房芳 趙麗英 劉迎春

摘要：糖尿病性胃輕癱存在調(diào)節(jié)胃正常生理狀態(tài)的幾種關(guān)鍵組織細(xì)胞異常，包括胃自主神經(jīng)支配異常，Cajal間質(zhì)細(xì)胞受損和胃體肌壁巨噬細(xì)胞的變化等方面。巨噬細(xì)胞可能是引起其他類型細(xì)胞潛在損傷的關(guān)鍵細(xì)胞類型。本文對糖尿病性胃輕癱調(diào)節(jié)胃生理狀態(tài)的異常組織細(xì)胞予以分析，旨在指導(dǎo)臨床治療。

關(guān)鍵詞：糖尿病性胃輕癱;神經(jīng)遞質(zhì);Cajal間質(zhì)細(xì)胞;巨噬細(xì)胞

中圖分類號：R587.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.01.014

文章編號：1006-1959（2019）01-0041-03

Histopathological Study on the Regulation of Gastric Physiology by Diabetic Gastroparesis

FANG Fang，ZHAO Li-ying，LIU Ying-chun

（Department of Internal Medicine，Yanjiao People's Hospital，Sanhe 065201，Hebei，China）

Abstract：Diabetic gastroparesis has several key histiocytic abnormalities that regulate the normal physiological state of the stomach， including abnormal gastric autonomic innervation， damage to interstitial cells of Cajal， and changes in macrophage of the muscle wall of the corpus. Macrophages may be a key cell type that causes potential damage to other types of cells. In this paper， the abnormal tissue cells that regulate gastric physiology in diabetic gastroparesis are analyzed to guide clinical treatment.

Key words：Diabetic gastroparesis;Neurotransmitter;Cajal interstitial cells;Macrophage

糖尿病性胃輕癱（diabetic gastroparesis）是糖尿病胃無機(jī)械性梗阻時出現(xiàn)排空延遲的臨床綜合征。發(fā)病機(jī)制與糖尿病自主神經(jīng)病變、高血糖、胃腸功能紊亂、胃腸激素分泌異常、應(yīng)激狀態(tài)等方面有密切關(guān)系[1]。有研究認(rèn)為糖尿病性胃輕癱發(fā)病涉及胃外來神經(jīng)支配和內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)異常，胃腸Cajal間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cells of Cajal，ICC）受損及肌壁巨噬細(xì)胞異常等方面[2]。本文對糖尿病性胃輕癱調(diào)節(jié)胃正常生理狀態(tài)的組織細(xì)胞異常進(jìn)行綜述。

1糖尿病性胃輕癱的外來神經(jīng)支配異常

支配胃腸的自主神經(jīng)被稱為外來神經(jīng)，包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。Stevens JE等[3]認(rèn)為，外來神經(jīng)支配異常是糖尿病性胃輕癱的主要病因。交感和副交感神經(jīng)功能出現(xiàn)異常時，增加了胃及其他消化器官迷走神經(jīng)支配缺陷。在正常食物消化的頭期，刺激迷走神經(jīng)使胰多肽釋放增加。Panda H等[4]在假飼試驗(yàn)中，利用迷走神經(jīng)對胰腺的神經(jīng)支配作用，發(fā)現(xiàn)胃迷走神經(jīng)功能存在異常。由于糖尿病性胃輕癱患者胰多肽釋放反應(yīng)遲鈍，對假飼引起的胃液分泌明顯減少。胃迷走神經(jīng)支配異常導(dǎo)致胃動力障礙，包括幽門不能正常松弛等。此外，Singla R等[5]對16例糖尿病患者胃組織的病理研究發(fā)現(xiàn)，5例胃輕癱患者未出現(xiàn)任何神經(jīng)組織學(xué)方面的缺陷。這可能與研究納入病例較少及當(dāng)時可使用的神經(jīng)染色技術(shù)受限有關(guān)。隨后Thazhath SS等[6]對人類和模型動物的研究進(jìn)一步證實(shí)，糖尿病性胃輕癱外來神經(jīng)支配的改變。包括在自發(fā)性糖尿病大鼠模型（BB）迷走神經(jīng)的有髓和無髓神經(jīng)纖維在神經(jīng)組織水平出現(xiàn)異常;糖尿病性胃輕癱患者的椎前交感神經(jīng)節(jié)軸突和樹突的交感神經(jīng)傳遞出現(xiàn)異常變化等。

