董燕，任常軍，蔣秀芳，程思思，徐瑞紅，種訊

(1河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，石家莊 050031；2辛集市中醫(yī)院)

缺氧性肺動脈高壓(HPH)指出生后多種因素引起新生兒缺氧性疾病，肺血管收縮，肺循環(huán)阻力增大，最終導(dǎo)致肺動脈壓力增高[1,2]，是威脅新生兒生命健康的常見危重癥。HPH早期無明顯臨床癥狀，很多患兒確診時已進(jìn)展為持續(xù)性肺動脈高壓，表現(xiàn)為新生兒低氧血癥、皮膚青紫，給予較高濃度吸氧不能有效緩解紫紺，而且預(yù)后較差[3]。超聲是臨床檢查HPH的常見手段，但是易受操作醫(yī)師經(jīng)驗的影響。動脈血氣氧合指標(biāo)是評估患兒缺氧狀態(tài)并指導(dǎo)臨床治療的常見手段，但易受新生兒哭鬧、標(biāo)本采集技術(shù)等因素干擾。因此尋找靈敏度高、特異性好的實驗室指標(biāo)輔助臨床早期判斷HPH患兒病情，對制定及時有效的治療措施具有重要的意義。內(nèi)皮素-1(ET-1)由血管內(nèi)皮細(xì)胞合并并釋放的內(nèi)源性血管收縮因子，可反映肺動脈高壓嚴(yán)重程度，并且與心血管系統(tǒng)壓力密切相關(guān)[4]。血管性假血友病因子(vWF)是血管內(nèi)皮細(xì)胞在機體處于應(yīng)激狀態(tài)或者內(nèi)皮細(xì)胞受損時分泌的糖蛋白，其與肺動脈收縮壓呈正比，可作為先天性心臟病合并肺動脈高壓的獨立預(yù)測因子[5]。本研究觀察了HPH患兒血清ET-1、vWF水平變化，并探討其意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月～2018年5月河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院收治的HPH新生兒77例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①宮內(nèi)有窘迫史或者生后24 h內(nèi)有明顯紫紺、呼吸頻率增快；②經(jīng)血氣分析證實存在低氧血癥；③床旁B超結(jié)合心電圖確診為肺動脈高壓，且肺動脈收縮壓(PASP)超過40 mmHg[6]；④出生后24 h內(nèi)入院；⑤胎齡36～40周，新生兒體質(zhì)量2 000～4 000 g。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性肺發(fā)育畸形患兒；②遺傳代謝性疾病患兒；③先天性心臟病患兒；④合并其他可能影響本研究結(jié)果的疾病，如感染性疾病、惡性腫瘤等。根據(jù)新生兒PASP將HPH患兒分為3組，輕度者(40 mmHg≤PASP<50 mmHg)34例(輕度組)，男19例，女15例；胎齡36～40(38.2±1.7)周；出生體質(zhì)量2 350～3 922(3 820.5±196.7)g。中度者(50 mmHg≤PASP<70 mmHg)25例，男13例，女12例；胎齡37～40(37.6±2.2)周；出生體質(zhì)量2 200～3 975(3 780.0±229.6)g。重度者(PASP≥70 mmHg)18例，男10例，女8例；胎齡36～38(38.8±2.0)周；出生體質(zhì)量2 160～3 800(3 809.2±207.8)g。另選同期40例健康新生兒作對照(對照組)，男23例，女17例；胎齡36～39(38.2±2.1)周；出生體質(zhì)量2 000～3 990(3 885.6±189.7)g。各組一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性。本研究得到醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，入選對象家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 血清ET-1、vWF檢測 收集各組新生兒外周靜脈血2 mL，以2 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心5 min，留取血清，置于-70 ℃環(huán)境下保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清ET-1、vWF，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行。

1.3 PASP、右室Tei指數(shù)、右室射血分?jǐn)?shù)(RVEF)測算 ①PASP：各組均在出生后24 h內(nèi)采用MindryM7便攜式彩色多普勒超聲診斷儀(邁瑞公司)進(jìn)行檢測，檢測方法為三尖瓣反流壓差法，儀器探頭為6c2s和2p2s型號，采用超聲檢查結(jié)果中的肝靜脈直徑和下腔靜脈直徑估測，并檢測大動脈短軸處的三尖瓣最大返流速度，利用Bernoulli方程估測PASP，PASP=三尖瓣跨瓣壓差(△P)+右房壓，其中△P=4V2(V為三尖瓣最大返流速度)。②右室Tei指數(shù)：記錄三尖瓣口血流頻譜以及右室流出道血流頻譜，連續(xù)測量3個心動周期取平均值，計算Tei，Tei=(三尖瓣血流頻譜E峰止點到A峰起點的時間-肺動脈射血時間)/肺動脈射血時間，具體檢測方法參照侯文獻(xiàn)[1]方法。③RVEF：采用二維超聲心動圖檢測右室容積，檢測方法為雙平面Simpson法，RVEF=(右室舒張末容積-右室收縮末容積)/右室舒張末容積。

