趙葉梅，李莉娟，張文娟，張連生

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院血液科，蘭州 730030)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是漿細(xì)胞惡性克隆增殖性疾病，以老年人多見，全球每年約有86 000例新診斷MM患者，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的13%，占所有惡性腫瘤的1%[1]。MM異常漿細(xì)胞及其產(chǎn)物導(dǎo)致患者產(chǎn)生一系列靶器官功能異常和臨床表現(xiàn)，包括貧血、腎功能損害、骨痛及骨折、高鈣血癥和反復(fù)嚴(yán)重的感染等，影響患者的生存和預(yù)后。2000年以前，新診斷MM患者的中位生存期僅為2.5年，隨后硼替佐米、沙利度胺以及自體干細(xì)胞移植等治療手段顯著提高了患者的總生存期(overall survival，OS)，OS延長(zhǎng)至5～7年，但對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑(immunomodulatory drugs，IMiDs)和蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitors，PIs)均耐藥患者的中位生存期僅為9個(gè)月，即使取得深度緩解，絕大多數(shù)患者最終仍會(huì)復(fù)發(fā)或耐藥[2]。近年來，許多新的潛在治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，如組蛋白去乙?；⒌鞍酌阁w活性、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白等，出現(xiàn)許多具有不同作用機(jī)制的新型藥物，如三代IMiDs、PIs、組蛋白去乙?；敢种苿?histone deacetylase inhibitor，HDACi)等，且取得了良好的臨床效果。現(xiàn)對(duì)MM藥物治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 IMiDs

泊馬度胺是第三代IMiDs，2013年美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于至少經(jīng)過兩種治療(包括來那度胺和硼替佐米)無效以及在最后1次治療后60 d內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的MM患者[3]。泊馬度胺通過多種機(jī)制發(fā)揮作用，主要是抑制血管生成、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子生成、調(diào)節(jié)MM細(xì)胞與骨髓微環(huán)境的相互作用，直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和激活程序化細(xì)胞死亡等[4]。臨床研究顯示，泊馬度胺與小劑量地塞米松合用能有效提高復(fù)發(fā)難治性MM(relapse and refractory multiple myeloma，RRMM)患者的總緩解率(overall response rate，ORR)，同時(shí)還可顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和OS，并能安全應(yīng)用于中重度腎功能損害的患者[5-7]。泊馬度胺與PIs、烷化劑等藥物聯(lián)合用藥也取得了良好的療效，一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺聯(lián)合泊馬度胺/地塞米松方案較泊馬度胺/地塞米松方案可明顯改善ORR(64.7%比38.9%)，并延長(zhǎng)PFS(9.5個(gè)月比4.4個(gè)月)[8]。Lacy等[9]納入345例MM患者的泊馬度胺安全性分析試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，泊馬度胺使用劑量為2～4 mg/d時(shí)，最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(31%)、貧血(16%)、血小板減少(12%)、肺炎(8%)、疲勞(8%)和靜脈血栓栓塞(3%)。

2 PIs

2.1卡非佐米 卡非佐米是一種環(huán)氧酮蛋白酶體抑制劑，屬于二代PIs，可與20S蛋白酶體的糜蛋白酶不可逆結(jié)合，并抑制其活性。FDA于2012年批準(zhǔn)卡非佐米單藥用于至少經(jīng)過2種治療(包括硼替佐米和IMiDs)無效以及在最后1次治療后60 d內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的MM患者。PX-171-003-A1的Ⅱ期臨床研究為卡非佐米的批準(zhǔn)提供了依據(jù)，該試驗(yàn)顯示，卡非佐米單藥治療RRMM患者的ORR為23.7%，臨床受益反應(yīng)率37%，中位PFS為3.7個(gè)月，中位OS為15.6個(gè)月，常見不良反應(yīng)為疲勞(49%)、貧血(46%)、惡心(45%)和血小板減少(39%)，約12.4%的患者出現(xiàn)1級(jí)或2級(jí)周圍神經(jīng)病變[10]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)ENDEAVOR發(fā)現(xiàn)，與硼替佐米相比，卡非佐米能顯著延長(zhǎng)患者PFS，使患者獲益更高[11]。有研究表明，卡非佐米的藥動(dòng)學(xué)和安全性不受基礎(chǔ)腎功能損害程度的影響，甚至透析患者對(duì)卡非佐米的耐受性亦良好，且可安全應(yīng)用[12-13]。此外，卡非佐米與IMiDs聯(lián)合能改善RRMM患者的PFS和ORR，降低疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。

