劉 暢，趙曉珍，白月琴，王中奇，鄧海濱，徐振曄

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海 200032)

原發(fā)性肺癌(以下簡稱肺癌)現(xiàn)居惡性腫瘤發(fā)病率的首位[1]，目前腺癌仍是肺癌中最主要的病理類型[2]。血清腫瘤標(biāo)志物(tumor marker, TM)是肺癌臨床診治中重要的參考依據(jù)，多種TM聯(lián)合檢測能提高其早期診斷的敏感度和特異度[3]，且CRP與TM的聯(lián)合檢測更能提高早期肺腺癌檢出率[4]。尚未有研究結(jié)合患者基本的臨床參數(shù)分析其與TM及CRP的相關(guān)性。本研究通過回顧性分析199例肺腺癌患者病例資料及患者血清CEA、CA153、CA125、CA50、CA19-9、CYFRA21-1、CRP指標(biāo)與患者性別、年齡、臨床分期、腫瘤原發(fā)左右肺側(cè)位置的相關(guān)性，旨在系統(tǒng)結(jié)合患者基本的臨床參數(shù)，回顧性分析可能導(dǎo)致肺腺癌發(fā)生及進(jìn)展的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為肺腺癌的早期診斷及臨床治療提供較為全面的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

檢索上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院計(jì)算機(jī)住院管理系統(tǒng)2014年4月1日—2016年6月1日，腫瘤二科首次住院的肺癌患者病例資料。所有患者經(jīng)影像學(xué)檢查和病理確診為肺腺癌，均保證病理類型明確、靜脈血清各項(xiàng)檢測指標(biāo)完整、病史真實(shí)可靠。將其中病理類型尚不明確、病理診斷為非腺癌型、臨床參數(shù)或血清檢驗(yàn)結(jié)果不完善、以及有其他伴隨疾病，如： 急性心肌梗死、腦血管病、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等，并且在過去3個(gè)月內(nèi)使用抗生素或糖皮質(zhì)激素等藥物的患者資料剔除，共199例入選。

1.2 方法

收集并記錄患者的姓名、性別、年齡、臨床分期(UICC第8版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn))、腫瘤原發(fā)部位以及靜脈血清標(biāo)志物： CEA、CA153、CA125、CA50、CA19-9、CYFRA21-1和CRP檢驗(yàn)結(jié)果，以上檢驗(yàn)項(xiàng)目收錄的數(shù)據(jù)均為患者入院后的首次檢測結(jié)果。對(duì)所有資料進(jìn)行整理，并納入統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

納入研究的患者病例中，所有檢驗(yàn)結(jié)果均由龍華醫(yī)院檢驗(yàn)科提供，研究期間采用的儀器、設(shè)備、試劑盒來源明確。檢驗(yàn)方法： 取患者清晨空腹靜脈血3mL，2h分離血清，用于測定生物化學(xué)項(xiàng)目，并嚴(yán)格按照操作說明對(duì)患者血清CEA、CA153、CA125、CA50、CA19-9、CYFRA21-1、CRP等指標(biāo)進(jìn)行測定。其中CEA、CA153、CA125試劑盒購自雅培公司，CA19-9試劑盒購自新產(chǎn)業(yè)公司，指標(biāo)檢測均采用化學(xué)發(fā)光法；CA50、CYFRA21-1試劑盒(Cobas602)購自羅氏公司，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測；CRP試劑盒購自國賽公司(ARISRO)，采用免疫比濁法檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

將收集好的臨床病例數(shù)據(jù)用Excel表錄入，按照性別、年齡、分期、左右側(cè)等因素分組，并采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，在單因素分析結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行有序多分類Logistic回歸模型構(gòu)建。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

199例肺腺癌者中，男性78例(39.20%),女性121例(60.80%)；年齡≤50歲共11例(5.5%)，51～60歲共57例(28.65%)，61～70歲共98例(49.2%)，71～80歲共28例(14.1%)，>80共15例(2.5%)；TNM分期Ⅰa期患者66例(33.17%)，Ⅰb期患者30例(15.08%)，Ⅱa期患者7例(3.52%)，Ⅱb期患者8例(4.02%)，Ⅲa期患者14例(7.04%)，Ⅲb期患者16例(8.04%)，Ⅳ期患者58例(29.15%)；腫瘤分布在左肺85例(42.71%)，右肺114例(57.29%)。