2胃腸內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)異常

糖尿病性胃輕癱除了外來神經(jīng)支配異常外，內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)也受到影響。神經(jīng)病變可使全部胃腸道的運(yùn)動功能發(fā)生異常變化。Leila N等[7]利用非胰島素依賴性自發(fā)性糖尿病大鼠，研究胃平滑肌膜電位去極化改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非膽堿能抑制性神經(jīng)傳遞出現(xiàn)衰減，腎上腺素能受體對去甲腎上腺素的反應(yīng)性減少。自發(fā)性糖尿病Worcester大鼠（BB/W）胃肌間神經(jīng)叢一氧化氮合酶（NOS）含量明顯減少及活性降低，提示硝基能神經(jīng)缺陷。Yarandi SS等[8]在STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型，發(fā)現(xiàn)異常的nNOS二聚化。雌性大鼠的nNOS活性二聚體形式明顯減少，而雄性大鼠的nNOS活性則無明顯改變。nNOS二聚化的恢復(fù)逆轉(zhuǎn)了糖尿病大鼠胃排空的延遲，補(bǔ)充nNOS二聚化必需輔因子BH4也被證實(shí)可明顯改善糖尿病大鼠的胃排空。值得注意的是，胃松弛與nNOS二聚化形式而不是絕對水平及總量呈相關(guān)性，表明nNOS的翻譯后修飾非常重要。

人類研究也強(qiáng)調(diào)了nNOS在糖尿病胃腸病的作用。糖尿病性胃輕癱患者存在腸肌間神經(jīng)細(xì)胞體減少，胃體組織nNOS陽性神經(jīng)元明顯升高，腸神經(jīng)細(xì)胞凋亡增加及外周蛋白、nNOS、NPY、ChAT神經(jīng)元受損和氧化應(yīng)激增加。與正常對照組比較，糖尿病性胃輕癱患者胃體組織PGP9.5（神經(jīng)元標(biāo)記物）或nNOS表達(dá)總體比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[9]。Faussone MS等[10]研究表明，在實(shí)驗(yàn)選取腸神經(jīng)元相對有限的條件下，觀察到的腸神經(jīng)元異常改變以及nNOS表達(dá)減少可能是可逆的，應(yīng)進(jìn)一步去了解nNOS和其他關(guān)鍵蛋白表達(dá)的作用靶點(diǎn)及調(diào)控方式。

3 ICC的異常改變

ICC是一類存在于胃腸道的特殊細(xì)胞，分布于消化道自主神經(jīng)末梢和平滑肌細(xì)胞之間，具有產(chǎn)生并傳播慢波、介導(dǎo)神經(jīng)傳導(dǎo)的作用。ICCs在胃腸道細(xì)胞中僅有5%左右，但其對胃腸道運(yùn)動有著直接的影響，如果其數(shù)量、功能、結(jié)構(gòu)等發(fā)生改變，則可能誘發(fā)胃腸動力性疾病[11]。Van VJ等[12]研究發(fā)現(xiàn)，正常胃腸道蠕動需要一個完整的ICC網(wǎng)絡(luò)的支持，ICC受損與包括慢性假性腸梗阻和慢性便秘等疾病相關(guān)聯(lián)。ICC能夠產(chǎn)生一個被稱為慢波的電活動，誘發(fā)出平滑肌膜電位，從而調(diào)節(jié)胃腸收縮性，其也參與了腸神經(jīng)支配平滑肌和ICC的膽堿能和硝基能神經(jīng)傳遞和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。ICC受損是糖尿病性胃輕癱最常見的異常，直接影響胃腸功能。Farrugia G等[13]對2型糖尿病男性患者研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者胃竇Cajal間質(zhì)細(xì)胞、一氧化氮合酶和SP減少。用電子顯微鏡觀察腸神經(jīng)末梢發(fā)現(xiàn)有空的分泌囊泡提示神經(jīng)傳遞發(fā)生改變。

