張蕾，趙萍，謝誠(chéng)

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院藥劑科，蘇州 215228；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州 215006)

氯吡格雷為噻吩吡啶衍生物，是一種新型的抗血小板藥物，其與阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療已成為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)和急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可明顯降低心血管事件的發(fā)生率[1]，但有4%～30%患者在常規(guī)劑量治療中達(dá)不到預(yù)期效果[2]。大部分專家認(rèn)為是氯吡格雷抵抗的發(fā)生，即氯吡格雷抵抗?，F(xiàn)就1例氯吡格雷抵抗患者PCI術(shù)后抗栓治療進(jìn)行用藥分析，探討其抵抗的原因以及干預(yù)策略，為臨床藥師開展相關(guān)藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考，以確保用藥有效、安全。

1 病例概況

患者，男，63歲，身高168 cm，體質(zhì)量82 kg。因PCI術(shù)后1年，胸悶1周于2017年7月10日入蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科?；颊?年前快走或情緒激動(dòng)后出現(xiàn)胸悶，位于心前區(qū)，伴喉部梗阻感，休息約數(shù)分鐘后可自行緩解，無心慌、出汗，無頭暈、頭痛，期間癥狀反復(fù)出現(xiàn)，與活動(dòng)有關(guān)。追問病史，患者2016年7月27日于心血管內(nèi)科行PCI術(shù)，術(shù)中右冠(right coronary artery，RCA)近中段和中遠(yuǎn)段嚴(yán)重狹窄約80%，遠(yuǎn)段狹窄60%，左主干(left main coronary artery，LM)未見明顯狹窄，前降支(left anterior descending coronary artery，LAD)近段和中段長(zhǎng)病變，狹窄70%～90%，回旋支(left circumflex artery，LCX)中遠(yuǎn)段狹窄80%，于RCA中段置入藥物支架一枚，血流恢復(fù)TIMI 3級(jí)；2016年8月17日再次行PCI術(shù)，術(shù)中RCA原支架內(nèi)血流通暢，中遠(yuǎn)段狹窄80%，LAD近段和中段長(zhǎng)病變，狹窄70%～90%，于LAD置入藥物支架兩枚，血流恢復(fù)TIMI 3級(jí)，術(shù)后規(guī)律服用阿司匹林100 mg，口服，每天1次和氫氯吡格雷75 mg ，口服，每天1次，雙抗血小板、瑞舒伐他汀鈣10 mg，口服，每晚1次，調(diào)脂及穩(wěn)定斑塊等治療；2016年10月24日患者再發(fā)胸悶入院，第3次行PCI術(shù)，術(shù)中LM未見明顯狹窄，LAD原支架通暢，近段狹窄50%，LCX近段長(zhǎng)病變狹窄70%，中段狹窄80%，見一動(dòng)脈瘤，RCA原支架內(nèi)通暢，遠(yuǎn)段多處狹窄50%～60%，予LCX植入藥物支架兩枚，血流恢復(fù)TIMI 3級(jí)，期間查GP Ia(G873A)/(C807T)基因型為GG/CC，CYP2C19*2/*3基因型為GA/GA，故將氯吡格雷改為替格瑞洛90 mg，口服，每天2次抗血小板治療，后查血栓彈力圖示阿司匹林抑制率99.8%，ADP抑制率85.5%。出院后隨訪患者訴有胃出血史，臨床考慮系替格瑞洛引起，重新改為氯吡格雷75 mg，口服，每天1次抗血小板治療。2017年7月3日患者無明顯誘因下出現(xiàn)胸前區(qū)疼痛，伴喉部梗阻感，為進(jìn)一步診治收住入院。患者既往有原發(fā)性高血壓病史16年，血壓最高160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平時(shí)口服厄貝沙坦片(商品名：安博維)、美托洛爾緩釋片(商品名：倍他樂克)降壓，血壓控制在約120/80 mmHg；有脂肪肝病史和痔瘡史3年；否認(rèn)糖尿病、腎病等病史；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病病史；否認(rèn)輸血史。入院體檢：體溫36.7 ℃，呼吸70次·min-1，脈搏18次·min-1，血壓 120/80 mmHg。雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音。心率 70次·min-1，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未及病理性雜音。雙下肢無水腫。入院診斷：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，PCI術(shù)后，高血壓病(2級(jí)，極高危)。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院后繼續(xù)予阿司匹林腸溶片100 mg，口服，每天1次和氫氯吡格雷片75 mg，口服，每天1次抗血小板、瑞舒伐他汀鈣10 mg，口服，每晚1次，調(diào)脂及穩(wěn)定斑塊、曲美他嗪20 mg，口服，每天3次和單硝酸異山梨酯50 mg，口服，每晚1次，抗心絞痛及抗缺血、美托洛爾緩釋片47.5 mg，口服，每天1次和厄貝沙坦150 mg，口服，每天1次降壓及抑制心肌重構(gòu)、雷貝拉唑10 mg，口服，每天1次抑酸護(hù)胃等治療。2017年7月11日查血栓彈力圖示阿司匹林抑制率77%，二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)抑制率26.5%。2017年7月12日行PCI術(shù)，術(shù)前予替格瑞洛180 mg，口服，即刻。術(shù)中見RCA原支架內(nèi)通暢，遠(yuǎn)段狹窄50%，LM未見明顯狹窄，LAD近段狹窄70%，中段原支架內(nèi)通暢，LCX原支架內(nèi)通暢，見潰瘍型病變。對(duì)LCX行IVUS檢查見潰瘍，對(duì)LAD行IVUS檢查見近段低密度斑塊，最狹窄處管腔面積4.34 mm2，面積狹窄率73%，于LAD近段置入一枚支架，復(fù)查IVUS見支架膨脹貼壁良好，復(fù)查造影LAD遠(yuǎn)端前向血流TIMI 3級(jí)。后患者未出現(xiàn)胸悶痛，于2017年7月19日出院。

