王 江綜述，王建忠審校

0 引 言

人血清降鈣素原（serum procalcitonin，PCT）是一種降鈣素前肽糖蛋白，生理狀態(tài)下主要在甲狀腺C 細胞合成，并經(jīng)蛋白水解酶水解后產(chǎn)生降鈣素，從功能上來講，兩者差別較大，不應(yīng)僅被作為降鈣素前體［1］。早在1993 年就有報道稱可將PCT 作為早期細菌感染的指標，且認為其血清濃度可能與微生物入侵的嚴重程度相關(guān)［2］。經(jīng)過20 余年的發(fā)展，PCT在臨床檢測細菌感染方面逐漸發(fā)揮越來越重要的作用。目前已被用于幫助部分感染性疾病的早期診斷、嚴重程度評價、預后判斷和抗生素治療指導等［3］。關(guān)于PCT 在腹腔感染（intra-abdominal infection，IAI）中的應(yīng)用已有部分文獻報道，現(xiàn)就PCT在感染性疾病診治及IAI 的早期診斷、嚴重程度評價、抗生素治療中的指導作用等方面作一綜述。

1 PCT與感染性疾病的診治

對于感染性疾病，微生物培養(yǎng)加藥敏試驗是目前臨床上診斷的金標準，也是指導治療的重要手段。但其也存在著明顯的局限性，如微生物培養(yǎng)周期長，標本留取及運送過程中可能存在雜菌污染等。多項研究表明PCT 對多種感染性疾病的診斷和治療存在一定的指導價值。在肺炎的診斷中，PCT 早已被證明較C 反應(yīng)蛋白、白細胞計數(shù)具有更高的診斷價值［4］，成為臨床上肺炎診斷、鑒別診斷較常用的檢測指標。與C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、細胞因子等相比，血清PCT 更有助于評價肺炎患者的嚴重程度［5］。在治療方面，Sungurlu 等［6］建議當PCT 低于第一峰值濃度的80%或絕對濃度小于0.5μg/mL，且患者臨床癥狀得到改善則應(yīng)停止使用抗生素，這有助于限制肺炎患者抗生素治療的時間。因此，在細菌對抗生素的耐藥率不斷攀升的形勢下，PCT 也許有望成為指導抗生素合理應(yīng)用的重要指標之一。將PCT 加入快速全身感染相關(guān)性器官功能衰竭評分（quick sepsis-related organ failure assessment，qSOFA）可提高早期診斷膿毒癥的靈敏度［7］，PCT 結(jié)合內(nèi)毒素有助于尿源性膿毒癥的早期診斷［8］，提示PCT 對膿毒癥有一定的敏感性，可能在膿毒癥的診斷中起重要作用。Gupta 等［9］前瞻性研究提出，對于血培養(yǎng)陽性的膿毒癥患者PCT 最佳診斷臨界值為2.2μg/mL，其陽性預測值達97.47%，陰性預測值達93.18%。但此臨界值高于臨床上常用的0.05μg/mL，提示對于膿毒癥患者而言適當提高PCT的診斷臨界值有助于提高診斷準確性。在膿毒癥的治療方面，2017 年由美國重癥醫(yī)學會、歐洲危重病學會制定的拯救膿毒癥運動：國際膿毒癥與感染性休克治療指南（2016）建議可通過檢測PCT 水平來幫助減少毒癥患者的抗菌藥物治療持續(xù)時間［10］，這與肺炎的相關(guān)研究結(jié)果類似，盡管在膿毒癥中該建議的證據(jù)質(zhì)量低，為弱推薦。另外，對于腦膜炎的診斷［11］、骨科術(shù)后感染的抗感染治療［12］和全身炎癥反應(yīng)綜合征病因?qū)W診斷［13］等PCT 均有一定的指導價值。

