張曉琴, 周 瑩, 陳盈泰, 劉 熹, 余 晨

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院腎臟科,上海 200065)

心臟和腎臟其中一個(gè)器官的急性或慢性功能障礙可能導(dǎo)致另一器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征稱(chēng)為心腎綜合征(cardiorenal syndrome CRS)。2008年，Ronco等[1]根據(jù)器官功能損害的先后以及臨床表現(xiàn)，提出了5種CRS亞型。由系統(tǒng)性疾病如膿毒血癥、藥物毒性、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等導(dǎo)致心臟、腎臟同時(shí)損傷稱(chēng)為心腎綜合征5型(CRS-5)，也稱(chēng)為繼發(fā)性心腎綜合征。近年來(lái)，研究報(bào)道CRS-5的發(fā)生率為3.2%～27.27%，死亡率相對(duì)較高[2]。但國(guó)內(nèi)外研究對(duì)于CRS-5的發(fā)病率和死亡率的危險(xiǎn)因素研究有限，本研究回顧性分析同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)科病房CRS-5患者住院的臨床資料，探討CRS-5的發(fā)病率、死亡率、臨床特點(diǎn)及住院全因死亡的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以提高臨床醫(yī)師對(duì)CRS-5的認(rèn)識(shí)和診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性篩選了同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)科病房2015年1月—2015年12月收治入院的19361例住院患者，結(jié)合排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入本研究的的CRS患者為981例，占同期住院患者的5.07%。

心腎綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。(1) 在48h內(nèi)，血肌酐上升≥0.3mg/dL(26.5μmol/L)；或在7d內(nèi)，血肌酐升至≥1.5倍基線值水平；或連續(xù)6h尿量<0.5mL/(kg·h)；KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)符合急性腎損傷的患者。(2) 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[腦鈉肽(BNP)>100pg/mL、Pro-BNP>300pg/mL]及輔助檢查(心電圖、心臟超聲)明確發(fā)生急性心臟事件(包括急性心功能不全、急性冠脈綜合征、心律失常、心源性休克)。(3) 根據(jù)ADQI會(huì)議[3]制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確心腎綜合征的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)如下。(1) 年齡<18歲；(2) 入院48h內(nèi)死亡；(3) 有精神障礙疾病者；(4) 妊娠期患者；(5) 惡性腫瘤患者。

所有數(shù)據(jù)均來(lái)自醫(yī)院的電子記錄。所有實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)均在同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

CRS-1為急性心腎綜合征： 急性心功能惡化導(dǎo)致腎臟損傷和(或)障礙；CRS-2為慢性心腎綜合征： 慢性的心臟功能不全導(dǎo)致心臟損傷和(或)障礙；CRS-3為急性腎心綜合征： 急性腎臟損傷導(dǎo)致心臟損傷和(或)障礙；CRS-4為慢性腎心綜合征： 慢性腎臟損傷導(dǎo)致心臟損傷和(或)障礙；CRS-5為繼發(fā)性心腎綜合征： 全身疾病導(dǎo)致的心臟，腎臟同時(shí)損傷和(或)障礙。

CRS-5診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。(1) SOFA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)： 依據(jù)SOFA評(píng)分表進(jìn)行評(píng)分；(2) 膿毒癥： 即感染+SOFA≥2；(3) 膿毒癥休克： 充分液體復(fù)蘇的基礎(chǔ)上，使用血管升壓藥才能使MAP維持在65mmHg(1mmHg=0.133kPa)以上，并且血乳酸水平>2mmol/L。

1.3 臨床觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)CRS患者入院時(shí)疾病分型、性別、年齡、住院天數(shù)、舒張壓、收縮壓、過(guò)去病史、用藥史等；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括： C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、BNP、尿素氮(BUN)、血肌酐等?；颊吒鶕?jù)患者住院期間是否死亡分為兩組(生存組、死亡組)，采用MDRD公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。

1.4 倫理學(xué)

本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào)： KYSB-2017-116)，所有數(shù)據(jù)采集均獲得過(guò)患者或家屬的知情同意。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 數(shù)據(jù)采集流程及分型比例

數(shù)據(jù)采集流程見(jiàn)圖1，在所有CRS患者中，CRS-1型333例(32.94%)，CRS-2型205例(20.28%)，CRS-3型88例(3.26%)，CRS-4型111例(10.98%)，CRS-5型244例(26.34%)，見(jiàn)表1。

