張艷達(dá)， 趙 健，張如崗2，丁 茹，梁 春， 吳宗貴

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠心病病人死亡的主要原因之一，當(dāng)急性心肌梗死合并左心衰竭時(shí)，其死亡率升高、救治難度增大、預(yù)后極差。急性心肌梗死的發(fā)病率和死亡率均在逐年升高，冠狀動(dòng)脈介入治療是該病的有效治療手段，此外還包括溶栓、抗凝、抗血小板聚集、改善心室率、預(yù)防心室重構(gòu)和增強(qiáng)心肌能量代謝等西藥治療[1-2]。麝香保心丸由人工麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥和冰片組成，具有芳香溫通、活血化瘀、益氣強(qiáng)心的功效。麝香保心丸常與西藥聯(lián)合用于急性心肌梗死的治療中，但關(guān)于其療效分析較少。本研究運(yùn)用Meta分析方法，通過檢索從建庫(kù)至2019年2月已發(fā)表的麝香保心丸治療急性心肌梗死病人的相關(guān)文獻(xiàn)，分析聯(lián)合應(yīng)用麝香保心丸對(duì)急性心肌梗死的治療效果，希望能對(duì)麝香保心丸在臨床上應(yīng)用于急性心肌梗死治療提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究類型 無論是否采用盲法的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.2 研究對(duì)象 明確診斷為急性心肌梗死。

1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為應(yīng)用麝香保心丸治療，對(duì)照組不用麝香保心丸或?yàn)榘参縿┲委煛?/p>

1.4 結(jié)局指標(biāo) 臨床有效率、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction， LVEF)變化、炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平變化。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究；合并應(yīng)用其他中成藥；合并心律失常等其他疾??；僅有摘要或者會(huì)議匯編資料。

1.6 檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)： PubMed、Web of Science、EMbase、MedLine、Cochrane圖書館、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)(VIP)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索年限： 從建庫(kù)至 2019年 2月。中文檢索詞：麝香保心丸、急性心肌梗死、隨機(jī)對(duì)照研究；英文檢索詞：“Shexiang Baoxin Pill，acute myocardial infarction，randomized controlled trial”為主題詞，同時(shí)輔以自由詞進(jìn)行檢索。此外對(duì)部分文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了人工檢索。

1.7 資料提取 提取的數(shù)據(jù)包括發(fā)表信息(作者、發(fā)表時(shí)間、研究類型)、受試對(duì)象(樣本數(shù)、性別、年齡)、治療方案(兩組所用藥品的名稱、劑量、給藥方式與療程)、結(jié)局指標(biāo)(臨床有效率、LVEF，hs-CRP，IL-6)、失訪及處理方式等數(shù)據(jù)。

1.8 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究人員按預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。質(zhì)量評(píng)分按照J(rèn)adad質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[3]。①隨機(jī)：具體描述隨機(jī)分配方法，2分；文獻(xiàn)提及“隨機(jī)”，但未明確交代分配方法，1分；未敘述隨機(jī)分配，0分。②盲法：描述具體盲法，2分；文獻(xiàn)雖提及“盲法”但未具體交代，1分；非盲法，0分。③失訪或退出情況：具體記錄失訪或退出情況，1分；未提及失訪或退出，0分。將0～2分定為低質(zhì)量文獻(xiàn)，3～5分定為高質(zhì)量文獻(xiàn)。如遇分歧，協(xié)商解決。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用Stata14.0軟件對(duì)納入指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。若納入的研究間不存在明顯異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；最終統(tǒng)計(jì)指標(biāo)計(jì)數(shù)資料用比值比(OR)以及95%置信區(qū)間(95%CI)表示，并繪制研究指標(biāo)的森林圖。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出158篇文獻(xiàn)。排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，閱讀題目及摘要后納入54篇，進(jìn)一步閱讀全文后最終納入24篇文獻(xiàn)[4-27]，均為中文文獻(xiàn)。排除的主要原因?yàn)闀?huì)議摘要資料、觀察性研究、病人合并心律失常等疾病、加用其他中成藥、無法獲得全文等。共納入1 959例病人，其中麝香保心丸輔助治療組981例，對(duì)照組978例。文獻(xiàn)篩選見圖1。

圖1文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究共納入24篇文獻(xiàn)，Jadad評(píng)分見表1，評(píng)分表明納入的研究均為中高質(zhì)量文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 麝香保心丸輔助治療組與對(duì)照組有效率比較 納入的文獻(xiàn)中有12篇[5，8-9，11-15，17-19，27]報(bào)道了麝香保心丸輔助治療組與對(duì)照組相比較的有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.719，I2=0%，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：麝香保心丸治療組有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR =3.81， 95%CI(2.62，5.53)，P<0.001]。詳見圖2。

