糖尿病是臨床常見慢性疾病之一，隨著社會(huì)人口老齡化發(fā)展及人們生活方式的改變，我國糖尿病病人數(shù)量逐年增多，嚴(yán)重危害了人們身體健康，影響人們生活質(zhì)量。特別是血糖控制不佳所引起的心血管并發(fā)癥，是病人主要的致殘、致死原因，已成為臨床研究熱點(diǎn)[1]。二肽基肽酶-4(磷酸西格列汀片dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑是一種新型降糖藥物，研究表明，其不但能夠降低血糖，還可改善胰島素功能，并具有血脂調(diào)節(jié)作用，對(duì)減少心血管并發(fā)癥發(fā)生有積極意義[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病屬于“消渴病”范疇，其發(fā)生與脾腎虛、氣血瘀滯密切相關(guān)。隨著臨床中醫(yī)藥治療的發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病伴心血管疾病已成為主流治療手段。銀丹心腦通軟膠囊是一種純中藥制劑，被眾多研究證實(shí)可在2型糖尿病治療上發(fā)揮重要作用[3-4]。本研究旨在探討銀丹心腦通軟膠囊聯(lián)合磷酸西格列汀治療2型糖尿病伴心血管疾病的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2017年12月我院收治的2型糖尿病合并心血管疾病病人90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合1999年WHO公布的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)檢查(心電圖、核磁共振等)證實(shí)伴有心血管疾病；病人及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝腎等重要器官功能嚴(yán)重障礙者；惡性腫瘤病人；對(duì)本試驗(yàn)所用藥物過敏者；妊娠期或哺乳期女性；依從性差者。本研究取得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽簽法將入組病人分為對(duì)照組(45例)和觀察組(45例)。對(duì)照組男26例，女19例；年齡49～73(57.14±9.51)歲；病程8～118(57.62±16.57)個(gè)月；心血管疾病類型：伴冠心病20例，伴腦血栓18例，同時(shí)伴有冠心病、腦血栓7例。觀察組男25例，女20例；年齡46～72(56.74±8.69)歲；病程9～115(56.73±15.96)個(gè)月；心血管疾病類型：伴冠心病22例，伴腦血栓17例，同時(shí)伴有冠心病、腦血栓者6例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，滿足組間比較前提。

1.2 方法 兩組均給予糖尿病相關(guān)知識(shí)健康教育、飲食管理、運(yùn)動(dòng)療法、心理調(diào)節(jié)及胰島素治療，并進(jìn)行血壓調(diào)控、血脂調(diào)節(jié)及心血管疾病防治等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組行常規(guī)治療，給予阿卡波糖(國藥準(zhǔn)字H20020202，杭州中美華東制藥有限公司)口服，每次50 mg，每日3次；觀察組行中西醫(yī)結(jié)合治療，即磷酸西格列汀片(國藥準(zhǔn)字J20120056，杭州默沙東制藥有限公司)，每次100 mg，每日1次，聯(lián)合銀丹心腦通軟膠囊(國藥準(zhǔn)字Z20027144，貴州百靈企業(yè)集團(tuán)制藥股份有限公司)治療，每次3粒，每日3次。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月，治療期間避免接受其他治療，密切監(jiān)測(cè)病人生命體征變化。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并記錄兩組治療前后空腹血糖(fast blood glucose，F(xiàn)BG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 hPBG)、空腹胰島素水平(fast insulin，F(xiàn)INS)、糖化血紅蛋白C(Glycated hemoglobin，HbA1c)水平變化，F(xiàn)BG、2 hPBG檢測(cè)采用葡萄糖氧化酶法，F(xiàn)INS檢測(cè)采用放射免疫法，HbA1c檢測(cè)采用免疫比濁法。檢測(cè)兩組血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein，HDL-C)等水平變化，檢測(cè)儀器為日立7020型全自動(dòng)生化分析儀。兩組頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)及斑塊面積，采用荷蘭飛利浦IE33彩色多普勒超聲檢測(cè)病人雙側(cè)頸動(dòng)脈，以3次IMT測(cè)量數(shù)據(jù)平均值作為測(cè)量結(jié)果；IMT<1.0 mm為正常，1.0～1.2 mm為血管內(nèi)膜增厚，>1.2 mm為斑塊形成；斑塊面積計(jì)算參照文獻(xiàn)[5]中相關(guān)方法。兩組血清白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C -reactive protein，hs-CRP)及同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平，IL-6檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附法，hs-CRP檢測(cè)方法為免疫比濁法，Hcy檢測(cè)方法為循環(huán)酶法。兩組全血黏度(高切、低切)、血漿黏度應(yīng)用全自動(dòng)血流變分析儀(SA-6000)進(jìn)行檢測(cè)。觀察并記錄兩組治療3個(gè)月內(nèi)心血管事件發(fā)生情況，主要包括急性心肌梗死、心絞痛、急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)及卒中等。兩組治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況，同時(shí)定期行血常規(guī)、肝腎功能檢查。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血糖相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組FBG、2 hPBG、FINS、HbA1c水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組上述血糖相關(guān)指標(biāo)較治療前明顯降低，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組較對(duì)照組血糖相關(guān)指標(biāo)明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)變化比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.2 兩組治療前后血脂變化比較 治療前，兩組血脂各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組TC、TG、LDL-C水平較治療前明顯降低，HDL-C較治療前明顯升高，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組較對(duì)照組TC、TG、LDL-C水平明顯降低，HDL-C明顯升高，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血脂變化比較(±s) mmol/L

