周峰，吳小燕，郭曉輝

(解放軍總醫(yī)院海南分院藥劑科，三亞 572013)

替加環(huán)素(tigecycline)是新型甘氨酰胺四環(huán)素類廣譜抗菌藥物，因其母環(huán)第9位點大型側(cè)鏈產(chǎn)生的空間位阻，抵抗四環(huán)素類藥物的主要耐藥機制，導致其具有更廣泛的抗菌譜[1-3]。替加環(huán)素于2005年經(jīng)美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，2011年12月在中國上市，是首個被批準用于臨床靜脈內(nèi)給藥的甘氨酰胺四環(huán)環(huán)素類抗菌藥物，在抑制泛耐藥菌(主要是泛耐藥鮑曼不動桿菌)方面發(fā)揮積極作用[4]。目前，替加環(huán)素臨床上主要用于治療社區(qū)獲得性肺炎、復雜的腹腔和皮膚感染等感染類型[5-7]，應(yīng)用范圍越來越廣，筆者對近年來替加環(huán)素不良反應(yīng)進行整理分析，以期增強對其不良反應(yīng)的認識，提高合理應(yīng)用水平。

1 資料與方法

以“tigecycline”“adverse event”和“tigecycline”“adverse reaction”分別為關(guān)鍵詞搜索Pubmed和EMbase數(shù)據(jù)庫，以“替加環(huán)素”“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間段：2005年1月—2018年3月，共檢索到文獻1677篇(中文331篇/英文1346篇)，去除數(shù)據(jù)庫間重復、非獨立不良反應(yīng)事件報道及其他不相關(guān)文獻，最終得到獨立病例報道34篇(中文12篇/英文22篇)，病例38例。對38例患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、感染類型、致病菌、用藥方法、產(chǎn)生不良反應(yīng)時間以及轉(zhuǎn)歸情況進行記錄和分析[8-44]。

2 結(jié)果

2.1一般資料 發(fā)生替加環(huán)素不良反應(yīng)的患者38例，男21例，女17例，年齡9～90歲，平均(62.41±18.20)歲。

2.2基礎(chǔ)疾病及感染類型 患者原患疾病多在兩種以上，包括：心血管疾病14例，肝腎功能障礙、糖尿病各8例，其他疾病8例。感染類型：肺部感染16例，腹腔內(nèi)感染5例，術(shù)后感染、關(guān)節(jié)炎癥、菌血癥各3例，骨髓炎、褥瘡潰瘍各1例，其他重度感染6例。

2.3用藥方式 38例患者均采用替加環(huán)素靜脈滴注，其中15例患者首劑加倍，首劑100 mg，q12h，維持劑量50 mg，q12h；14例患者首劑50 mg，q12h；3例[11，19，30]采用大劑量替加環(huán)素，100 mg，q12h；2例[10，43]采用中劑量50 mg，q8h；1例[10]前3 d為100 mg，q12h，第4天開始50 mg，q8h；文獻中未具體說明用法患者3例。采取多種抗菌藥物聯(lián)合抗感染14例，單用替加環(huán)素抗感染23例，1例未報道具體治療過程。

2.4致感染菌種 患者中由兩種以上致病菌引起感染9例(23.68%)，單個致病菌21例(55.26%)，致病菌不詳8例(21.05%)，其中鮑曼不動桿菌13例(34.21%)、肺炎克雷伯桿菌感染6例(15.79%)、葡萄球菌4例(10.53%)、嗜麥芽窄食單胞菌3例(7.89%)、陰溝腸桿菌2例(5.26%)、大腸埃希菌5例(13.16%)、其他菌5例(13.16%)。

2.5不良反應(yīng)發(fā)生時間 患者在使用替加環(huán)素后1～75 d出現(xiàn)不良反應(yīng)，1～10 d的20例，>10～20 d的7例，>20 d的5例，文獻中未具體報道時間6例。其中6例患者[18，21-22，30-31]同時出現(xiàn)兩種不良反應(yīng)。

2.6不良反應(yīng)累及器官及臨床表現(xiàn) 按照系統(tǒng)器官(SOC)分類，其累及器官及臨床表現(xiàn)包括：①胃腸系統(tǒng)，胰腺炎12例(31.58%)[12，19-20，23，28，30，32-35，43]、嚴重腹瀉1例(2.63%)[16]；②血液系統(tǒng)：凝血功能障礙9例(23.68%)[18，22，29-31，36-37，39](含低纖維蛋白原血癥)，血小板減少4例(10.53%)[8，11，31]，全血細胞減少1例(2.63%)[14]，類白血病癥1例(2.63%)[21]；③內(nèi)分泌系統(tǒng)：低血糖5例(13.16%)[9，15，25-27]；④肝膽系統(tǒng)：肝功能衰竭4例(10.53%)[10]；⑤皮膚及皮下組織：皮疹2例(5.26%)[17-18]，色素沉著過度1例(2.63%)[38]；⑥腎臟及泌尿系統(tǒng)：肌酐水平升高1例(2.63%)[13]；全身性疾?。核幬餆?例(2.63%)[21]。

2.7轉(zhuǎn)歸情況 多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)停用替加環(huán)素，對癥治療或改用其他抗菌藥物抗感染后，癥狀好轉(zhuǎn)，1～150 d后，癥狀消失、指標恢復正常，其中停藥后1周內(nèi)恢復14例，>1～2周恢復3例，>3周恢復5例[24]，11例文獻僅報道停藥后逐漸好轉(zhuǎn)，未標明具體時間，有5例由于原發(fā)疾病過重死亡。