3 討論

氯吡格雷抵抗包括臨床抵抗和實(shí)驗(yàn)室抵抗。臨床抵抗指的是長(zhǎng)期口服氯吡格雷治療過程中仍發(fā)生支架內(nèi)血栓、再發(fā)心肌梗死等主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)，而實(shí)驗(yàn)室抵抗是指服用氯吡格雷后血小板功能相關(guān)檢測(cè)提示不能很好抑制血小板活性。目前對(duì)于實(shí)驗(yàn)室抵抗的標(biāo)準(zhǔn)尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。付夢(mèng)璐等[3]以ADP5和20 μmol·L-1誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率與基線相比降低≤10 %判定為抵抗，10%～30%為反應(yīng)不完全，>30%為反應(yīng)良好。XU等[4]則用血栓彈力圖的方法以ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率差值<30%判定為抵抗。該患者此次再發(fā)胸悶入院后冠脈造影與之前相比新發(fā)LCX近段長(zhǎng)病變狹窄70%，且入院后查血栓彈力圖示ADP抑制率26.5%，綜合臨床癥狀、冠脈造影和血栓彈力圖結(jié)果認(rèn)為該患者存在氯吡格雷抵抗。

氯吡格雷抵抗的機(jī)制尚未明確，可能是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。遺傳因素主要是指氯吡格雷經(jīng)吸收、代謝并作用于血小板膜ADP受體P2Y12的多個(gè)基因的遺傳多態(tài)性，其他因素包括年齡、肥胖、纖維蛋白原、糖化血紅蛋白、運(yùn)動(dòng)、藥物間相互作用及并存疾病的影響等[3]。在CYP2C19幾種多態(tài)性中，導(dǎo)致功能缺失最常見的2種變異是CYP2C19*2和CYP2C19*3，前者會(huì)導(dǎo)致無功能蛋白產(chǎn)生，后者則導(dǎo)致不成熟密碼子生成[5]。該患者氯吡格雷基因CYP2C19*2/*3為GA/GA，屬于慢代謝型，考慮是其發(fā)生抵抗的一個(gè)原因。另有研究表明，高體質(zhì)量(>80 kg)或體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>25 kg·(m2)-1的患者可能是氯吡格雷治療低反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[6]。該患者體質(zhì)量82 kg，BMI 29.053 kg·(m2)-1，故肥胖可能也是一個(gè)危險(xiǎn)因素。

對(duì)于可能存在氯吡格雷抵抗的患者，可采取的措施包括增加負(fù)荷劑量和(或)維持劑量、選擇更強(qiáng)抗血小板藥物作為替代治療[7]、聯(lián)合用藥等。替格瑞洛是一種直接作用、可逆結(jié)合的新型口服P2Y12受體抑制劑，其有效性不受肝臟CYP2C19基因多態(tài)性影響。與氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更強(qiáng)及更一致的抑制血小板的效果。PLATO研究[8]證實(shí)，替格瑞洛與氯吡格雷相比可使ACS患者心血管死亡、心肌梗死和卒中的復(fù)合終點(diǎn)事件降低16%，心血管死亡降低21%，明顯改善患者預(yù)后。然而，替格瑞洛的出血發(fā)生率高達(dá)11.6%，其中嚴(yán)重出血達(dá)7.9%，治療30 d后的非手術(shù)相關(guān)出血3.1%，顯著高于氯吡格雷組(P<0.05)[9]。有文獻(xiàn)報(bào)道替格瑞洛胃腸道出血發(fā)生率較氯吡格雷可升高32 %[10]。劉杰等[11]報(bào)道對(duì)于治療氯吡格雷抵抗的ACS患者隨訪6個(gè)月，替格瑞洛組(90 mg，口服，每天2次)MACE發(fā)生率低于雙倍劑量氯吡格雷組(150 mg，口服，每天1次)(9.7%比18.6%，P<0.05)，出血發(fā)生率為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8.2%比9.3%，P>0.05)。該患者10月24日住院時(shí)因CYP2C19*2/*3提示為慢代謝型故將氯吡格雷調(diào)整為替格瑞洛抗血小板治療，但出院后發(fā)生胃出血，遂重新調(diào)整為氯吡格雷，后查血栓彈力圖示ADP抑制率26.5%。有文獻(xiàn)報(bào)道PCI術(shù)后患者服用小劑量替格瑞洛(45 mg，口服，每天2次)血小板抑制率仍高于氯吡格雷[12]。李康博等[13]研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定心絞痛非血運(yùn)重建患者小劑量替格瑞洛的首次心血管事件死亡、非致死性心肌梗死、靶血管重建率均比氯吡格雷組顯著降低，而出血發(fā)生率與氯吡格雷組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但顯著低于常規(guī)劑量替格瑞洛。該患者氯吡格雷抵抗，又有替格瑞洛胃出血史，抗栓治療方案可以考慮小劑量替格瑞洛。

隨著氯吡格雷在臨床的廣泛應(yīng)用，其抵抗現(xiàn)象已成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。因此，基于氯吡格雷基因多態(tài)性和血栓彈力圖的藥學(xué)服務(wù)是臨床藥師參與臨床的切入點(diǎn)。臨床藥師應(yīng)查閱大量文獻(xiàn)，協(xié)助醫(yī)師制定患者個(gè)體化給藥方案，保證臨床療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，促進(jìn)臨床合理用藥。