2.2伊沙佐米 伊沙佐米是第一種口服PIs，是一種具有選擇性的可逆有效的20S蛋白酶體抑制劑，可優(yōu)先結(jié)合并抑制20S蛋白酶體的糜蛋白酶樣β5蛋白水解位點(diǎn)，給藥約1 h后便可達(dá)到最大血漿濃度，且不需要根據(jù)年齡、體重、種族、性別、輕度肝損傷來調(diào)整劑量[16]。伊沙佐米Ⅲ期臨床試驗(yàn)TOURMALINE-MM1發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑組，伊沙佐米組顯著延長(zhǎng)了PFS(20.6個(gè)月比14.7個(gè)月，P=0.01)，且高危細(xì)胞遺傳學(xué)異?；颊咭诧@示出明顯的PFS受益，兩組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率相似，均無3級(jí)以上周圍神經(jīng)病變發(fā)生，基于以上研究，F(xiàn)DA于2015年批準(zhǔn)伊沙佐米聯(lián)合來那度胺及地塞米松用于至少接受過1次治療的MM患者[17]。一項(xiàng)納入32例伊沙佐米與第三代IMiDs泊馬度胺及地塞米松聯(lián)合治療RRMM患者的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，48%的患者達(dá)部分緩解或更好，76%疾病穩(wěn)定，中位PFS為8.6個(gè)月，1年OS為82%，最常見不良反應(yīng)(≥2級(jí))為貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和感染，周圍神經(jīng)病變少見[18]。伊沙佐米的推薦起始給藥方案為4 mg/d，第1、8、15天給藥，28 d為1個(gè)周期；對(duì)多項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究數(shù)據(jù)的匯總分析表明，輕至中度腎功能不全不需要?jiǎng)┝空{(diào)整，但對(duì)重度腎功能不全及終末期腎臟病患者，建議減量至 3 mg/d[16,19]。

3 單克隆抗體

3.1Daratumumab Daratumumab是一種人源化IgG1κ單克隆抗體，可與MM細(xì)胞表面CD38特異性結(jié)合，并抑制表達(dá)CD38的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，通過多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，包括抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用、抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用及直接誘導(dǎo)凋亡作用等[20-21]。Daratumumab(16 mg/kg)單藥治療RRMM的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)GEN501發(fā)現(xiàn)，ORR可達(dá)36%，中位PFS為5.6個(gè)月，1年OS為77%[22]。Daratumumab單藥在至少接受過3次包括PIs和IMiDs治療或?qū)σ陨纤幬锞退幍腗M患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)SIRIUS中，ORR為29.2%，中位PFS和中位OS分別為3.7個(gè)月和17.5個(gè)月，且Daratumumab耐受性良好，最常見不良反應(yīng)為疲勞(40%)和貧血(33%)，無藥物相關(guān)不良事件導(dǎo)致的治療中斷[23]。隨后有研究表明，Daratumumab與PIs、IMiDs聯(lián)合用藥能延長(zhǎng)患者PFS，提高ORR[24-25]?；贒aratumumab對(duì)RRMM患者的良好療效和安全性，2015年11月FDA批準(zhǔn)將Daratumumab用于至少經(jīng)過3種治療(包括來那度胺和硼替佐米)無效的MM患者。

3.2Elotuzumab Elotuzumab是一種抗人CS1的人源化單克隆IgG1抗體，CS1是一種表面糖蛋白，在MM細(xì)胞表面過表達(dá)，介導(dǎo)MM細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞的黏附，并促進(jìn)其增殖，抑制其凋亡，同時(shí)還參與自然殺傷細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)[21,26]。Elotuzumab通過雙重機(jī)制發(fā)揮作用：①經(jīng)CS1通路，通過自然殺傷細(xì)胞直接激活免疫系統(tǒng)；②誘導(dǎo)CD16介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用殺傷MM細(xì)胞[26]。ElotuzumabⅠ期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其耐受性良好，主要不良反應(yīng)是輕至中度的輸液相關(guān)反應(yīng)，但單藥活性有限，僅觀察到26.5%的疾病穩(wěn)定患者[27]。隨后比較Elotuzumab/來那度胺/地塞米松(ERd組)和來那度胺/地塞米松(Rd組)治療RRMM療效和安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)ELOQUENT-2發(fā)現(xiàn)，中位隨訪24.5個(gè)月時(shí)，ERd組療效優(yōu)于Rd組， 2年P(guān)FS分別41%和27%，中位PFS分別為19.4個(gè)月和14.9個(gè)月，ORR分別為79%和66%，ERd組疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了30%；隨訪第4年，ERd組PFS仍持續(xù)受益，疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低29%[28-29]。Elotuzumab的常見不良反應(yīng)有貧血、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和疲勞等[27-28]。鑒于Elotuzumab良好的療效和安全性，2015年11月FDA批準(zhǔn)Elotuzumab與來那度胺和地塞米松聯(lián)合用于已接受1種或多種治療方案的RRMM患者的治療。