圖2 兩組病人臨床有效率分析Meta分析圖

2.3.2 麝香保心丸輔助治療組與對(duì)照組治療后LVEF比較 納入的文獻(xiàn)中有18篇[4-5，7-8，10-14，16-17，19-23，25-26]報(bào)道了麝香保心丸輔助治療組與對(duì)照組相比較的LVEF數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.000，I2=85.9%，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：治療后，麝香保心丸治療組LVEF較對(duì)照組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.86， 95%CI(0.75，0.97)，P<0.001]。詳見圖3。

圖3 兩組病人治療后LVEF比較的Meta分析圖

2.3.3 麝香保心丸輔助治療組與對(duì)照組治療后hs-CRP比較 納入的文獻(xiàn)中有8篇[5-6，10，12，14，19-20，24]報(bào)道了麝香保心丸輔助治療組與對(duì)照組相比較的hs-CRP數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.000，I2=83.6%，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：治療后，麝香保心丸治療組hs-CRP較對(duì)照組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.07，95%CI(-1.25， -0.90)，P<0.001]。 詳見圖4。

圖4 兩組病人治療后hs-CRP水平比較的Meta分析圖

2.3.4 麝香保心丸輔助治療組與對(duì)照組治療后IL-6比較 納入的文獻(xiàn)中有3篇[10，19，24]報(bào)道了麝香保心丸輔助治療組與對(duì)照組相比較的IL-6數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.071，I2=62.3%，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：治療后，麝香保心丸治療組IL-6較對(duì)照組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.64，95%CI(-1.92，-1.36)，P<0.001]。詳見圖5。

圖5 兩組病人治療后IL-6水平比較的Meta分析圖

2.3.5 發(fā)表偏倚的評(píng)價(jià) 通過繪制有效率和LVEF的漏斗圖觀察發(fā)表偏倚，漏斗圖欠對(duì)稱(見圖6和圖7)，且Egger′s檢驗(yàn)P<0.05，說明結(jié)果可能受到潛在的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的影響。

圖6 臨床有效率漏斗圖

圖7 LVEF漏斗圖

3 討 論

急性心肌梗死是嚴(yán)重的心血管不良事件之一，常可導(dǎo)致心臟破裂、心律失常、休克和心力衰竭等并發(fā)癥，死亡率高，疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重。中醫(yī)學(xué)理論將心肌梗死分為3個(gè)階段，即氣虛血瘀階段、痰濕中阻階段和氣陰虧損階段，益氣活血是心肌梗死的基本治療手段。麝香保心丸中麝香開竅醒神、通經(jīng)止痛，為君藥；人參大補(bǔ)元?dú)?，蘇合香辛散溫通，共為臣藥；牛黃清心開竅，蟾酥強(qiáng)心止痛，肉桂溫通心陽(yáng)，冰片辛散走竅；全方共奏芳香溫通、益氣強(qiáng)心之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究提示麝香保心丸具有抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、通過降低血漿C-反應(yīng)蛋白緩解血管炎癥、穩(wěn)定血管斑塊、促進(jìn)血管新生和抗纖維化等作用，可以顯著改善心肌細(xì)胞因缺血、缺氧后的氧化應(yīng)激損傷，減少心肌梗死面積[28-29]。

本研究對(duì)24篇聯(lián)合麝香保心丸治療急性心肌梗死的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：輔助應(yīng)用麝香保心丸治療有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，治療后，麝香保心丸治療組的LVEF較對(duì)照組顯著升高；麝香保心丸組病人血漿hs-CRP和IL-6較對(duì)照組顯著降低。一方面，麝香保心丸具有抗炎、抗氧化的作用，可降低機(jī)體血漿炎癥因子水平，進(jìn)而改善心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥損害，使其可以保留功能和活力，最終促進(jìn)左室射血功能恢復(fù)；另一方面，麝香保心丸可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮、內(nèi)皮素等血管活性物質(zhì)產(chǎn)生，促進(jìn)血管內(nèi)皮新生，有效改善梗阻部位心肌血供，減輕急性心肌梗死損害，這也是麝香保心丸改善心功能的可能藥理機(jī)制。此外，麝香保心丸還可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善細(xì)胞線粒體功能來發(fā)揮其保護(hù)心肌作用[30]。

雖然本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較高，但也有一定局限性。經(jīng)過發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)分析發(fā)現(xiàn)，本次薈萃分析可能存在發(fā)表偏倚。因此，尚需要經(jīng)過合理設(shè)計(jì)和論證的大樣本、多中心隨機(jī)臨床對(duì)照研究來進(jìn)一步驗(yàn)證麝香保心丸對(duì)于急性心肌梗死的治療效果，為其臨床應(yīng)用提供更多可靠依據(jù)。

當(dāng)前證據(jù)表明，應(yīng)用麝香保心丸輔助治療急性心肌梗死可顯著提高治療有效率，改善病人心功能，并降低炎癥因子水平。