2 結(jié)果

2.1 各組血清ET-1、vWF水平比較 結(jié)果見表1。

2.2 各組PASP、右室Tei指數(shù)、RVEF比較 結(jié)果見表2。

表1 各組血清ET-1、vWF水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與輕度組比較，#P<0.05；與中度組比較，△P<0.05。

表2 各組PASP、右室Tei指數(shù)、RVEF比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與輕度組比較，#P<0.05；與中度組比較，△P<0.05。

2.3 HPH患兒血清ET-1、vWF與PASP、右室Tei指數(shù)、RVEF的相關(guān)性 Pearson積矩相關(guān)分析顯示，HPH患兒血清ET-1、vWF與PASP呈正相關(guān)性(r=0.831、0.782，P均<0.05)，與右室Tei指數(shù)呈正相關(guān)性(r=0.729、0.758，P均<0.05)，與RVEF呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.685、-0.705，P均<0.05)。

3 討論

新生兒由于各項器官均未完全發(fā)育成熟，因此圍產(chǎn)期各種不利因素所致的缺氧均可能導(dǎo)致肺血管痙攣，增加肺循環(huán)阻力而使肺動脈壓力升高，進(jìn)而導(dǎo)致HPH[7]。研究[8]表明，HPH不僅會導(dǎo)致新生兒肺血管內(nèi)皮障礙，同時也會不同程度改變心臟右腔室壓力而加重右室負(fù)荷，嚴(yán)重者可致患兒死亡。早期有效診斷及治療對緩解HPH患兒病情，改善預(yù)后具有重要意義。超聲檢查是目前臨床用于輔助診斷新生兒HPH病情嚴(yán)重程度的重要措施，但是因新生兒自身特點、檢查儀器的靈敏性以及醫(yī)生經(jīng)驗等影響，部分患兒病情不能得到有效診治，進(jìn)而延誤診治的最佳時機[9]。

ET-1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合并并釋放的內(nèi)源性血管收縮因子，主要介導(dǎo)血管的收縮和重構(gòu)以及血栓的形成過程[10,11]。竇常勝等[12]發(fā)現(xiàn)，ET-1在先天性心臟病肺動脈壓患者肺組織中表達(dá)上調(diào)。研究[13,14]表明，ET-1參與了新生兒肺動脈壓升高過程，即新生兒缺氧損傷肺部血管內(nèi)皮，刺激內(nèi)皮細(xì)胞中ET-1的表達(dá)及合成，進(jìn)而促進(jìn)肺血管收縮而致肺動脈壓增高。vWF屬于糖蛋白，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，機體缺氧損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血液中vWF濃度升高，激活血小板而釋放不同種類凝血物質(zhì)，增加血液的黏度，使肺血管阻力增加而導(dǎo)致肺動脈高壓，反過來肺動脈高壓進(jìn)一步加重?fù)p傷血管內(nèi)皮而促進(jìn)vWF合成和分泌[15,16]。Alian等[17]發(fā)現(xiàn)，vWF與血管病變損傷密切相關(guān)，在疾病早期血管未發(fā)生病變時即可升高。本研究顯示，輕度組、中度組、重度組HPH患兒血清ET-1、vWF水平高于對照組，提示ET-1、vWF與HPH發(fā)病密切相關(guān)。此外，隨著HPH病情的加重，血清ET-1、vWF水平逐漸升高，表明ET-1、vWF參與了HPH的發(fā)病過程，可作為臨床輔助診斷HPH及評估病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。

PASP水平越高則提示肺動脈收縮壓越高，病情越嚴(yán)重。Tei指數(shù)是目前臨床用于評估心臟收縮和舒張功能的常見指標(biāo)，主要反映原發(fā)性肺動脈高壓患者的右室心臟功能。右室Tei指數(shù)不依賴右室?guī)缀涡螒B(tài)，測量簡便，重復(fù)性好，可靠性強[18]。研究[19]顯示，右室Tei指數(shù)可早期評估HPH患兒不同病情下的右室功能，從而為臨床診治提供指導(dǎo)。RVEF是評價心臟功能的重要指標(biāo)，其水平越低則心功能不全越嚴(yán)重。本研究顯示，HPH患兒PASP、右室Tei指數(shù)高于對照組，RVEF低于對照組，且HPH病情越嚴(yán)重，PASP、右室Tei指數(shù)越高，RVEF越低。本研究還顯示，HPH患兒血清ET-1、vWF與PASP呈正相關(guān)性，與右室Tei指數(shù)呈正相關(guān)性，與RVEF呈負(fù)相關(guān)性，提示早期檢測血清ET-1、vWF可作為臨床評估HPH病情嚴(yán)重程度和心功能的重要指標(biāo)，臨床有重要參考價值。

總之，HPH患兒血清ET-1、vWF水平升高，檢測兩指標(biāo)有助于評估病情嚴(yán)重程度及心功能。