2.2 結(jié)局

244例CRS-5病患中出院的有208例(85.25%)，其中男性97例(80.17%)，女性有111例(90.24%)；院內(nèi)死亡有36例(14.75%)，其中男性24例(19.83%)，女性有12例(9.76%)，見(jiàn)表2。

圖1 數(shù)據(jù)采集流程Fig.1 The process of data acquisition

類(lèi)別n構(gòu)成比(%)患病率(%)CRS133332.941.72CRS220520.281.06CRS3883.260.17CRS411110.980.57CRS524426.341.26總計(jì)981100.004.78

同期總出院人數(shù)19361

表2 244例CRS5結(jié)局

2.3 死亡的危險(xiǎn)因素分析

單因素變量分析發(fā)現(xiàn)，高齡、性別、血肌酐水平、腎小球?yàn)V過(guò)率下降、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、CRP增加、糖尿病史、高血壓病史、CKD病史、使用鈣離子拮抗劑、血管緊張素受體抑制劑、硝酸類(lèi)、抗血小板藥藥物、以及SOFA評(píng)分中呼吸SOFA評(píng)分增加和腎臟SOFA評(píng)分增加為影響患者院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。而住院天數(shù)，BUN、血紅蛋白、凝血SOFA評(píng)分、總SOFA評(píng)分等在兩組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3、表4。

表3 244例CRS-5的基線資料

(續(xù)表3)

SBP： 收縮壓，DBP： 舒張壓，Scr： 血肌酐，eGFR： 估算的腎小球?yàn)V過(guò)率；Neu： 中性粒細(xì)胞，Lym： 淋巴細(xì)胞，Mono： 單核細(xì)胞，CRP： C-反應(yīng)蛋白；BUN： 尿素氮，BNP： 腦鈉肽，Hb： 血紅蛋白，Plt： 血小板，CKD： 慢性腎臟??；CCB： 鈣離子拮抗劑，ACEI： 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，ARB： 血管緊張素受體抑制劑;1mmHg=0.133kPa

表4 SOFA評(píng)分

在單因素分析結(jié)果中，其中高齡、血肌酐水平、腎小球?yàn)V過(guò)率下降、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、CRP增加、糖尿病史、高血壓病史、CKD病史、使用鈣離子拮抗劑、血管緊張素受體抑制劑、硝酸類(lèi)、以及SOFA評(píng)分中呼吸SOFA評(píng)分增加和腎臟SOFA評(píng)分增加在臨床中有意義，而高齡、血肌酐水平、腎小球?yàn)V過(guò)率下降、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、CRP增加、糖尿病史、高血壓病史、CKD病史、以及SOFA評(píng)分中呼吸SOFA評(píng)分和腎臟SOFA評(píng)分可能影響患者的死亡，見(jiàn)表5。

表5 單因素分析結(jié)果

在二分類(lèi)Logistic多因素回歸中，納入某些單因素變量分析P<0.05的變量及臨床上可能影響患者死亡的因素： 年齡、血肌酐水平、腎小球?yàn)V過(guò)率、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、糖尿病史、高血壓史、CKD病史、呼吸SOFA評(píng)分、腎臟SOFA評(píng)分進(jìn)入回歸模型，發(fā)現(xiàn)高齡、合并糖尿病史、高呼吸SOFA評(píng)分是CRS-5患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表6。多因素預(yù)測(cè)模型的ROC曲線下面積為0.917(95%可信區(qū)間為0.843～0.990)，見(jiàn)圖2。

表6 Logistic多因素回歸分析CRS5患者院內(nèi)死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素

圖2 Logistic回歸模型預(yù)測(cè)CRS5死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素的ROC曲線下面積Fig.2 ROC curve of logistic regression prediction modelAUROC為0.917，95%CI為0.843～0.990，具備良好的預(yù)測(cè)能力

3 討 論

腎臟作為循環(huán)系統(tǒng)中的一部分，和心臟有著密不可分的聯(lián)系。隨著人們對(duì)心腎綜合征的了解和認(rèn)識(shí)，越來(lái)越多的心腎交集性疾病被診斷。急性心力衰竭與慢性心力衰竭患者發(fā)生腎功能不全的概率分別為23%、25%[4]。由系統(tǒng)性疾病如膿毒血癥、藥物毒性、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等導(dǎo)致心臟、腎臟同時(shí)損傷稱(chēng)之為心腎綜合征5型(CRS-5)，也稱(chēng)之為繼發(fā)性心腎綜合征[5]。CRS-5的病因中膿毒癥最常見(jiàn)且死亡率較高，目前關(guān)于CRS-5死亡率及影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素很少報(bào)道。