Lies B等[14]對胃組織超微結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，即使ICC的數(shù)量沒有明顯減少，95%的糖尿病患者的胃組織活檢也顯示ICC異常。從平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)組織分離的ICC基質(zhì)增厚，表明ICC和周圍基質(zhì)出現(xiàn)顯著變化。ICC電活動的一個關(guān)鍵蛋白是Ano-1，屬于鈣激活的氯離子通道。ICCs改變與多因素有關(guān)，包括干細(xì)胞因子、胰島素及其他因素等。在糖尿病性胃輕癱Ano-1表達(dá)出現(xiàn)異常改變，有糖尿病胃輕癱與無胃輕癱的糖尿病患者相比，Ano-1出現(xiàn)不同程度的變異。Ano-1變異與離子通道電活動的改變有關(guān)，表明糖尿病性胃輕癱即使ICC結(jié)構(gòu)正常，也可能出現(xiàn)ICC功能受損。另外，糖尿病性胃輕癱的ICC損傷與產(chǎn)生胃電節(jié)律紊亂的慢波電產(chǎn)生和傳播的中斷相關(guān)聯(lián)。慢波電頻率下降稱為胃動過緩，反之稱為電活動亢進(jìn)。這些變化經(jīng)常是暫時的，多在糖尿病性胃輕癱患者進(jìn)餐時出現(xiàn)[15]。糖尿病患者胃活檢顯示ICC顯著減少，甚至缺失。ICC起搏功能和調(diào)控肌細(xì)胞的運(yùn)動中介功能存在明顯下降，使胃腸神經(jīng)系統(tǒng)對肌細(xì)胞調(diào)節(jié)減弱，胃腸道運(yùn)動及吸收功能下降，引起相應(yīng)的胃腸道癥狀。由此可見，ICC的改變在糖尿病胃輕癱的發(fā)病中有著至關(guān)重要的作用。ICC和腸神經(jīng)元之間的連接破壞，ICC縫隙連接數(shù)目明顯減少，造成胃腸神經(jīng)傳遞的減弱，胃容受性舒張功能及胃竇收縮功能減弱，甚至遠(yuǎn)端的慢波消失，最終導(dǎo)致胃排空延遲。因此，ICC網(wǎng)絡(luò)破壞在糖尿病胃輕癱的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[16]。

4 免疫細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的改變

Olausson EA等[17]對14例糖尿病性胃輕癱胃竇組織活檢發(fā)現(xiàn)，有6例患者胃竇肌叢存在輕度淋巴細(xì)胞浸潤。但在隨后比較糖尿病和糖尿病性胃輕癱患者的胃體組織研究中未得以證實(shí)。此外，該實(shí)驗(yàn)利用CD45、CD206、iNOS抗體和推定的人巨噬細(xì)胞標(biāo)記物HAM56、CD68和EMR1研究環(huán)肌層的免疫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)2組間CD45陽性細(xì)胞總體無明顯差異，但I(xiàn)CC數(shù)量與CD206陽性細(xì)胞數(shù)有某種關(guān)聯(lián)。研究表明，細(xì)胞浸潤類型與免疫細(xì)胞增加有明確的相關(guān)性[18]。

Muller PA等[19]研究發(fā)現(xiàn)，胃體肌壁巨噬細(xì)胞密集并參與神經(jīng)元介導(dǎo)的收縮性調(diào)整。胃腸道巨噬細(xì)胞包括2種細(xì)胞類型：粘膜巨噬細(xì)胞和肌層固有巨噬細(xì)胞。粘膜巨噬細(xì)胞位于固有層、Peyer氏斑塊和腸系膜淋巴結(jié)中，并與上皮內(nèi)生的免疫防御外源性病原體有關(guān)。肌層固有巨噬細(xì)胞存在于肌壁上，在肌間神經(jīng)叢區(qū)域尤為常見，但在整個圓形和縱向肌層中也有發(fā)現(xiàn)。作為應(yīng)對各種刺激的反應(yīng)，巨噬細(xì)胞分化為經(jīng)典活化的炎癥M1巨噬細(xì)胞或抗炎活化的M2巨噬細(xì)胞（CD206陽性）。巨噬細(xì)胞在胃排空延遲的發(fā)展中起重要的作用。

