盈競(jìng)男，陳彩霞

噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocyosis,HLH)，也稱嗜血細(xì)胞綜合征(hemophagocytie syndrome,HPS)，是多臟器高炎癥性反應(yīng)合并良性組織細(xì)胞增生、活化伴隨噬血細(xì)胞現(xiàn)象的一類(lèi)綜合征[1-2]，其病因病機(jī)尚不明確。主要臨床癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫、凝血功能障礙、脂代謝紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等多臟器病變[1,3]。HPS病人以兒童為主，年齡越小，臨床表現(xiàn)差異越大，國(guó)內(nèi)有報(bào)道本病初始癥狀為急性黃疸型肝炎為主要表現(xiàn)的病例[4]，這給臨床診斷造成一定的困難，容易漏診和誤診。本病病情進(jìn)展迅速，病勢(shì)兇險(xiǎn)，未經(jīng)及時(shí)治療的HPS具有致命性，而即使經(jīng)過(guò)積極的治療，死亡率依然較高[5-6]，且預(yù)后不佳[7-8]。國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)發(fā)病率的報(bào)道，美國(guó)最近一項(xiàng)研究表明本病的發(fā)病率約為1.07/100 000，男女比例約為1∶1[9]。本病在兒科為罕見(jiàn)病，詳細(xì)的病例報(bào)道具有重要參考價(jià)值，近日筆者收入HPS患兒1例，經(jīng)治療后病情得到較好控制，其病程及診治經(jīng)過(guò)具有較好的參考價(jià)值，故結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)告如下，以資參考。

