李曜，王志恒，李鵬鵬，張家寧，黃啟科，黃罡，倪俊聲，楊遠，劉輝，周偉平

(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院肝外三科 海軍軍醫(yī)大學(xué)肝癌分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控與靶向干預(yù)重點實驗室 上海肝膽腫瘤學(xué)重點實驗室，上海 200438)

精準(zhǔn)醫(yī)療時代對實體器官及腫瘤的測定應(yīng)當(dāng)精準(zhǔn)。肝細胞癌(hepatocelluar carcinoma,HCC)中的腫瘤大小可預(yù)測疾病的預(yù)后，評估病人手術(shù)切除、肝移植后的生存率，預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)率[1-8]。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞、靶向治療、放療等治療中測定腫瘤體積變化能夠準(zhǔn)確反映治療效果。在精準(zhǔn)醫(yī)療時代，以往的腫瘤測量方法如直徑測量、公式計算體積等已不能滿足腫瘤體積測量及指導(dǎo)治療、評估效果的要求，而需要探索一種精準(zhǔn)的測量方法。

以往的研究中并沒有對腫瘤的體積提出統(tǒng)一的計算公式，顱內(nèi)血腫體積在指導(dǎo)手術(shù)中具有重要作用，實體瘤和體內(nèi)腫瘤的公式均借鑒于顱內(nèi)血腫的體積計算方法。顱內(nèi)血腫體積計算中，1981年，Ericson等[9]首次提出基于橢球體的經(jīng)驗公式——ABCπ/6。在隨后簡化版的公式——ABC/2逐漸被應(yīng)用到臨床中，A被定義為軸向?qū)用孀畲竺娣e上的腫瘤長徑，B為垂直于長徑的短徑，C為層厚乘以可見層數(shù)，但C值仍然受到層厚及測量的影響。Kothari等[10]于1996年提出改良的C值，將面積大于75%最大面積的層面計為1，25%～75%之間的層面計為0.5，小于25%的層面計為0。隨著計算機輔助CT技術(shù)的出現(xiàn)，C值可以直接被測量[11]。目前臨床上，肝移植篩選指標(biāo)包括對腫瘤總體積(total tumor volume，TTV)的評估，以往的文獻中多采用4/3×3.14×(maximum radius of the tumor nodule in cm)3[12-13]。在以往的動物實驗中，移植瘤大小常用長徑來代替。其體積的計算常采用實測法即排水法，用游標(biāo)卡尺測量腫瘤的A、B、C，常用公式有ABC/2和AB2/2[14-16]，其中第二種最為常見。

隨著三維可視化技術(shù)在臨床工作中的應(yīng)用，多項研究證明基于CT或MRI信息對人體解剖結(jié)構(gòu)進行三維成像重建，應(yīng)用計算機軟件程序分析計算腫瘤體積更加便捷，計算機三維成像可以精確重現(xiàn)腫瘤立體形態(tài)，提供準(zhǔn)確的腫瘤三維體積[17-19]。

本研究首先驗證了三維可視化技術(shù)測量臟器體積的準(zhǔn)確性，并首次應(yīng)用基于薄層CT原始數(shù)據(jù)的三維可視化技術(shù)計算200例肝臟腫瘤體積，同時運用傳統(tǒng)體積公式計算肝臟實體腫瘤體積，探究公式計算方式與三維可視化測得體積的差異性，為三維可視化技術(shù)在今后精準(zhǔn)醫(yī)療和科研中的應(yīng)用提供依據(jù)。

資料與方法

一、三維可視化技術(shù)體積測定的準(zhǔn)確性研究

1.病人資料 納入67例擬進行肝臟腫瘤切除術(shù)的病人，男性49例，年齡24～72歲，女性18例，年齡23～73歲，所有病人肝功能正常，Child-Pugh評分分級均為A級。術(shù)前對病人進行64排螺旋CT增強掃描(層厚1.25 mm)，并將原始DICOM格式數(shù)據(jù)交由三維成像公司進行三維重建。

2.擬切除肝臟體積與真實肝臟體積的測量 利用三維成像軟件進行術(shù)前規(guī)劃，由專業(yè)工作人員與外科醫(yī)生共同根據(jù)重建計算擬切除肝臟體積，記為Vp，術(shù)中采用基于阿基米德原理的排水法測量切除的真實肝臟體積，記為Va。

二、三維可視化技術(shù)測量腫瘤體積與公式法的比較

1.病人資料 納入200例肝臟實體腫瘤病人，其中男性100例，年齡17～75歲，女性100例，年齡21～74歲，對病人進行64排螺旋CT增強掃描(層厚1.25 mm)，由兩位外科醫(yī)生分別運用計算機輔助CT法測量腫瘤在二維平面上的長、寬、高，記為A、B、C。其中A選定為腫瘤在橫截面、冠狀面、矢狀面上的最長徑，B為該平面上垂直于A的短徑，C為計算機輔助下測得的垂直于該平面的腫瘤高度。(圖1A、圖1B)

