陳本川

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種非單一病因的進(jìn)展性、不可逆轉(zhuǎn)的持續(xù)性氣道阻塞性肺部疾病，也是慢性支氣管炎和肺氣腫的總稱。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2004年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)估計(jì)，全球有6400萬(wàn)人罹患COPD，平均每年約有270 萬(wàn)人死于COPD，已成為世界第四大致死病因，預(yù)計(jì)2020年可能上升為世界第三大致死原因。Revefenacin是長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗藥(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)，通過(guò)吸入溶液噴霧給藥，改善肺功能，減少COPD的臨床癥狀，并預(yù)防病變的進(jìn)一步惡化，用于COPD患者的維持治療。Revefenacin暫譯名為雷芬那辛，其他譯名為瑞非那新、瑞維那新、來(lái)福那新等。代號(hào)為T(mén)D-4208，英文化學(xué)名為1-(2-{4-[(4-carbamoyl-piperidin-1-yl)methyl]-N-methylbenzamido}ethyl)piperidin-4-yl-N-({1，1’- biphenyl}-2-yl)carbamate，中文化學(xué)名為N-({1，1’-聯(lián)苯基}-2-基)氨基甲酸1-(2-{4-[(4-氨基甲酰哌啶-1-基)甲基]-N-甲基苯甲酰氨基}乙基)哌啶-4-基-l-酯。雷芬那辛由愛(ài)爾蘭Theravance生物制藥公司首先研制，2004年英國(guó)葛蘭素史克(GSK)制藥集團(tuán)公司獲得該產(chǎn)品在全球開(kāi)發(fā)的許可權(quán)；2009年2月GSK公司因該公司專有的吸入器裝置的不相容性，將許可權(quán)歸還Theravance生物制藥公司；2015年1月，Theravance生物制藥公司與美國(guó)Mylan制藥公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)雷芬那辛，2017年11月13日向美國(guó)食品藥品管理局(FDA)提出新藥上市申請(qǐng)，于2018年11月9日獲準(zhǔn)上市，制劑的商品名為Yupelri?[1-3]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 對(duì)Sprague-Dawley大鼠及CD1小鼠進(jìn)行為期2年的給予雷芬那辛吸入溶液實(shí)驗(yàn)，評(píng)估其潛在的致癌性。雄、雌大鼠吸入雷芬那辛的劑量為338 μg·kg-1·d-1，按藥物血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)估算，相當(dāng)于服35倍人用最大推薦劑量(maximum recommended human dose，MRHD)的雷芬那辛及其活性代謝物，未觀察到雄、雌大鼠有腫瘤發(fā)生。雄、雌小鼠吸入雷芬那辛326 μg·kg-1·d-1，其雷芬那辛及其活性代謝物的AUC為40倍MRHD，也無(wú)腫瘤發(fā)生。雷芬那辛及活性代謝物(THRX-195518)無(wú)基因毒性，細(xì)菌基因突變Ames試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)和體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗(yàn)均為陰性[1-3]。

1.2對(duì)生殖能力的影響 大鼠皮下注射雷芬那辛，劑量至500 μg·kg-1·d-1，按人體表面積給予雷芬那辛估算，約30倍MRHD，不影響雄、雌大鼠的生育和生殖能力。孕兔在妊娠第7～19天，處于器官形成期，皮下注射雷芬那辛500 μg·kg-1·d-1，按AUC估算，雷芬那辛及其活性代謝物相當(dāng)于694倍MRHD，不影響仔胎的存活率。對(duì)孕大鼠從妊娠第6天至哺乳期第20天，皮下注射雷芬那辛500 μg·kg-1·d-1，按AUC估算，雷芬那辛及其活性代謝物相當(dāng)于196倍MRHD，不影響幼崽的發(fā)育[1-3]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 雷芬那辛是LAMA，通常也稱為抗膽堿能藥物。在氣道中，通過(guò)抑制平滑肌毒蕈堿M3受體，使支氣管擴(kuò)張，顯示其藥理作用。此作用與臨床相關(guān)性尚不明確。吸入雷芬那辛后，支氣管擴(kuò)張作用在特定的位點(diǎn)上占主要地位，這種擴(kuò)張作用對(duì)于治療COPD非常重要，主要目的在于降低毒蕈堿受體對(duì)副交感神經(jīng)節(jié)和氣道平滑肌介導(dǎo)的膽堿能支氣管收縮張力升高所引起的疾病急性發(fā)作的頻率和嚴(yán)重性，雷芬那辛的活性對(duì)乙酰膽堿或甲氧膽堿引起的支氣管收縮反應(yīng)產(chǎn)生有效而持久的保護(hù)作用[1-3]。