糖尿病胃輕癱發(fā)展與CD206陽性M2型巨噬細(xì)胞的巨噬細(xì)胞血紅素加氧酶1（HO-1）的表達(dá)上調(diào)相關(guān)。當(dāng)發(fā)生胃排空延遲時，巨噬細(xì)胞的數(shù)量并沒有發(fā)生顯著改變，但出現(xiàn)CD206陽性/ HO-1陽性M2巨噬細(xì)胞選擇性損失和M1型巨噬細(xì)胞增加[20]。Muller PA等[19]使用氯化血紅素或IL-10上調(diào)HO-1治療糖尿病小鼠的胃排空延遲，可造成胃壁M2巨噬細(xì)胞增殖及胃排空恢復(fù)正常。HO-1陽性M2巨噬細(xì)胞有預(yù)防糖尿病引起胃排空的作用，M1型巨噬細(xì)胞與胃排空延遲的發(fā)展相關(guān)。另外，HO-1可以分解血紅素為鐵、膽綠素和一氧化碳。Almogbel A[21]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病NOD小鼠給予低水平一氧化碳（100 ppm）吸入后，可以明顯減少胃排空延遲，恢復(fù)Kit（ICC標(biāo)記物）表達(dá)并使胃排空延遲正?；砻饕谎趸嫉恼{(diào)節(jié)作用，至少部分受HO-1效應(yīng)的影響。這對于減少糖尿病存在的氧化應(yīng)激損傷具有積極意義。

另外，在GpCRC研究中，對非糖尿病對照組、糖尿病對照組以及糖尿病性胃輕癱患者三組的胃體全層進(jìn)行組織活檢后發(fā)現(xiàn)，CD206陽性細(xì)胞數(shù)與ICC相互關(guān)聯(lián)，提示在人類及糖尿病大鼠中，CD206陽性巨噬細(xì)胞可能在糖尿病胃輕癱病理改變中發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用[17]。胃巨噬細(xì)胞可能是導(dǎo)致胃輕癱各種細(xì)胞損傷發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，CD206陽性巨噬細(xì)胞持續(xù)HO-1表達(dá)可以防止M1巨噬細(xì)胞釋放介質(zhì)的損傷作用。由于每個糖尿病個體發(fā)生胃輕癱的差異很大，除了包括遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)等因素外，巨噬細(xì)胞活化和HO-1表達(dá)增加發(fā)揮重要作用。Bernard CE等[22]研究探索使用IL-10或具有“保護(hù)性”的細(xì)胞因子如IL-4，將巨噬細(xì)胞重新活化為M2細(xì)胞保護(hù)表型，以阻止M1巨噬細(xì)胞釋放有害物質(zhì)。也可以通過直接誘導(dǎo)HO-1，以達(dá)到預(yù)防胃排空延遲及逆轉(zhuǎn)小鼠胃排空延遲的進(jìn)一步發(fā)展。作為在糖尿病性胃輕癱對其他細(xì)胞類型造成基礎(chǔ)傷害的主要細(xì)胞類型，巨噬細(xì)胞可能影響目前糖尿病性胃輕癱的管理，改進(jìn)糖尿病性胃輕癱的治療策略。

綜上所述，胃正常生理狀態(tài)的調(diào)節(jié)需要幾種關(guān)鍵組織細(xì)胞參于，在糖尿病性胃輕癱的發(fā)病過程中，可能存在相關(guān)組織細(xì)胞功能異常。包括胃外來神經(jīng)支配異常，Cajal間質(zhì)細(xì)胞受損和胃體肌壁巨噬細(xì)胞改變等方面。巨噬細(xì)胞可能是引起其他類型細(xì)胞潛在損傷的關(guān)鍵細(xì)胞類型，可能影響目前糖尿病性胃輕癱管理，需要進(jìn)一步研究明確。

參考文獻(xiàn)：

[1]Koch KL.Diabetic gastroparesis[J].Gastroenterol Clin NA，2015，44（1）：39-57.

[2]Rok SC，Richard L，Cathy S，et al.Risk of Gastroparesis in Subjects with Type 1 and 2 Diabetes in the Genera l Population[J].Am J Gastroenterol，2012，107（1）：82-88.