3 討論

FDA在2010年研究10項臨床試驗患者數(shù)據(jù)，結(jié)果表明替加環(huán)素與其他抗感染藥物相比具有更高的死亡風險[44]。收益與風險并存是替加環(huán)素面臨的困境，如何合理應(yīng)用替加環(huán)素，最大程度發(fā)揮抗感染作用，同時降低不良反應(yīng)發(fā)生率，是替加環(huán)素合理使用的方向。

3.1替加環(huán)素不良反應(yīng)分類 38例病例報道中，ADR主要累及血液系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)，具體不良反應(yīng)最多的為胰腺炎。KADOYAMA等[40]分析2004—2009年FDA不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，收集248例與替加環(huán)素相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)生率較大的包括惡心、嘔吐、胰腺炎、肝功能障礙、低血糖等，與本文數(shù)據(jù)吻合。OKON等[41]分析1997—2010年期間FDA不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)62例替加環(huán)素相關(guān)的胰腺炎報道，利用相對報道比率(RRR05)來分別比較替加環(huán)素與所有其他藥物、抗菌藥物、四環(huán)素在導致胰腺炎方面的差異性(RRR05≥ 2即為有明顯差異)，最終RRR05分別為10.4，10.38和2.87，證明替加環(huán)素較其他藥物更易導致胰腺炎，本文中共12例胰腺炎不良反應(yīng)(12例均未提及既往胰腺炎病史)。在本文所列不良反應(yīng)中，低纖維蛋白原血癥(5例[24，29-30，37，39])，有潛在的生命威脅，近年才被關(guān)注；ZHANG等[42]調(diào)查20例感染患者應(yīng)用替加環(huán)素后血液纖維蛋白原水平均有降低；YILMAZ等[39]研究也報道1例90歲女性患者在使用替加環(huán)素后第10天出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥。建議在使用替加環(huán)素的時候嚴密監(jiān)控凝血參數(shù)，一旦確定低纖維蛋白血癥，建議立即停用替加環(huán)素。

3.2替加環(huán)素不良反應(yīng)特點 本文數(shù)據(jù)表明，患者應(yīng)用替加環(huán)素發(fā)生不良反應(yīng)男性構(gòu)成比高于女性，且傾向于高齡患者；替加環(huán)素多用于肺部感染、腹腔內(nèi)感染，主要針對鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌。使用替加環(huán)素后絕大部分在10 d內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)，5例在21 d后出現(xiàn)不良反應(yīng)，時間最長的1例為用藥后75 d出現(xiàn)不良反應(yīng)[38]。主要造成的不良反應(yīng)為急性胰腺炎，大部分患者在停藥對癥治療后好轉(zhuǎn)，有5例患者由于疾病過重最終死亡[10，39]。38例患者中有14例患者患有心血管類型基礎(chǔ)疾病，這一方面表明伴心血管疾病的患者更易發(fā)生不良反應(yīng)，另一方面出現(xiàn)這種現(xiàn)象也可能與患者年齡構(gòu)成有關(guān)，多為老齡患者，心血管疾病高發(fā)。

37例患者在抗感染過程中大部分采用常規(guī)治療(首劑加倍，50 mg，q12h)，僅有3例大劑量使用，另外有23例單獨使用替加環(huán)素，14例聯(lián)合其他抗菌藥物，1例未報道其使用情況，單用替加環(huán)素在不良反應(yīng)案例中占比更大。SHAO等[21]和PIERINGER等[36]報道，患者最初開始抗感染治療均采取替加環(huán)素聯(lián)合其他幾種抗菌藥物，隨后停用其他藥物，單用替加環(huán)素后出現(xiàn)不良反應(yīng)。單用和聯(lián)用其他抗菌藥物抗感染與替加環(huán)素導致不良反應(yīng)是否存在相關(guān)性，還需要更廣泛的臨床資料驗證。

在臨床實際應(yīng)用中，國內(nèi)外不同廠家生產(chǎn)的替加環(huán)素適應(yīng)證方面存在一定差異。38例病例中，23例國外文獻報道均未注明藥品廠家，15例國內(nèi)文獻報道中，有9例注明藥品廠家。FDA批準替加環(huán)素用于社區(qū)獲得性肺炎，本文病例中涉及肺部感染，未明確是否為社區(qū)獲得性肺炎，其是否屬于適應(yīng)證內(nèi)用藥存疑。臨床應(yīng)用中需根據(jù)實際使用藥品說明書，確保對癥用藥，降低替加環(huán)素安全風險。

替加環(huán)素在針對多重耐藥菌引起的重度感染時發(fā)揮重要的作用，特別是在許多藥物無效的情況下，發(fā)揮十分重要的作用，但是其引起的嚴重不良反應(yīng)也需要引起重視。針對易發(fā)的急性胰腺炎，應(yīng)用替加環(huán)素的患者一旦出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛癥狀，應(yīng)及時停藥，禁食，必要時腹部CT確診，直至這些癥狀好轉(zhuǎn)?？紤]單用替加環(huán)素抗感染更易發(fā)生不良反應(yīng)，臨床在用藥決策和利弊考慮中要充分評估患者情況、嚴密監(jiān)控不良反應(yīng)癥狀，以便做出更利于患者的選擇。