2 PCT與IAI的早期診斷

IAI 患者很可能伴有膿毒癥，且易發(fā)展成多器官功能障礙［14］。若能在發(fā)生膿毒癥及多器官功能障礙前早期發(fā)現(xiàn)IAI 的存在，診療將變得更加主動。目前，臨床上常用白細胞計數(shù)、CRP、細菌培養(yǎng)等作為提示IAI 的指標，但仍有不足，如診斷的敏感性和特異性均不能令人滿意，導致發(fā)現(xiàn)滯后或因不能快速得知結(jié)果而延誤治療等。多項研究提示監(jiān)測血清PCT 水平有助于早期發(fā)現(xiàn)IAI。Tan 等［15］系統(tǒng)評價顯示，對于結(jié)直腸術(shù)后的患者，PCT 在術(shù)后第5 天預測IAI 的準確性最高，如在術(shù)后第5 天患者血清PCT 水平高于1.26μg/mL，則提示吻合瘺的可能，從而有IAI 的風險。提示PCT 可能是一個預測術(shù)后IAI的良好指標，但對于PCT的閾值以及在術(shù)后第幾天其準確性最高不同研究尚有爭議。Mu?oz等［16］的回顧性研究納入了134 例腹腔鏡結(jié)直腸術(shù)后患者，當以2.5μg/mL 作為PCT 的閾值，其在術(shù)后第3 天預測術(shù)后吻合口瘺及IAI 的靈敏度為85%，特異度為95%，預測價值要優(yōu)于CRP。國內(nèi)也有相關(guān)研究提示相似的結(jié)論，王蘇夢等［17］研究表明IAI 患者與健康人的血清PCT 有顯著差異（t=5.37，P＜0.001），IAI者血清PCT 明顯升高。但也有研究者提出不同的觀點，認為僅使用PCT 進行早期診斷是有缺陷的：Giaccaglia 等［18］認為應(yīng)同時監(jiān)測PCT 和CRP 的變化以幫助IAI的早期診斷，對504例結(jié)直腸惡性腫瘤術(shù)后患者進行研究后發(fā)現(xiàn)PCT 主要的局限性是敏感性較低，而在術(shù)后第3 天和第5 天PCT 和CRP 均顯示對吻合口瘺有較好的陰性預測價值。綜上所述，監(jiān)測PCT 有助于IAI 的早期診斷。但對于PCT 的早期診斷價值是否優(yōu)于CRP 或PCT 與CRP 聯(lián)合應(yīng)用仍有爭議，由于目前臨床上PCT 檢測價格高于白細胞計數(shù)（white blood cell，WBC）、CRP 等指標，因此當PCT被明確證實其早期診斷價值優(yōu)于其他傳統(tǒng)指標或其他指標的結(jié)合或其價格下降，PCT在IAI中的應(yīng)用可能會更普及；另外，血清PCT 的正常范圍為不超過0.05μg/mL，而目前不同研究提供的PCT 最佳診斷閾值多不相同，且多高于0.05μg/mL，這是否意味著直接用常規(guī)的PCT 閾值對IAI 易造成誤診。有文獻提示不同部位的感染的診斷及抗生素管理應(yīng)設(shè)定不同的血清PCT 臨界值［5］。也許針對IAI 另外確定一個PCT 的診斷或排除閾值是有必要的，而這些均需更多隨機對照研究來闡明。