2.2藥效學(xué)

2.2.1對(duì)毒蕈堿M1～M5受體亞型的拮抗作用 人和動(dòng)物來(lái)源的毒蕈堿受體及所分離的器官制品有拮抗作用的競(jìng)爭(zhēng)性和可逆性，體內(nèi)外模型的臨床前試驗(yàn)， 雷芬那辛預(yù)防乙酰甲氧膽堿和乙酰膽堿誘導(dǎo)支氣管收縮作用長(zhǎng)達(dá)24 h，并與劑量呈正相關(guān)。在體外，中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢k1細(xì)胞膜組分能穩(wěn)定表達(dá)人重組毒蕈堿M1～M5受體亞型，雷芬那辛對(duì)受體亞型有相似的親和力，pKi=8.2～9.8，但與受體結(jié)合后離解的藥動(dòng)學(xué)有選擇性，人毒蕈堿M3受體離解速率比毒蕈堿M2緩慢，半衰期分別為82 min和6.9 min(P< 0.05)[1-3]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰藥和陽(yáng)性藥對(duì)照，單次給藥，交叉臨床試驗(yàn)中，48例健康受試者單劑吸入雷芬那辛700 μg， 約為4倍臨床推薦劑量，不影響QTc間期的延長(zhǎng)[1-3]。

2.3藥動(dòng)學(xué) 除特別說(shuō)明，雷芬那辛藥動(dòng)學(xué)參數(shù)全部用均值和標(biāo)準(zhǔn)差(SD)表示。多次重復(fù)吸入雷芬那辛氣霧劑，在7 d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，蓄積量<1.6倍，COPD患者與健康受試者比較，接觸藥物的濃度峰值(Cmax)和AUC約減少60%，雷芬那辛及其活性代謝物的Cmax和AUC，COPD患者比健康受試者約增加2倍。COPD患者吸入雷芬那辛氣霧劑175 μg，穩(wěn)態(tài)的雷芬那辛Cmax為(0.16±0.11)ng·mL-1，AUC為(0.22±0.20) ng·h·mL-1；活性代謝物的Cmax為(0.20±0.13) ng·mL-1，AUC為(0.69±0.53)ng·h·mL-1。雷芬那辛對(duì)人體接觸量的增加與劑量接近正相關(guān)。雷芬那辛氣霧劑的日劑量在88～700 μg(約8倍推薦劑量)的范圍內(nèi)，單次與多次給藥，雷芬那辛與活性代謝物的AUC和Cmax增加約11倍[1-3]。

2.3.1吸收 雷芬那辛氣霧給藥吸收極其迅速，Cmax，tmax和AUC分別在0.02～0.15 ng·mL-1，0.48～0.51 h和0.03～0.36 ng·h·mL-1范圍內(nèi)，與劑量呈正相關(guān)。健康受試者與COPD患者吸入雷芬那辛氣霧劑，在開(kāi)始霧化后14～41 min，首次采樣，已達(dá)到雷芬那辛及其活性代謝物的Cmax，雷芬那辛口服絕對(duì)生物利用度低至<3%。

2.3.2分布 健康受試者靜脈注射雷芬那辛，穩(wěn)態(tài)分布容積為218 L，提示藥物廣泛分布在體內(nèi)各組織中。血漿中雷芬那辛及活性代謝物在體外與蛋白結(jié)合率的均值分別為71%和42%。