1 病例資料

患兒女，3歲，因“反復(fù)發(fā)熱1月余，咳嗽9 d，加重2 d”于2016年10月27日入住南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院?；純河?月25日無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39.5 ℃，家長(zhǎng)自予其口服布洛芬，抗生素(具體不詳)效果不佳，每天均有發(fā)熱，熱峰未有明顯下降，10月16日至當(dāng)?shù)厝朐褐委煟楦喂δ鼙彼岚被D(zhuǎn)移酶148.0 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶18 0 U/L，血涂片是中性粒細(xì)胞核左移，血沉44 mm/h，血常規(guī)、心肌酶譜、EB病毒抗體及DNA、肺炎支原體抗體IgM、腺病毒抗體、抗“O”均正常，予“頭孢米諾、熱毒寧、復(fù)方甘草酸酐注射液”抗感染抗病毒、保肝治療，仍持續(xù)高熱，10月19日起出現(xiàn)咳嗽，行胸部X線、心臟彩超未見(jiàn)明顯異常，21 d行骨髓穿刺，骨髓片示“正常骨髓像”，調(diào)整治療方案，改予“頭孢吡肟、阿奇霉素”抗感染，“更昔洛韋”抗病毒，26日予“丙種球蛋白”支持治療，患兒仍持續(xù)高熱，咳嗽較前加重，故10月27日出院至我院進(jìn)一步治療。入院時(shí)查體：T:39.3 ℃，P:130次/分，R:30次/分，W:15 kg；神志清晰，精神反應(yīng)可，全身皮膚黏膜未見(jiàn)皮疹及瘀點(diǎn)，雙側(cè)頸部可及數(shù)枚米粒大小淋巴結(jié)，無(wú)壓痛，活動(dòng)度好，呼吸稍促，無(wú)鼻翼扇動(dòng)，口唇微紺，口腔黏膜光滑，咽充血，扁桃體Ⅰ°，充血，未見(jiàn)明顯膿性分泌物，頸軟，氣管居中，雙肺呼吸音粗，可及少許粗濕羅音，心音有力，心率128次/分，律齊，未聞及雜音，腹軟，無(wú)壓痛反跳痛，肝脾肋下未及，腸鳴音正常，雙下肢無(wú)水腫，四肢活動(dòng)可，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)異常。入院診斷為發(fā)熱待查：EB病毒感染？支氣管肺炎。入院后予復(fù)查肝腎功能、心肌酶譜、血清電解質(zhì)、血涂片基本正常；免疫球蛋白組合、類(lèi)風(fēng)濕因子、抗“O”、血沉、血清鐵蛋白、肺炎支原體抗體IgM、結(jié)核分枝桿菌抗體、EBV-DNA、甲肝抗體、丙肝抗體、 輸血前常規(guī)正常；血清降鈣素原(PCT)0.06 ng/mL，EB病毒抗體：EBV病毒VE抗體IgG抗體陽(yáng)性(+)、EB病毒VA抗體IgG親和力陽(yáng)性(+)、EBV病毒VCA抗體IgM陰性、EBV病毒VEA抗體IgG陰性、EB病毒核心抗原IgG抗體陽(yáng)性(+)；血常規(guī)(10月28日)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.85×109/L，中性粒細(xì)胞百分比49.3%，淋巴細(xì)胞百分比59.6%，血紅蛋白98.0 g/L，血小板計(jì)數(shù)302×109/L；自身抗體、ANCA抗體(10月31日)：抗核抗體弱陽(yáng)性，余為陰性；CT：(1)頭顱平掃未及異常，(2)兩肺紋理增多增粗，(3)雙側(cè)腋窩多發(fā)增大淋巴結(jié)，(4)腹主動(dòng)脈周?chē)半p側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)增大淋巴結(jié)，腸腔內(nèi)見(jiàn)積液、積氣、擴(kuò)張，盆腔少量積液?？滤_奇CA16-RNA(-)；EV71-RNA(+)；腸道病毒EV71IgM(-)，IgM(+)。予“紅霉素、阿糖腺苷”抗感染抗病毒(10月27日—10月30日)、霧化、補(bǔ)液、退熱等治療，并于10月31日起調(diào)整為更昔洛韋+利福平+頭孢他啶抗感染治療，注射用甲波尼龍琥珀酸鈉抑制免疫反應(yīng)(10月30日—11月1日)，11月1日請(qǐng)兒外科會(huì)診，考慮淋巴結(jié)無(wú)明顯增大，暫無(wú)活檢指征；患兒仍反復(fù)高熱，予注射用甲波尼龍琥珀酸鈉30 mg，每12 h 1次，丙種球蛋白15 g(11月2日—11月4日)治療后熱峰不降，伴陣發(fā)性咳嗽，查體雙手掌魚(yú)際處充血明顯，口唇干裂，頸部可捫及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，約1.5 cm×1.5 cm左右，無(wú)觸痛，雙側(cè)腹股溝處可觸及包塊，考慮診斷為EB病毒感染、EV-71病毒感染，嗜血綜合征？家長(zhǎng)自予出院至上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒童醫(yī)院就診，多次查血常規(guī)未及異常，11月4日查鐵蛋白>2 000 ng/mL，11月7日血常規(guī)查白細(xì)胞總數(shù)、血紅蛋白、血小板下降，凝血功能凝血酶時(shí)間、D-二聚體、纖維蛋白降解異常，均升高，血沉92 mm/h，肝功能谷草69 IU/L，乳酸脫氫酶1 000 IU/L，予告病重，心電監(jiān)護(hù)，予頭孢他啶(11月8日—12月1日，頭孢匹肟過(guò)敏)抗感染，予甲潑尼龍琥珀酸鈉24 mg，qd(11月10日—11月12日、11月15日—12月1日)、丙種球蛋白5 g(11月8日—11月10日)、復(fù)方甘草酸酐注射液保肝、丹參及補(bǔ)液對(duì)癥治療?；純翰轶w多處淋巴結(jié)明顯腫大，結(jié)合病史及相關(guān)檢查，于11月10日全麻下行腹股溝淋巴結(jié)活檢術(shù)，病例切片提示淋巴結(jié)T細(xì)胞及組織細(xì)胞高度增生；骨髓片提示骨髓增生減低，巨核增生明顯活躍且有成熟障礙，切片中組織細(xì)胞增多，可見(jiàn)2%嗜血細(xì)胞，確診為嗜血綜合征，予甲強(qiáng)龍390 mg沖擊治療3 d并與瑞白等升白細(xì)胞，11月16起于環(huán)孢素膠囊25 mg，每12 h 1次，復(fù)查環(huán)保素濃度稍低后加用地爾硫卓口服增加血藥濃度，后患兒體溫平穩(wěn)，無(wú)發(fā)熱，胃納及精神反應(yīng)較前逐漸好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)、CRP等均正常，病情平穩(wěn)出院。