2.傳統(tǒng)測量方法 肝臟腫瘤體積的計算采用公式法： AB2/2，ABC/2，球體公式4/3×π×(A/2)3，分別計算肝臟腫瘤體積，第一位測量者不同公式計算體積分別記為V1、V2、V3，第二位測量者不同公式計算體積分別記為V5、V6、V7。

3.三維可視化測量法 將以上入組200例肝臟實體腫瘤病人的薄層CT增強掃描全部三期原始DICOM數(shù)據(jù)輸入三維可視化成像軟件(深圳市旭東數(shù)字醫(yī)學(xué)影像技術(shù)有限公司)，在專業(yè)技術(shù)人員操作下對二維數(shù)據(jù)進行三維重建。該軟件采用半自動化三維成像系統(tǒng)，忠于原始數(shù)據(jù)，其測定腫瘤體積記為V4。(圖1C)

圖1 腫瘤長、寬、高的測量(A、B)和三維可視化重建圖像(C) L.腫瘤長；W.腫瘤寬；H.腫瘤高

三、統(tǒng)計學(xué)分析

Vp與Va之間采用Spearman秩相關(guān)檢驗進行相關(guān)性分析。三維重建的誤差(VD-3D)采用公式VD-3D=(Vp-Va)/Va×100%計算。V1、V2、V3、V5、V6、V7與V4之間采用配對資料的秩和檢驗Wilcoxon法進行比較。各公式誤差采用公式VD=(Vx-V4)/V4×100%。腫瘤體積、肝臟體積及VD采用“中位數(shù)(極小值，極大值)”表示。不同測量者之間的比較采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(interclass correlation coefficient,ICC)進行檢驗。P<0.05被認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用SPSS (23.0)軟件進行數(shù)據(jù)分析。

結(jié) 果

一、三維可視化技術(shù)體積測定的準(zhǔn)確性研究

Vp為387.19 ml(129 ml，2 015 ml)，Va為370 ml(115 ml，2 100 ml)。通過Spearman秩相關(guān)性檢驗，Vp與Va相關(guān)系數(shù)為0.991，P<0.01，可認為三維重建的擬切除肝臟體積與真實切除體積高度相關(guān)，見圖2。VD-3D值為8.43%(-9.67%，20.72%)。其中誤差≥15%者7例，誤差10%(含)～15%(不含)者22例，誤差<10%者38例。

圖2 手術(shù)擬切除肝體積與真實肝切除體積的相關(guān)性

二、公式法與三維可視化測定腫瘤體積的比較

經(jīng)Wilcoxon檢驗，V1、V2、V3、V5、V6、V7與V4間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Z分別為-10.7，-12.07，-4.01，-10.4，-11.94，-4.28，均P<0.001)，結(jié)果見表1。我們進一步分析了男性組、女性組、A≤3 cm組、3 cm10 cm組，AB2/2、ABC/2兩公式與三維可視化差異同樣存在統(tǒng)計學(xué)意義。而球體公式在3 cm

表1 不同方法測量腫瘤體積的比較[中位數(shù)(極小值，極大值)；ml]

三、公式法的誤差及分布情況

公式法與三維可視化技術(shù)測定體積的誤差見表2。隨著腫瘤最長徑A的增加，AB2/2、ABC/2兩公式計算的體積誤差減小，但仍然與V4存在統(tǒng)計學(xué)差異(均P<0.05)。AB2/2、ABC/2公式結(jié)果普遍小于V4，誤差多在30%左右，球體公式則顯示出誤差較大范圍的波動，V3誤差最大達232.43%，V7最大達243.07%，在不同大小腫瘤分組中均表現(xiàn)出誤差的較大范圍波動，實際上若腫瘤形狀越接近于以A為直徑的球體，那么該公式越準(zhǔn)確，腫瘤形狀越不規(guī)則，則球體公式誤差越大。

四、不同測量者之間的比較

通過一致性評價，分別計算V1與V5、V2與V6、V3與V7之間的ICC分別為0.999、0.999、1，均大于0.75，說明兩位測量者在公式相同情況下測量結(jié)果具有較高的一致性。兩位測量者互相之間的結(jié)果證實公式法計算并未存在測量方法的問題，三維可視化技術(shù)的結(jié)果與公式法的差別具有普遍性。

討 論

目前臨床上對肝臟腫瘤療效評價均采用腫瘤的最長徑，在mRECIST標(biāo)準(zhǔn)中，對腫瘤治療效果的評估也基于腫瘤的二維大小[20-23]。對于肝臟海綿狀血管瘤的大小評估也基于其二維大小[24-25]。肝臟腫瘤中用二維大小來評估腫瘤大小的方法在過去的臨床工作中起到了重要的作用，但是二維大小對腫瘤的評估并不能很好地反應(yīng)腫瘤的真實體積。不同腫瘤的形態(tài)具有多樣性、不規(guī)則性，即使是具有同樣長徑的腫瘤在體積上也存在較大差異。在治療過程中，二維長度改變的比率也不能很好地反應(yīng)體積的變化比率。在RECIST標(biāo)準(zhǔn)以及modified RECIST標(biāo)準(zhǔn)中也提到未來應(yīng)當(dāng)采用體積進行腫瘤療效的評估[26-27]。因而采用腫瘤體積代替腫瘤長徑作為腫瘤大小的評估以指導(dǎo)臨床治療，更具真實性與精準(zhǔn)性，可以更好地服務(wù)臨床工作。