2.3.3消除 COPD患者單次給予雷芬那辛霧化劑350 μg，雷芬那辛及活性代謝物終末半衰期(t1/2)為22.3～70.0 h。

2.3.4代謝 體內(nèi)外的數(shù)據(jù)顯示，雷芬那辛主要通過(guò)酰胺基水解為羧酸，形成主要活性代謝物THRX-195518。COPD患者吸入雷芬那辛霧化劑后，迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物，按AUC估算，血漿中活性代謝物的接觸量超過(guò)雷芬那辛4～6倍，活性代謝物通過(guò)肝臟CYP2D6酶代謝，集中分布在肺部，具有靶向毒蕈堿受體的活性，比雷芬那辛低1/10～1/3，治療劑量將有助于全身的抗毒蕈堿作用。

2.3.5排泄 男性健康受試者單次靜脈注射放射性標(biāo)記的雷芬那辛，約54%放射性總量從大便回收，27%從尿回收，大便回收19%放射性服藥量轉(zhuǎn)化為活性代謝物。單次口服放射性標(biāo)記的雷芬那辛，88%放射性總量從大便回收，<5%從尿回收，提示口服吸收較低。COPD患者吸入雷芬那辛氣霧劑后，僅極少量(<1%)雷芬那辛及其活性代謝物從腎臟排泄。

2.3.6特殊人群藥動(dòng)學(xué) 群體藥動(dòng)學(xué)分析顯示，年齡(44～79歲)，性別(59%男性)，吸煙狀況(目前42%為吸煙者)或體質(zhì)量(46～155 kg)對(duì)雷芬那辛及其活性代謝物無(wú)臨床意義的影響。中度肝損傷患者，Child-Pugh評(píng)分為7～9，給予雷芬那辛氣霧劑，雷芬那辛的Cmax不受影響，AUC上升1.2倍，活性代謝物的Cmax增加1.5倍，AUC上升4.7倍。尚未對(duì)嚴(yán)重肝損傷患者接受雷芬那辛氣霧劑進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)。嚴(yán)重腎功能患者 [(CrCl<30 mL·(min)-1]， 給予雷芬那辛氣霧劑，雷芬那辛的Cmax增加1.5倍，AUC上升2.3倍，活性代謝物的Cmax增加2倍，AUC上升2.5倍。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 開(kāi)發(fā)公司計(jì)劃對(duì)雷芬那辛霧化吸入溶液開(kāi)展治療COPD臨床試驗(yàn)研究總計(jì)13項(xiàng)，共納入患者3279例，其中，Ⅰ期臨床試驗(yàn)4項(xiàng)89例；Ⅱ期臨床試驗(yàn)4項(xiàng)509例；Ⅲ期臨床試驗(yàn)5項(xiàng)2681例。在FDA批準(zhǔn)上市之際，臨床試驗(yàn)已全部完成[2-6]。為評(píng)價(jià)每天一次，雷芬那辛霧化吸入溶液175 μg的安全性和有效性，進(jìn)行兩項(xiàng)選擇劑量的Ⅱ期臨床試驗(yàn)及兩項(xiàng)確證療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)為隨機(jī)，雙盲，安慰藥對(duì)照治療12周的平行試驗(yàn)，共納入COPD受試者812例[1-6]。

3.1.1臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①男女受試者年齡≥40歲；②女性受試者在篩選時(shí)孕檢為陰性，有生育潛力的受試者必須采用有效的避孕措施；③受試者能夠進(jìn)行可重復(fù)的肺活量測(cè)定操作；④受試者吸入支氣管擴(kuò)張劑后，一秒用力呼氣容量(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)與總肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)的比值<0.7；⑤受試者吸入支氣管擴(kuò)張劑后，F(xiàn)EV1≥30%及<80%預(yù)測(cè)正常值；⑥受試者有中度至嚴(yán)重COPD，根據(jù)全球慢性阻塞性肺疾病組織(The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)倡導(dǎo)的指導(dǎo)原則為2級(jí)或3級(jí)；⑦受試者目前或既往有吸煙史，每年至少10包；⑧受試者在開(kāi)始任何研究相關(guān)程序前簽署書(shū)面知情同意書(shū)[1-6]。