2.2 單因素檢驗(yàn)結(jié)果

將7項(xiàng)血清標(biāo)志物分別與199例肺腺癌患者的性別、年齡組、分期、腫瘤原發(fā)肺側(cè)4項(xiàng)臨床參數(shù)進(jìn)行單因素分析。單因素結(jié)果顯示： 血清CEA、CA153、CA125、CYFRA21-1指標(biāo)在男性和女性患者中，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血清CEA、CYFRA21-1指標(biāo)在不同年齡患者中，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；7項(xiàng)血清指標(biāo)在不同分期中的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。7項(xiàng)血清指標(biāo)在腫瘤原發(fā)左右肺部位不同的患者間比較，差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，因此本項(xiàng)臨床參數(shù)將不納入Logistic回歸分析。

表1 各血清指標(biāo)與腫瘤原發(fā)位置間的差異

2.3 Logistic統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.3.1 6項(xiàng)指標(biāo)與TNM分期具有相關(guān)性 在單因素分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，將所有血清指標(biāo)以及患者性別、臨床參數(shù)等多分類變量納入Logistic回歸，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，在199例肺腺癌患者的血清指標(biāo)中，CYFRA21-1、CRP含量的高低與患者的臨床TNM分期均具有顯著的相關(guān)性，即血清中較高的CA153、CA125、CA50、CA19-9、CYFRA21-1、CRP指標(biāo)含量，提示了患者相對(duì)較高的臨床分期，見表2。

表2 各血清指標(biāo)與性別、年齡、分期的相關(guān)性

2.3.2 CEA與性別、年齡、TNM分期無相關(guān)性 199例肺腺癌患者血清中CEA指標(biāo)含量與患者性別、年齡、分期、和腫瘤所分布的左、右側(cè)的關(guān)系無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。認(rèn)為肺腺癌患者性別、年齡、分期的差異，不是導(dǎo)致其CEA水平增高的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

2.3.3 CYFRA21-1、CRP與性別相關(guān) 199例肺腺癌患者血清CYFRA21-1、CRP指標(biāo)含量與性別相關(guān)(OR=1.24，P=0.0025，OR=1.081，P=0.0145)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。肺腺癌女性患者血清中CYFRA21-1、CRP指標(biāo)明顯高于男性，分別為男性的1.240倍和1.081倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

3 討 論

血清腫瘤標(biāo)志物不僅是肺癌早期輔助診斷和鑒別診斷的重要指標(biāo)[5-7]，也是檢測治療反應(yīng)和早期復(fù)發(fā)的參考依據(jù)，但患者的一些基本臨床參數(shù)是否對(duì)其血清標(biāo)志物的升高或異常產(chǎn)生了影響卻一直未被揭示。王鵬[8]研究表明CEA、CA125、CA50在肺腺癌組的陽性率高于鱗癌組，且術(shù)前CEA、CA125、CA50、CYFRA21-1等多種腫瘤標(biāo)志物陽性水平與臨床分期呈正相關(guān)，孫紅梅等[9]證明了CEA與臨床分期呈正相關(guān)性，Gao等[10]發(fā)現(xiàn)在所有接受EGFR-TKI治療的患者中，血清CEA水平隨疾病進(jìn)展而升高(P<0.05)。呂艷玲等[11]的研究表明，血清基礎(chǔ)CEA水平與非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的病理類型、性別具有相關(guān)性，與年齡、分期等均無明顯相關(guān)性。本研究僅對(duì)病理類型為肺腺癌患者的資料分析，其CEA指標(biāo)與性別、年齡、分期及腫瘤所在左右肺位置無明顯相關(guān)性，導(dǎo)致不同結(jié)果的原因可能與患者臨床參數(shù)資料構(gòu)成比例不同有關(guān)。