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.3 兩組治療前后頸內(nèi)動(dòng)脈IMT、斑塊面積變化比較 治療前，兩組頸內(nèi)動(dòng)脈IMT、斑塊面積比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組頸內(nèi)動(dòng)脈IMT、斑塊面積較治療前明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組較對(duì)照組頸內(nèi)動(dòng)脈IMT、斑塊面積明顯減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后頸內(nèi)動(dòng)脈IMT、斑塊面積變化比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.4 兩組治療前后血清IL-6、hs-CRP、Hcy水平變化比較 治療前，兩組血清IL-6、hs-CRP、Hcy水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清IL-6、hs-CRP、Hcy水平較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組較對(duì)照組血清IL-6、hs-CRP、Hcy水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血清IL-6、hs-CRP、Hcy水平變化比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.5 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)變化比較 治療前，兩組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度較治療前明顯降低，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組較對(duì)照組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度明顯降低，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)變化比較(±s) mPa·s

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.6 兩組觀察期間心血管事件發(fā)生情況比較 治療3個(gè)月內(nèi)，觀察組心血管事件發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(χ2=4.406，P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組觀察期間心血管事件發(fā)生情況比較

2.7 安全性分析 治療過程中，觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐2例，腹瀉2例；對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐1例，腹脹腹痛2例，兩組藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8.89%與6.67%，P>0.05)。兩組均未見嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，且血常規(guī)、肝腎功能檢查未見明顯異常。

3 討 論

強(qiáng)化血糖控制是延緩糖尿病進(jìn)程、減少并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵。DPP-4抑制劑磷酸西格列汀片是一種新型的口服降糖藥物，其能夠通過降低DPP-4活性，抑制胰高血糖素樣肽-1降解，增加血液中胰高血糖素樣肽-1含量，由此刺激胰島素分泌，從而發(fā)揮降血糖作用[6]。除具有強(qiáng)大的降糖作用外，西格列汀等DPP-4抑制劑還有改善胰島素的功能、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)點(diǎn)[7]。隨著近年來中醫(yī)藥對(duì)糖尿病研究的不斷深入，中醫(yī)藥對(duì)2型糖尿病的治療作用越來越引起臨床重視。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病及其并發(fā)癥屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為脾腎虛，標(biāo)實(shí)為血瘀痰凝，宜以補(bǔ)脾益腎、活血化瘀論治。銀丹心腦通軟膠囊是由多種中草藥精制而成的中藥制劑，主要包括銀杏葉、丹參、燈盞細(xì)辛、絞股藍(lán)、大蒜、三七等成分，具有行氣止痛、活血化瘀、消食化積之功效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，銀杏葉、丹參、三七中的多種成分均有降血糖、調(diào)血脂作用[8，9]。已有研究顯示，銀丹心腦通軟膠囊具有明顯降低血糖、調(diào)節(jié)血脂作用[10]。本研究采用銀丹心腦通軟膠囊聯(lián)合磷酸西格列汀片治療糖尿病合并心血管疾病病人，結(jié)果顯示，治療后觀察組較對(duì)照組FBG、2 hPBG、FINS、HbA1c、TC、TG、LDL-C水平均明顯降低，HDL-C水平明顯增高，表明聯(lián)合用藥方案能夠有效改善病人血糖、血脂狀態(tài)。本研究還提示，治療后觀察組較對(duì)照組頸動(dòng)脈IMT及斑塊面積明顯減少，表明銀丹心腦通軟膠囊聯(lián)合磷酸西格列汀片治療能夠改善病人動(dòng)脈粥樣硬化狀況。