4 HDACi

4.1非選擇性HDACi

4.1.1帕比司他 帕比司他是一種廣譜HDACi，是首個(gè)FDA批準(zhǔn)用于治療MM的HDACi。Wolf等[30]給予38例RRMM患者口服帕比司他單藥治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，1例達(dá)部分緩解，1例達(dá)微小緩解，表明帕比司他單藥治療MM療效欠佳。但聯(lián)合用藥尤其與PIs聯(lián)用效果滿意。Richardson等[31]對(duì)帕比司他與硼替佐米/地塞米松聯(lián)合治療RRMM患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)PANORAMA2的研究發(fā)現(xiàn)，ORR為34.5%，臨床受益反應(yīng)率為52.7%，中位PFS為5.4個(gè)月，可見帕比司他與硼替佐米、地塞米松聯(lián)合可以提高療效，改善硼替佐米耐藥情況。對(duì)比帕比司他/硼替佐米/地塞米松與安慰劑/硼替佐米/地塞米松治療RRMM患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)PANORAMA1發(fā)現(xiàn)，兩者ORR與OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但帕比司他組的深度緩解率更高，且PFS顯著延長(zhǎng)4.6個(gè)月[32-33]?；谏鲜鲅芯?，2015年2月FDA批準(zhǔn)帕比司他聯(lián)合硼替佐米和地塞米松用于曾接受過包括硼替佐米和IMiDs在內(nèi)的兩種治療的MM患者。帕比司他常見的不良反應(yīng)有腹瀉、外周水腫、惡心、嘔吐、疲勞、發(fā)熱和食欲不振等 ，還應(yīng)警惕帕比司他的潛在致命心臟毒性(缺血、心律失常、ST-T段及T波異常)和嚴(yán)重腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)[31-34]。

4.1.2伏立諾他 伏立諾他是另一種廣譜HDACi，已被FDA批準(zhǔn)用于T細(xì)胞淋巴瘤的治療。有研究已證明，伏立諾他能誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡，增加MM細(xì)胞對(duì)其他藥物的敏感性，并可抑制蛋白酶體活性，增強(qiáng)MM細(xì)胞對(duì)硼替佐米的活性[35]。Richardson等[36]的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，伏立諾他單藥對(duì)RRMM患者的活性有限。隨后，對(duì)伏立諾他與硼替佐米聯(lián)合用藥方案進(jìn)行評(píng)價(jià)的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，伏立諾他聯(lián)合硼替佐米能延長(zhǎng)MM患者的中位生存期，并改善硼替佐米耐藥，但藥物協(xié)同性臨床試驗(yàn)效果較體外實(shí)驗(yàn)低，可能與合并用藥所致藥物毒性增加有關(guān)[37-38]。目前，由于伏立諾他聯(lián)合試驗(yàn)未顯示對(duì)MM患者的預(yù)期臨床療效，現(xiàn)相關(guān)研究已較少。