3 PCT與IAI的嚴重程度評價

國內(nèi)有較多研究提示PCT 與IAI 的嚴重程度相關(guān)。尹兆強等［19］一項納入100名患者的研究顯示嚴重IAI 組血清PCT 顯著高于局部IAI 組（t=5.502 P=0.000）；治療3 d 后2 組PCT 均較前下降但嚴重IAI組依然高于局部IAI 組，提示PCT 與IAI 嚴重程度相關(guān)。另有研究也提示類似的結(jié)論［20-21］。而國外相關(guān)研究相對較少。Godinez-Vidal等［22］的回顧性研究顯示血清PCT 值與IAI 患者多器官功能障礙程度存在相關(guān)性，提示PCT 與IAI 嚴重程度相關(guān)。Sager 等［23］總結(jié)了2012 年至2016 年底發(fā)表的相關(guān)研究，認為PCT 的動態(tài)變化與胰腺炎、IAI 的嚴重程度相關(guān)，且有助于預測是否會發(fā)展為敗血癥。但更早的觀點則有所不同，Rau 等［24］的一項國際前瞻性多中心研究顯示，PCT是否可顯著優(yōu)化IAI患者病情嚴重程度分級仍然存在疑問，雖然其對評估IAI 患者的預后很有價值。但這方面在膿毒癥中已有相關(guān)報道，Yu等［7］將PCT 值分為3級且賦予分值，即PCT＜0.25μg/mL、0.25～2.0μg/mL、＞2.0μg/mL 分別對應(yīng)0、1、2分，并以此結(jié)合qSOFA 評分對患者進行評分從而判斷患者病情嚴重程度。因此PCT 在IAI 嚴重程度分級中可能有一定的應(yīng)用前景，然而目前這方面研究很少。多數(shù)研究認為PCT 與IAI 的嚴重程度具有相關(guān)性，定期監(jiān)測IAI 患者血清PCT 有助于評估患者病情，但WBC、CRP、體溫等進行性升高也同樣能提示患者病情的加重，PCT 與其他指標相比是否具有優(yōu)勢尚不知曉；且對于PCT 能否進一步用作IAI 嚴重程度分級目前報道較少，尚需進行更深入的研究。

4 PCT對抗生素應(yīng)用的指導價值

IAI 患者的治療主要包括感染源的控制和抗菌藥物治療，兩者相輔相成缺一不可［25］。但由于抗生素濫用的現(xiàn)象普遍存在，細菌對抗生素耐藥的形勢正日趨嚴峻。已知不必要和長時間使用抗菌藥物會對患者預后產(chǎn)生不利影響，如增加耐藥的風險、腸道菌群紊亂、二重感染等。因此如何合理、規(guī)范使用抗生素顯得更加重要，而減少患者的抗生素暴露時間則是其中重要一環(huán)。Maseda 等［26］對外科重癥監(jiān)護病房中的IAI 患者進行了一項多中心回顧性研究，以血清PCT值小于0.5μg/mL或從峰值濃度下降至少80%作為停止抗生素治療的截止值，發(fā)現(xiàn)PCT指導治療組抗生素使用時間明顯短于非PCT指導組［（5.1±2.1 vs 10.2±3.7）d，P=0.001］，且2 組死亡率無顯著性差異（住院死亡率：33.3%vs 42.5%，P=0.282），用PCT 指導抗生素治療能使抗生素暴露時間減少50%。Huang 等［27］將終止抗生素治療的截止值設(shè)置為血清PCT為1.0μg/mL或比峰值下降80%，發(fā)現(xiàn)用PCT 指導治療急性繼發(fā)性腹膜炎能顯著減少抗生素使用時長：PCT 指導治療組抗生素暴露時間中位數(shù)為3.4 d（四分位數(shù)間距為2.2 d），對照組為6.1 d（四分位數(shù)間距為3.2 d）（P＜0.001），且2組不良事件發(fā)生率相當。國內(nèi)也有研究得出類似結(jié)論，王軼偉等［28］選取96例復雜IAI患者并以血清PCT值小于0.4μg/mL 或低至首次測定PCT 值的30%為停用抗生素標準進行研究，結(jié)果顯示PCT 指導組患者首次抗生素使用持續(xù)時間少于非PCT 指導組患者［（5.2±0.9 vs 8.7±1.3）d，P=0.007］，且PCT 指導組30 d 內(nèi)復發(fā)率更低，提示通過監(jiān)測血清PCT 指導IAI 患者使用抗生素有利于減少不必要的抗生素暴露，且有助于降低復發(fā)率。楊光［29］納入了75 例IAI 患者，也發(fā)現(xiàn)在PCT 指導下，抗生素平均使用時間較參考常 規(guī) 指 標 組 顯 著 降 低［5.7±1.5 vs 9.5±1.8）d，P＜0.05］。可以看出，監(jiān)測血清PCT 有利于指導IAI 抗生素治療，從而縮短患者抗生素暴露時間。但在PCT值降低至何種程度才能停用抗生素目前并無統(tǒng)一答案。美國感染協(xié)會也評價拯救膿毒癥運動指南未針對PCT 給出切實可行的抗生素應(yīng)用指導方案［30］。最近Schuetz 等［31］給出了相對更加詳細的PCT指導抗生素應(yīng)用意見，雖然依然是不同的觀點：建議在急診或普通住院病房中，當患者血清PCT＜0.1μg/L 時應(yīng)停止使用抗生素，為強推薦級別，而當血清PCT 在0.25～0.5μg/L 時，不推薦停止抗生素治療；在重癥監(jiān)護病房中，強推薦級別的建議是當PCT＜0.25μg/L 或下降＞90%時應(yīng)停止使用抗生素，而PCT＜0.5μg/L 或下降＞80%僅為普通推薦級別。這與其他研究中設(shè)定的停用抗生素的PCT 截止值有所出入，當然這也并非針對IAI 的指導意見。目前臨床上常用的停用抗生素的指征是患者體溫降至正常且癥狀消失3～4 d，另外結(jié)合實驗室檢查結(jié)果來進行調(diào)整，如WBC、CRP 等降至正常后才停止使用抗生素。與IAI 的診斷類似，不同研究中停用抗生素時的PCT 截止值均不相同，且多高于目前臨床上所用的0.05μg/mL，因此研究中較臨床上是“提前”停止了抗生素應(yīng)用。而根據(jù)大多研究結(jié)果來看，這種抗生素的“提前”停用對患者預后似乎并無不良影響。因此血清PCT 也許能成為指導IAI 患者抗生素合理應(yīng)用的重要指標之一。對于不同截止值對抗生素指導的優(yōu)劣勢目前仍無相關(guān)大型研究，這可能會成為將來進一步研究的方向之一。