3.1.2臨床試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①受試者除了罹患COPD外，尚有其他明顯的呼吸道疾病，可能干擾研究數(shù)據(jù)；②受試者對(duì)吸入或霧化的抗膽堿能藥或β-受體激動(dòng)藥有反應(yīng)或過(guò)敏病史；③受試者患有任何妨礙使用吸入抗膽堿藥的疾??；④受試者在12周內(nèi)因COPD或肺炎已住院治療；⑤受試者需要長(zhǎng)期氧氣治療，每天至少吸氧>15 h；⑥受試者患有臨床意義重大且不受控制的高血壓、高膽固醇血癥或2型糖尿?。虎呤茉囌呋加腥魏畏恋K使用吸入性抗膽堿藥的疾病，包括窄角青光眼、有癥狀的良性前列腺增生、膀胱頸梗阻或尿潴留等疾病；⑧受試者研究治療期間及治療洗脫期間和隨訪期間不愿意或無(wú)法停止服用違禁藥物[1-6]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) ①在7～85 d治療期間， 監(jiān)測(cè)FEV1的谷值，時(shí)限為7～85 d；②12周隨訪時(shí)肺功能檢測(cè)值，時(shí)限為85 d：③使用沙丁胺醇吸入劑急救的病例百分?jǐn)?shù)，時(shí)限為1～3個(gè)月治療過(guò)程；④在24 h期間內(nèi)不使用氣霧吸入劑急救的例數(shù)，時(shí)限為1～3個(gè)月；⑤第85天，對(duì)圣喬治呼吸問(wèn)卷(St.George's respiratory questionnaire，SGRQ)應(yīng)答者的比例，應(yīng)答者的定義為SGRQ評(píng)分減少≥4分，時(shí)限為基線至第85天：⑥與基線比較發(fā)生不良反應(yīng)的頻率及嚴(yán)重性，時(shí)限為7～85 d治療期間內(nèi)；⑦與基線比較生命體征的變化，時(shí)限為7～85 d治療期間內(nèi)；⑧與基線比較臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的變化，時(shí)限為7～85 d治療期間內(nèi)；⑨與基線比較導(dǎo)聯(lián)心電圖的變化，時(shí)限為7～85 d治療期間內(nèi)[1-6]。

3.1.4臨床療效次要及其他觀察指標(biāo) ①總肺活量(forced vital capacity， FVC)和吸氣量(inspiratory capacity，IC)的谷值，時(shí)限為7～85 d治療期間內(nèi)，服最后1劑的次日0～4 h；②FEV1和FVC的峰值，時(shí)限為7～85 d治療期間內(nèi)，服最后一劑的次日0～4 h；③給第一劑量后，F(xiàn)EV1和FVC的峰值變化，時(shí)限為第1次給藥后0～2 h；④基線至第7天的Cmax，時(shí)限為第1天給藥前15 min，給藥后15，30 min及1，2，3，4 和6 h；第7天給藥前15 min，給藥后15，30 min及1，2，3，4， 6，8，12和24 h；⑤基線至第7天的tmax，時(shí)限為第1天給藥前15 min，給藥后15，30 min及1，2，3，4和6 h；第7天給藥前15 min，給藥后15，30 min及1，2，3，4， 6，8，12和24 h；⑥基線至第7天藥物濃度半衰期，時(shí)限為第1天給藥前15 min，給藥后15，30 min及1，2，3，4和 6 h；第7天給藥前15 min，給藥后15，30 min及1，2，3，4， 6，8，12和24 h[1-6]。

3.2臨床試驗(yàn)一：選擇劑量的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[1-2，4-5]

3.2.1試驗(yàn)編號(hào)為NCT02040792 招募有中度至嚴(yán)重的COPD受試者355例，有1例患者在臨床試驗(yàn)研究期間參與其他藥物試驗(yàn)，列入意向治療人群為354例，分為安慰藥組(n=70， A組)，4組接受不同劑量雷芬那辛霧化吸入溶液， B組(n=68，44 μg)，C組(n=71， 88 μg)，D組(n=71，175 μg)和E組(n=74，350 μg)，總受試者(n=354)[1-2，4]。