4.2選擇性組蛋白去乙酰化酶6(histone deacetylase 6，HDAC6)抑制劑 選擇性HDAC6抑制劑是一種有效的HDACi。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，HDAC6與錯(cuò)誤折疊的多聚泛素化蛋白質(zhì)結(jié)合，募集并轉(zhuǎn)運(yùn)其至微管組織中心形成聚集體，聚集體通過微管轉(zhuǎn)運(yùn)至自噬體，隨后被自噬降解，由此可見，HDAC6通過形成聚集體和自噬途徑在蛋白質(zhì)降解過程中起重要作用[39]。選擇性HDAC6抑制劑阻斷聚集體途徑可對(duì)體外MM細(xì)胞系造成顯著細(xì)胞毒性[40]。Ricolinostat是一種選擇性HDAC6抑制劑，Vogl等[41]的臨床試驗(yàn)報(bào)道了Ricolinostat的安全性、初步療效以及聯(lián)合PIs硼替佐米治療MM的Ⅱ期試驗(yàn)推薦劑量，結(jié)果表明，Ricolinostat單劑活性低，但耐受性良好，并確定了Ⅱ期臨床試驗(yàn)的推薦劑量為160 mg/d，與硼替佐米及地塞米松聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或難治MM的安全性高，且療效顯著，57例RRMM患者的ORR為29%，臨床受益反應(yīng)率為39%。此外，Mishima等[42]的體外研究發(fā)現(xiàn)，Ricolinostat與卡非佐米也具有協(xié)同抗MM效應(yīng)，可抑制MM細(xì)胞生長(zhǎng)，并促進(jìn)MM細(xì)胞凋亡。另一項(xiàng)與IMiDs來那度胺聯(lián)合用藥的研究初步證實(shí)，Ricolinostat與來那度胺/地塞米松合用可提高RRMM患者的療效[43]。HDACi不良反應(yīng)多因抑制Ⅰ類HDAC引起的基因表達(dá)改變所致，與帕比司他、伏立諾他等非選擇性HDACi相比，Ricolinostat對(duì)Ⅰ類HDAC僅有小的抑制作用，但可特異性抑制HDAC6，故不良反應(yīng)較非選擇性HDACi更低，患者更易耐受[41]。Ricolinostat的早期臨床試驗(yàn)顯示出良好的有效性和可接受的安全性，但仍需進(jìn)一步深入研究。

5 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

許多實(shí)體腫瘤和血液腫瘤通過程序性死亡受體1(programmed cell death 1，PD-1)/程序性死亡配體(programmed death ligand，PD-L)1或PD-L2通路逃逸宿主的免疫監(jiān)視?，F(xiàn)已批準(zhǔn)PD-1/PD-L1抗體Nivolumab用于黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌等腫瘤晚期患者的治療[44]。在血液腫瘤中，檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)霍奇金淋巴瘤的治療取得了顯著的臨床療效，表明檢查點(diǎn)抑制劑可能對(duì)免疫紊亂所致疾病具有療效。MM發(fā)病與免疫失調(diào)有關(guān)，PD-1/PD-L1通路是一種免疫激活的負(fù)性調(diào)控因素，在MM中表達(dá)上調(diào)，Lesokhin等[45]的研究未觀察到PD-1阻斷劑Nivolumab對(duì)MM治療的有效證據(jù)。臨床前研究表明，MM中IMiDs與PD-1通路抑制劑有協(xié)同作用[44]。評(píng)價(jià)40例RRMM患者PD-1抗體Pembrolizumab與來那度胺和地塞米松聯(lián)合用藥療效的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，ORR為50%(20/40)，其中非常好的部分緩解5例，部分緩解14例；29例來那度胺耐藥患者的ORR為38%(11/29)[46]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，在48例接受過IMiDs和PIs治療的RRMM患者中，Pembrolizumab聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松的ORR達(dá)60%(29/48)，其中，6%(3例)患者獲得嚴(yán)格完全緩解，2%(1例)的患者獲得完全緩解；在35例PIs和IMiDs均耐藥患者中，有效率達(dá)68%；安全性方面，40%(19例)的患者發(fā)生了3～4級(jí)不良反應(yīng)(血液學(xué)毒性、高血糖、肺炎)[47]。在上述研究數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進(jìn)行的Pembrolizumab相關(guān)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，由于接受Pembrolizumab聯(lián)合IMiDs治療試驗(yàn)組患者死亡人數(shù)的增加，F(xiàn)DA停止了相關(guān)的臨床試驗(yàn)[48]。目前，PD-1抗體單藥的臨床試驗(yàn)還需進(jìn)一步探索和完善。

6 小 結(jié)

近年來，隨著新藥的開發(fā)應(yīng)用，尤其是IMiDs、單克隆抗體等免疫治療策略的應(yīng)用，使MM的治療取得了顯著進(jìn)展，MM患者生存結(jié)局得到明顯改善，但由于MM異質(zhì)性以及患者耐藥和復(fù)發(fā)問題，MM的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)。免疫療法在MM治療中占舉足輕重的地位，故需更深入地研究MM的生物學(xué)特征及發(fā)病機(jī)制，尋找和識(shí)別新的治療靶點(diǎn)，同時(shí)，在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步調(diào)整和研究已有藥物的最佳用藥方式及藥物聯(lián)合方案等需，為患者提供最優(yōu)治療選擇。