徐莉等[12]研究表明，CA125作為預(yù)后臨床指標(biāo)的特異度達(dá)到87.6%，認(rèn)為血清CA125可作為晚期NSCLC的獨(dú)立預(yù)后參數(shù)。Ying等[13]認(rèn)為CA125和CEA均與分期相關(guān)，Kaplan-Meier生存分析顯示，與CA125或CEA指標(biāo)正常的患者相比，CA125或CEA升高的患者疾病進(jìn)展較快、總生存時(shí)間較短，多變量Cox分析顯示，升高的CA125具有顯著更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(HR： 1.76，P=0.001)和死亡率(HR： 1.80，P<0.001)，CA125和CEA在疾病進(jìn)展中起重要作用，而CA125可以作為NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。李林等[5]的研究中發(fā)現(xiàn)，部分肺良性疾病患者CA125水平會(huì)同肺癌患者一樣升高，在肺腺癌患者中CA125檢出率可達(dá)到46.15%，Diez等[14]發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清CA125是確定術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者的預(yù)后因素，而張雁等[7]的研究發(fā)現(xiàn)CA125、CYFRA21-1在肺癌III、IV期患者的陽性檢出率高于I、II期，但這些研究中均未表明CA125與腺癌患者臨床分期的關(guān)系。

Abdallah等[15]認(rèn)為血清CA19-9是晚期NSCLC的可靠標(biāo)志物，而Sato等[16]通過病理分析認(rèn)為CA19-9的高表達(dá)與惡性特征如血管侵襲，胸膜浸潤，癌侵襲因子和粘蛋白產(chǎn)生相關(guān)，且CA19-9和CYFRA21-1是晚期肺腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物。倪軍等[17]研究發(fā)現(xiàn)，CEA、CYFRA21-1對(duì)腺癌有一定的診斷價(jià)值，但敏感性較低(45.76%、32.20%)，早期與晚期肺癌患者血清CYFRA21-1差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，分析其分期發(fā)現(xiàn)在IV期患者CYFRA21-1表達(dá)水平最高，認(rèn)為CYFRA21-1濃度可隨病情進(jìn)展而升高，這與本次研究結(jié)果認(rèn)為CYFRA21-1的高含量預(yù)示了腺癌患者的更高分期基本一致。

有相關(guān)研究[11]表明肺腺癌組織中CRP的高表達(dá)與較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率及較差的生存率相關(guān)，NSCLC術(shù)前CRP水平的升高是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]，而本研究進(jìn)一步證實(shí)女性腺癌患者的血清CYFRA21-1、CRP水平明顯高于男性，且均與分期呈正相關(guān)，對(duì)今后臨床中利用不同性別腺癌患者的血清CYFRA21-1、CRP指標(biāo)的高低差異預(yù)示不同的分期提供了可能性。

基于以往的研究[19]證實(shí)，左右結(jié)腸在胚胎來源、解剖結(jié)構(gòu)、生理功能方面各不相同，左右結(jié)腸癌在臨床特征、治療方案、預(yù)后、轉(zhuǎn)移機(jī)理等方面均存在差異。古代中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為“肺與大腸相表里”，現(xiàn)代研究也證實(shí)二者可以在生理上相互影響，病理上相互作用[20]。因此在本次研究中，進(jìn)行了對(duì)肺腺癌原發(fā)左右側(cè)部位與血清標(biāo)志物相關(guān)性的初探，其統(tǒng)計(jì)結(jié)果雖無差異，但可能與該研究樣本量較小、病理類型較為單一有關(guān)。對(duì)肺癌不同的原發(fā)部位是否在臨床特征、治療和預(yù)后方面有差異，仍需要用更全面、權(quán)威的分析方法來證實(shí)。

本研究基于以往對(duì)于單項(xiàng)血清標(biāo)志物或多項(xiàng)聯(lián)合檢測在腫瘤診斷、治療過程中的作用基礎(chǔ)，又將患者的基本臨床參數(shù)與其各項(xiàng)血清檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行了相關(guān)性分析，試圖應(yīng)用回顧性的科研模式探索更多導(dǎo)致肺腺癌發(fā)生發(fā)展的因素。雖然本研究依然存在樣本量較小、臨床參數(shù)類型較少、研究周期較短等不足之處，但在研究目的和方法上都提出了嶄新的思路。未來將結(jié)合患者分子病理檢查、基因突變檢測以及不同治療方式對(duì)預(yù)后的影響與患者血清腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)性，指導(dǎo)臨床診斷及療效判斷，為肺腺癌臨床診治提供參考依據(jù)。