受制于技術(shù)發(fā)展的局限，肝臟腫瘤體積在過去一直難以準(zhǔn)確獲得，只能通過公式法間接評估。但是肝臟腫瘤形態(tài)之間存在差異性，肝臟腫瘤具有生長性質(zhì)，其外界常常大于橢球形呈膨脹生長，腫瘤形態(tài)相對于顱內(nèi)血腫的形態(tài)也具有多樣性，常存在不規(guī)則形態(tài)的腫瘤，所以應(yīng)用傳統(tǒng)體積計算方法存在較大誤差。以往的研究證明，對于不規(guī)則的腫瘤，ABC/2公式計算結(jié)果與真實值相比具有很大的差異，需要改進[11, 28]?？梢妭鹘y(tǒng)方法計算腫瘤體積無法滿足精準(zhǔn)醫(yī)療的需求。而三維可視化技術(shù)對腫瘤體積的測量不受制于腫瘤的形態(tài)，對于不規(guī)則、多個腫瘤、融合腫瘤的體積測量具有很大的優(yōu)勢。本研究首先證實了根據(jù)CT原始數(shù)據(jù)重建的三維臟器體積的準(zhǔn)確性，術(shù)前規(guī)劃中的擬切除體積與實際排水法測定的實際切除肝臟體積高度相關(guān)且誤差較小。進而證實公式法無論在總體上還是在不同大小分組(A≤3 cm組、3 cm10 cm組)均與三維可視化結(jié)果存在差異(均P<0.05)，且腫瘤越小，其誤差越大，證明無論在臨床研究中的大體積腫瘤還是動物實驗中的小體積腫瘤中，應(yīng)用公式法都會影響實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性，且在動物實驗中，由于腫瘤體積更小，其誤差將更大，可能導(dǎo)致結(jié)果的偏差。

公式法在目前的臨床和基礎(chǔ)研究中依然普遍應(yīng)用。以往多項基于腫瘤體積的肝癌病人預(yù)后評分系統(tǒng)均表明肝臟腫瘤體積可以預(yù)測病人的預(yù)后，腫瘤總體積與病人的不良預(yù)后相關(guān)[12]。也有研究表明TTV是比米蘭(Milan)標(biāo)準(zhǔn)更好的肝腫瘤病人治療預(yù)后標(biāo)志[29]。在肝移植中，基于TTV和甲胎蛋白的評分體系證明腫瘤體積在肝移植病人選擇上發(fā)揮作用[13]。但由于技術(shù)的限制，這些研究中腫瘤的體積均采用公式法計算，從我們的研究結(jié)果看，運用三維可視化技術(shù)測定腫瘤體積更加準(zhǔn)確和公平。

表2 公式法與三維可視化技術(shù)測定體積的誤差[中位數(shù)(極小值，極大值)；×100%]

隨著三維可視化技術(shù)的出現(xiàn)和成熟，已有學(xué)者將該技術(shù)應(yīng)用到肝臟外科、骨科等多個學(xué)科中[30-31]。在我們前期研究中，證實了在肝臟手術(shù)中，三維可視化技術(shù)在術(shù)前規(guī)劃中發(fā)揮重要作用[31]。三維可視化軟件采用半自動化技術(shù)進行三維成像，忠于CT原始數(shù)據(jù)，其技術(shù)的準(zhǔn)確性已得到研究證實[18-19]。本文通過對比三維可視化技術(shù)的腫瘤體積與公式法測得的體積，可以認為公式法存在較大誤差。

本研究較為細致地比較了不同方法結(jié)果的差異性，我們的測量結(jié)果和統(tǒng)計學(xué)分析顯示，三維可視化技術(shù)與多種公式之間的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。目前常用的公式均不能反應(yīng)腫瘤的真實體積，可能會影響臨床研究和動物實驗的結(jié)果。

本研究存在以下不足：研究中采用擬切除肝臟體積驗證三維重建臟器體積的準(zhǔn)確性而并未直接驗證三維重建腫瘤體積的準(zhǔn)確性，但我們認為研究的目的在于證明基于CT重建的三維臟器是否忠實于真實的人體臟器形態(tài)和大小，而利用肝臟的體積我們能夠證明三維重建的體積忠實于真實大小，由于大部分腫瘤與肝臟實質(zhì)相連，難以完全剝離，用排水法直接測量腫瘤體積是難以實現(xiàn)的。

綜上所述，有必要推廣三維可視化技術(shù)來進行臨床和動物實驗的研究，有必要采用三維可視化技術(shù)測量腫瘤體積進行藥物、非手術(shù)治療效果的評估。