5 結(jié) 語

隨著對PCT 研究的不斷深入，已經(jīng)越來越多地被作為一個提示細菌感染的敏感指標應(yīng)用于臨床。特別是PCT 在IAI 中的應(yīng)用價值得到了越來越多的重視。研究發(fā)現(xiàn)PCT 對IAI 的早期診斷、嚴重程度評估、抗生素治療指導及預后評價等均有一定的指導意義，但在諸多細節(jié)上尚存在不明朗之處，不同研究的結(jié)論還存在差異。建議在實際臨床工作中結(jié)合患者癥狀、體征及多種指標如體溫、WBC、CRP等綜合分析后再對患者做出IAI 的診斷、治療等決策，PCT 則可作為對傳統(tǒng)指標的一種補充。而單獨使用PCT 來指導IAI 的診治可能為時尚早，在創(chuàng)傷和術(shù)后的患者中，特別是創(chuàng)傷或術(shù)后的初始幾天內(nèi)，使用血清PCT 診斷IAI 更應(yīng)謹慎，可能存在漏診和誤診的情況。因為不僅在細菌感染，血清PCT 在機械創(chuàng)傷、嚴重燒傷、中暑等情況下也會出現(xiàn)非特異性上升［32］。手術(shù)也是一種創(chuàng)傷，同樣會使血清PCT 水平升高，且多在術(shù)后第1 天達到高峰，有膿毒癥者亦不例外但峰值更高，因此Cabral 等［33］認為術(shù)后第1 天PCT＞1.0μg/mL 則應(yīng)警惕術(shù)后膿毒癥的可能。另外，術(shù)后每日監(jiān)測血清PCT（尤其是術(shù)后前3d）可能有助于提高診斷的準確率和早期發(fā)現(xiàn)IAI，因為血清PCT 水平持續(xù)顯著增加通常預示著感染或膿毒癥［34］。PCT在IAI中的應(yīng)用前景值得肯定，但在某些方面特別是在PCT 對于IAI 診斷的臨界值和停用抗生素治療的截止值方面、以及PCT 的早期診斷價值與CRP 或PCT、CRP 聯(lián)合應(yīng)用相比是否具有優(yōu)勢、對于IAI 病情嚴重程度分級的價值方面目前尚無定論。因此發(fā)現(xiàn)一個針對IAI 早期診斷或排除診斷、停用抗生素時機的新的PCT 臨界值可能會是下一個研究方向，以更好地指導IAI 的診斷、嚴重程度分級和抗生素的合理應(yīng)用。