2 討論

HPS是分原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類(lèi)。原發(fā)性HPS為常染色體隱性遺傳，多見(jiàn)于嬰幼兒；繼發(fā)性HPS根據(jù)病因分為感染相關(guān)性HPS、腫瘤相關(guān)性HPS和巨噬細(xì)胞激活綜合征[3]。目前認(rèn)為無(wú)論是原發(fā)性還是繼發(fā)性HPS，其共同發(fā)病機(jī)制都是高細(xì)胞因子血癥。組織細(xì)胞、NK細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞(CTLs )相互作用被激活、分泌大量的炎性介質(zhì)[10]。在繼發(fā)性或原發(fā)性NK細(xì)胞和CTLs功能缺陷的患兒，被感染的細(xì)胞無(wú)法清除，大量的炎癥因子被激活，使CTLs及巨噬細(xì)胞處于活化狀態(tài)。這種高細(xì)胞因子水平的持續(xù)存在，最終導(dǎo)致機(jī)體損傷而產(chǎn)生一系列臨床癥狀[1]。而繼發(fā)性HPS多為感染相關(guān)性HPS，多由病毒感染所致，以EB病毒最為常見(jiàn)[11]。EB病毒是最常見(jiàn)的皰疹病毒，可引起多種疾病，兒童約有50%的EBV原發(fā)性感染表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM),少數(shù)可進(jìn)展為致命性EBV-HPS。EBV-HPS的發(fā)生機(jī)制目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，目前認(rèn)為主要與細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)失衡、輔助性T細(xì)胞(Th1)過(guò)度活化、免疫活性細(xì)胞積聚(CTL、巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞等)以及炎癥細(xì)胞因子的過(guò)度分泌有關(guān)[12-13]。炎癥細(xì)胞因子的過(guò)量分泌導(dǎo)致持續(xù)發(fā)熱，高水平的TNF-α誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡、導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，引起肝功能損害，甚至衰竭[14]。同時(shí)，TNF-α及IFN-γ可引起高TG血癥；TNF-α和IL-1可造成低Fg血癥，甚至引起DIC；SLR-2R與IL-2結(jié)合抑制免疫反應(yīng)，可導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷[15]。全身性巨噬細(xì)胞/組織細(xì)胞繁殖、活化、吞噬血細(xì)胞，造成血細(xì)胞降低，產(chǎn)生嗜血現(xiàn)象。由此產(chǎn)生EBV-HPS臨床表現(xiàn)，引起多臟器損傷，致使該病呈暴發(fā)性過(guò)程，一旦治療不及時(shí)，可因DIC和多器官功能衰竭而迅速死亡。

HPS臨床表現(xiàn)多樣化，診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性，早期診斷存在較大困難。為提高HPS的診斷、早期治療、改善預(yù)后及降低病死率，國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)曾于1994年提出HPS94方案。但隨著HPS病例報(bào)道的不斷增多，部分HPS病人在發(fā)病初期缺乏典型表現(xiàn)，不能滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)，而在疾病后期才出現(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的某項(xiàng)，這極大地影響了本病的早期診斷和治療。為此，國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)于2004年提出HPS-2004診治方案，滿足基因診斷標(biāo)準(zhǔn)或者下列8條標(biāo)準(zhǔn)中5條者即可以診斷HLH:(1) 發(fā)熱;(2) 脾腫大;(3) 血細(xì)胞減少(外周血2系或3系減少)，血紅蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒細(xì)胞<1.0×109/L;(4) 高三酰甘油血癥(禁食后三酰甘油 3.0 mmol/L和(或)低纖維蛋白原血癥( 纖維蛋白原1.5 g/L) ;(5) 骨髓脾臟或淋巴結(jié)中可見(jiàn)噬血細(xì)胞但無(wú)腫瘤細(xì)胞證據(jù);(6) 自然殺傷細(xì)胞( NK細(xì)胞)活性降低或缺失;(7) 鐵蛋白 500 g/L;(8) sCD25( sIL-2R) ≥2 400 U/mL。EBV-HLH除符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)外，病具有EBV感染證據(jù)并除外其它原因激發(fā)。本例患兒持續(xù)發(fā)熱，初期查肝功能、心肌酶譜、EB病毒抗體、EBV-DNA、鐵蛋白等未及異常，首次查骨髓穿刺未找到嗜血細(xì)胞，并不符合HLH2004診斷標(biāo)準(zhǔn)，按原診斷標(biāo)準(zhǔn)極易導(dǎo)致失治誤治。后期多次復(fù)查血常規(guī)、血涂片、骨髓片等，結(jié)合結(jié)果及臨床表現(xiàn)，患兒符合5條標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱、脾腫大、血細(xì)胞(三系減少)、骨髓片中查到嗜血細(xì)胞、凝血功能異常，且血清鐵蛋白和乳酸脫氫酶升高且EB病毒抗體EBV病毒VE抗體IgG抗體陽(yáng)性(+)、EB病毒VA抗體IgG親和力陽(yáng)性(+)、EB病毒核心抗原IgG抗體陽(yáng)性(+)、肝功能進(jìn)行性惡化，故可診斷為EBV-HLH。此次病例提示EBV-HPS初起癥狀復(fù)雜，不一定完全符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，患兒第一次骨髓穿刺并未發(fā)現(xiàn)嗜血細(xì)胞。HPS預(yù)后決定于疾病類(lèi)型及確診時(shí)間，故臨床上要提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，對(duì)持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、血液系統(tǒng)進(jìn)行性改變者應(yīng)予骨髓穿刺檢查，對(duì)初查陰性者應(yīng)積極多次、多部位復(fù)查，反復(fù)參照HPS-2004的詳細(xì)診治指南，以期盡早明確診斷、治療，挽救生命。