在本研究中，CRS-5所占比例為26.34%，死亡率為14.75%。CRS-5患者年齡分布廣泛，男女性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在一項(xiàng)CRS1～4型研究[6]中發(fā)現(xiàn)，老年人所占比例較大且以1型居多。在老年人群中，腎功能惡化會(huì)增加心力衰竭與心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[7]，且腎功能惡化可使急性心肌梗死患者1年內(nèi)死亡率增加7倍[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，高齡是影響CRS-5患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究[9]也發(fā)現(xiàn)老年、男性是影響CRS預(yù)后的危險(xiǎn)因素。本研究在Logistic回歸方程中性別差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與納入的樣本量不足導(dǎo)致的偏倚有關(guān)，但在單因素變量分析中性別是影響CRS-5預(yù)后的危險(xiǎn)因素，這說(shuō)明雖然多因素分析中沒(méi)有得出性別是CRS-5患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但在臨床中這些因素仍有可能影響CRS-5的病死率。

本研究中CRS-5的病因以膿毒癥、糖尿病合并高血壓居前兩位。經(jīng)過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病史是CRS-5患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病是心力衰竭和腎臟衰竭預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，糖尿病患者其心臟功能障礙發(fā)生率也高，發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的2～4倍[10-11]。與其它類(lèi)型心力衰竭患者相比，CRS患者糖尿病發(fā)生率較高、基礎(chǔ)肌酐水平也比較高[12]。心力衰竭、腎臟衰竭、糖尿病三者相互交互形成一個(gè)惡性循環(huán)，影響CRS-5患者病程進(jìn)展及預(yù)后。

嚴(yán)重膿毒癥是引起急性CRS-5的最常見(jiàn)病因[13]。它在誘發(fā)急性腎損傷的同時(shí)引起抑制心肌功能。誘發(fā)機(jī)制可能涉及血流動(dòng)力學(xué)改變、炎癥因子改變、免疫激活、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)及交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system, SNS)激活等[5,14-15]。心肌功能抑制和心輸出量不足進(jìn)一步降低腎功能，而腎臟缺血又可能會(huì)誘發(fā)進(jìn)一步的心肌損傷，導(dǎo)致惡性循環(huán)[16]。在膿毒癥引起的CRS-5的中，炎癥因子明顯升高[17-18]。在本研究中，單因素分析顯示CRP在生存組與死亡組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

危重癥患者其SOFA評(píng)分與器官功能障礙和死亡率相關(guān)[19]。本研究中也發(fā)現(xiàn)，高呼吸SOFA評(píng)分是CRS-5患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CRS-5患者急性心腎損傷后引起機(jī)體炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，導(dǎo)致體細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的增加，從而引起急性肺損傷的發(fā)生。急性肺損傷可以通過(guò)氧合指數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)其嚴(yán)重程度，因此呼吸SOFA高說(shuō)明肺損傷嚴(yán)重。提示臨床醫(yī)生應(yīng)重視呼吸SOFA評(píng)分。

本研究存有一些不足之處： 首先本研究是回顧性研究、樣本量有限；其次沒(méi)有長(zhǎng)期隨訪，需要進(jìn)一步的前瞻性研究與更大的患者團(tuán)體和長(zhǎng)期隨訪來(lái)建立更可靠的結(jié)果。

CRS-5是心和腎的交集性疾病，增加了住院患者的住院周期及病死率。通過(guò)控制相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)減少CRS-5的病死率有一定的臨床意義。本研究初步探討了影響CRS-5的預(yù)后因素，膿毒癥和糖尿病合并高血壓是CRS-5的主要病因，其中高齡、糖尿病史、高呼吸SOFA評(píng)分是CRS-5患者住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CRS-5合并有糖尿病史、高齡以及呼吸SOFA評(píng)分高的需要特別引起臨床醫(yī)生的重視。目前對(duì)于心腎綜合征的認(rèn)識(shí)仍不足，尚有待進(jìn)一步闡明其機(jī)制，并尋找干預(yù)治療的方法。