利于預(yù)后。CCR5抑制劑對初治患者的療效和安全性未必優(yōu)于目前的優(yōu)選方案，因此尚未被推薦用于一線方案[42]。

1.7 CD4吸附后抑制劑 2018年3月美國FDA宣布首款CD4吸附后抑制劑ibalizumab（IBA）通過批準(zhǔn)。該藥適用于對多種藥物耐藥、現(xiàn)有藥物控制不理想的經(jīng)治患者。該藥物為CD4的單克隆抗體，通過與CD4的結(jié)合阻止HIV進(jìn)入細(xì)胞，且其與CD4的結(jié)合不影響主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子與CD4的結(jié)合[43]。在該藥的Ⅲ期臨床試驗TMB-301中，40例經(jīng)治患者接受IBA注射治療（1次/2周），同時使用至少1種敏感藥物，治療24周時43%的患者HIV RNA拷貝數(shù)＜50 拷貝/ml（并且在48周時仍保持該病毒載量水平），50%患者HIV RNA拷貝數(shù)＜200 拷貝/ml?；颊叩牟涣挤磻?yīng)大多為輕中度，如腹瀉、眩暈、頭痛、惡心、皮疹等，但有1例受試者因藥物相關(guān)的免疫重建綜合征死亡[44]。目前研究傾向于將IBA與其他藥物聯(lián)合使用，單藥有較高耐藥風(fēng)險，因而不被推薦[45]。這類藥物在臨床應(yīng)用中的價值尚須進(jìn)一步研究。

1.8 其他藥物 目前有眾多正處在研發(fā)、試驗階段的新型抗HIV藥物。一類為長效口服藥物， 如 MK-8591、elsulfavirine 。MK-8591是 一 種正在進(jìn)行臨床試驗的長效口服NRTIs，半衰期為78.5～128.0 h[46]。Elsulfavirine是 一種長效NNRTIs，在Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中其不良反應(yīng)較EFV少[47]。第二類為中和抗體，如中國科學(xué)家研制的一種串聯(lián)雙特異性廣泛中和抗體（bs-bnAb），在人源化的小鼠中能起到有效保護(hù)、治療的作用[48]。第三類為長效注射制劑，如長效cabotegravir-rilpivirine注射劑[49]、長效DTG注射劑[50]。

2 抗病毒治療方案

2.1 抗病毒治療優(yōu)選方案 近年來ART藥物的研究進(jìn)展推動了ART方案的優(yōu)化，表1介紹了國際主要指南推薦的初治優(yōu)選方案，其中以INSTIs為基礎(chǔ)的方案占有較大比重。由于缺乏證明優(yōu)越性的有力證據(jù)，F(xiàn)Is、CCR5拮抗劑及CD4吸附后抑制劑暫時不被推薦用于初治方案。而在優(yōu)選方案中，各指南基本推薦以TAF/FTC和TDF/FTC為骨干藥物選擇，以INSTIs及bPI作為ART方案中第三種藥物的選擇。

2.2 簡化治療方案 隨著對ART研究的深入，簡化治療方案引起了關(guān)注和重視。由于耐受性、不良反應(yīng)等原因不能堅持三聯(lián)治療方案的患者，可根據(jù)情況采取簡化治療方案，但目前臨床上并不推薦常規(guī)采用兩聯(lián)治療方案。DHHS指南提供了幾種可供選擇的雙藥簡化方案：DTG+3TC（中等級推薦）；DRV/RTV+RAL（低等級推薦，僅在HIV RNA＜100 000 拷貝/ml且 CD4+T細(xì)胞計數(shù)＞200 個/μl時應(yīng)用）；DRV/RTV+3TC（低等級推薦，證據(jù)來自小規(guī)模臨床試驗，尚需更多數(shù)據(jù)支持）[2]。另外，如上所述，ABT+LPV/RTV也可作為簡化方案的一種選擇。目前簡化治療方案主要用于病毒學(xué)得到抑制或不能耐受首選方案的患者，盡管有些兩聯(lián)方案如DTG+3TC已經(jīng)顯示出在初治患者中的價值，但是臨床上并不常規(guī)推薦作為初治患者的首選方案。

表1 國際指南推薦的初治優(yōu)選方案Table 1 Initial optimal treatment regimen recommended by international guideline

3 結(jié) 語

ART的目標(biāo)不僅僅是改善患者預(yù)后，還要提高患者生存質(zhì)量。ART的研究進(jìn)展為實現(xiàn)這些目標(biāo)提供了更大可能。近年來ART的研究進(jìn)展主要體現(xiàn)在新型、高效、低毒、服用方便、耐藥屏障高的藥物的出現(xiàn)和新作用機制的藥物的研發(fā)以及ART方案的優(yōu)化和簡化方面。在推薦的優(yōu)選ART方案中，各指南基本推薦以TAF/FTC和TDF/FTC為骨干藥物選擇，以INSTIs及bPI作為ART方案中的第三種藥物的選擇；而單片復(fù)合制劑和長效制劑的應(yīng)用體現(xiàn)了ART的發(fā)展方向。