[3]Stevens JE，Jones KL，Rayner CK，et al.Pathophysiology and pharmacotherapy of gastroparesis： current and future perspectives[J].Expert Opin Pharmacother，2013，14（9）：1171-1186.

[4]Panda H，Mitchell P，Curley M，et al.Prospective evaluation of gastric neurostimulation for diabetic gastroparesis in Canada[J].Can J Gastroenterol Hepatol，2015，29（4）：198-202.

[5]Singla R，Homko C，Schey R，et al.Diabetes-related autoantibodies in diabetic gastroparesis[J].Dig Dis Sci，2015，60（6）：1733-1737.

[6]Thazhath SS，Jones KL，Horowitz M，et al.Diabetic gastroparesis： recent insights into pathophysiology and implications for management[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2013，7（2）：127-139.

[7]Leila N，Simon J，Gianrico F.Macrophages in diabetic gastroparesis- the missing link？[J].Neurogastroenterol Motil，2015，27（1）：7-18.

[8]Yarandi SS，Srinivasan S.Diabetic gastrointestinal motility disorders and the role of enteric nervous system： current status and future directions[J].Neurogastroenterol Motil，2014，26（6）：611-624.

[9]Horvath VJ，Izbeki F，Lengyel C，et al.Diabetic gastroparesis：functional/morphologic background，diagnosis，and treatment options[J].Curr Diab Rep，2014，14（9）：527.

[10]Faussone MS，Grover M，Pasricha PJ，et al.Ultrastructural differences between diabetic and idiopathic gastroparesis[J].J Cell Mol Med，2012，16（2）：1573-1581.

[11]杜政庭.胃Cajal間質(zhì)細(xì)胞在糖尿病胃輕癱中的作用[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志，2016，3（58）：11681-11682.

[12]Van VJ，Hain SJ，Grasso S，et al.Effects of Osteopathic Manipulative Treatment on Diabetic Gastroparesis[J].J Am Osteopath Assoc，2015，115（7）：452-458.

[13]Farrugia G.Histologic changes in diabetic gastroparesis[J].Gastroenterol Clin North Am，2015，44（1）：31-38.

[14]Lies B，Groneberg D，F(xiàn)riebe A.Toward a better understanding of gastrointestinal nitrergic neuromuscular transmission[J].Neurogastroenterol Motil，2014，26（5）：901-912.

[15]高彩霞，徐志強(qiáng)，祝捷，等.Cajal 間質(zhì)細(xì)胞與腸神經(jīng)系統(tǒng)在糖尿病胃輕癱發(fā)病中的作用[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2015，15（6）：87-90.

[16]Kurahashi M，Mutafova-Yambolieva V，Koh SD，et al.Platelet-derived growth factor receptor-α-positive cells and not smooth muscle cells mediate purinergic hyperpolarization in murine colonic muscles[J].Am J Physiol Cell Physiol，2014，307（6）：C561-C570.

[17]Olausson EA，Grundin H，Isaksson M，et al.Postprandial Plasma Glucose Response and Gastrointestinal Symptom Severity in Patients With Diabetic Gastroparesis[J].J Diabetes Sci Technol，2014，8（4）：881-888.

[18]Sally W，Geoff H，Simon R.Psychological controversies in gastroparesis[J].World J Gastroenterol，2017，23（7）：1298-1309.

[19]Muller PA，Koscso B，Rajani GM，et al.Crosstalk between muscularis macrophages and enteric neurons regulates gastrointestinal motility[J].Cell，2014，158（6）：300-313.

[20]Matteoli G，Boeckxstaens GE.The vagal innervation of the gut and immune homeostasis[J].Gut，2013，62（8）：1214-1222.

[21]Almogbel A.Prevalence and risk factors of gastroparesis-related symptoms among patients with type 2 diabetes[J].Int J Health Sci（Qassim），2016，10（3）：397-404.

[22]Bernard CE，Gibbons SJ，Mann IS，et al.Association of low numbers of CD206-positive cells with loss of ICC in the gastric body of patients with diabetic gastroparesis[J].Neurogastroenterol Motil，2014，26（9）：1275-1284.