糖尿病及其并發(fā)的心血管疾病發(fā)展與持續(xù)高血糖狀態(tài)、微循環(huán)障礙、血管內(nèi)皮損傷及氧化應(yīng)激等有著緊密聯(lián)系[11]。近年研究顯示，炎癥狀態(tài)是糖尿病與心血管疾病發(fā)生的共同機(jī)制，炎癥反應(yīng)是糖尿病及冠狀動(dòng)脈病變的危險(xiǎn)因素[12]。Hcy是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸循環(huán)的重要中間代謝產(chǎn)物，研究顯示，高水平Hcy與糖尿病發(fā)生密切相關(guān)，且高Hcy血癥是引起糖尿病慢性并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素[13]。研究表明，磷酸西格列汀片能夠有效降低2型糖尿病病人Hcy水平[14]。另有研究表明，磷酸西格列汀片能夠明顯改善2型糖尿病病人炎癥指標(biāo)[15]。且眾多研究發(fā)現(xiàn)，銀丹心腦通軟膠囊能夠降低病人清炎癥因子及Hcy水平[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清IL-6、hs-CRP、Hcy水平均明顯降低，表明銀丹心腦通軟膠囊聯(lián)合磷酸西格列汀片治療能夠明顯緩解病人慢性炎癥癥狀，降低Hcy水平，與上述研究相符。

糖尿病病人隨著病程進(jìn)展，會(huì)出現(xiàn)血液流變學(xué)異常，血液高凝狀態(tài)是引起糖尿病慢性并發(fā)癥的重要因素，特別是在心血管疾病發(fā)病中有著重要作用[18]。銀丹心腦通軟膠囊中的銀杏葉、丹參等藥物均能疏通經(jīng)脈、活血化瘀，血脈疏通則瘀血痰濁自除[19]?，F(xiàn)代研究表明，銀杏葉、丹參均具有降低血液黏度，促進(jìn)微循環(huán)的作用，銀丹心腦通軟膠囊可有效緩解2型糖尿病合并冠心病病人血液高凝狀態(tài)[20]。另有研究顯示，DPP-4抑制劑能夠改善糖尿病病人血液流變學(xué)指標(biāo)[21]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組較對(duì)照組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均明顯降低，表明銀丹心腦通軟膠囊聯(lián)合磷酸西格列汀片治療能夠緩解病人血液高凝狀態(tài)，改善微循環(huán)。本研究還顯示，銀丹心腦通軟膠囊聯(lián)合磷酸西格列汀片治療對(duì)減少心血管事件發(fā)生有積極意義。安全性上，本研究中兩組治療過程中均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示聯(lián)合用藥方案安全性較高。

綜上所述，相比于常規(guī)治療，銀丹心腦通軟膠囊聯(lián)合磷酸西格列汀片治療2型糖尿病伴心血管疾病，能夠明顯改善病人血糖、血脂及動(dòng)脈粥樣硬化狀況，降低血清炎性因子及Hcy水平，緩解血液高凝狀態(tài)，降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。