①受試者基線特征。按各組及總受試者順序列舉：年齡均值與SD分別為62.2(9.17)歲，60.9(8.87)歲，60.4(7.98)歲，64.5(7.69)歲，61.4(8.98)和61.9(8.63)歲。男性52.9%(37)，47.1%(32)，45.1%(32)，52.1%(37)，54.1%(40)和50.3%(178)。體質(zhì)量均值與SD為27.6(5.73) kg·(m2)-1，27.9(6.87) kg·(m2)-1，27.0(5.92) kg·(m2)-1，28.0(5.30) kg·(m2)-1，29.0(5.76) kg·(m2)-1和27.9(5.93) kg·(m2)-1。近期吸煙者為50.0%(35)，58.8%(40)，62.0%(44)，46.5%(33)，51.4%(38)和53.7%(190)。近期吸入皮質(zhì)類固醇為41.4%(29)，36.8%(25)，33.8%(24)，36.6%(26)，35.1%(26)和36.7%(130)。服藥前的FEV1均值與SD為1205.0(473.00) mL，1279.0(470.10) mL，1321.0(441.58) mL，1267.2(415.67) mL，1338.8(483.95) mL和1282.6(457.25) mL。服藥前FEV1/FVC比值的均值與SD分別為0.50(0.11)， 0.51(0.11)， 0.52(0.09)， 0.51(0.10)， 0.52(0.09)(n=72)，總受試者(n=352)為0.51(0.10)。支氣管擴(kuò)張術(shù)后預(yù)測(cè)FEV1均值與SD依次為41.2(13.00)，43.0(13.35)，45.1(12.43)，44.0(11.76)，44.5(12.35)和43.6(12.58)[1-2，4]。

②臨床觀察指標(biāo)測(cè)量結(jié)果。治療第28天的肺活量：按A組至E組依次列舉，基線至第28天FEV1谷值的變化，用最小二乘法(least squares， LS)計(jì)算均值與標(biāo)準(zhǔn)誤差(SE)， A組(n=55)，為-32.4(25.36) mL，B組(n=60)為19.4(24.98) mL，C組(n=63)為155.0(24.61) mL，D組(n=59)為2134.2(25.07) mL和E組(n=63)為138.2(24.38) mL。與安慰藥組比較，A組至E組LS差異均值與95%置信區(qū)間(CI)，分別為不適用(not applicable，NA)；51.8(-17.3， 121.0)；187.4(118.8， 256.1)，P<0.01；166.6(97.3， 236.0)，P<0.01和170.6(101.9， 239.3)，P<0.01。第1天治療后，F(xiàn)EV1(0-6h)，LS加權(quán)計(jì)算均值與SE，A組(n=69)為33.3(15.93) mL， B組(n=66)為145.1(16.57) mL， C組(n=68)為193.8(16.42) mL， D組(n=70)為180.0(16.06) mL和E組(n=70)為214.9(15.98) mL。 各組與安慰藥組比較的LS差異均值與95%CI，分別為NA；111.7(67.6， 155.9) mL，P<0.01；160.5(116.4， 204.5) mL，P<0.01；146.7(103.2， 190.2) mL，P<0.01和181.5(138.1， 225.0) mL，P<0.01。第28天FEV1(0-12h) LS加權(quán)計(jì)算均值與SE， A組(n=55)為-32.8(27.03) mL，B組(n=63)為34.3(26.13) mL， C組(n=63)為129.8(26.10) mL， D組(n=59)為123.4(26.88) mL和E組(n=64)為143.1(25.42) mL；各組與安慰藥組比較的LS差異均值與95%CI，分別為NA；67.1(-4.9， 139.2) mL；162.6(90.5， 234.7) mL，P<0.01；156.2(83.0， 229.4) mL，P<0.01和176.0(104.3， 247.7) mL。第28天 FEV1(0-24 h)LS加權(quán)計(jì)算均值與SE， A組(n=54)為-78.1(25.46) mL；B組(n=59)為3.4(25.21) mL；C組(n=63)為87.0(24.50) mL，D組(n=59)為84.1(24.97) mL和E組(n=62)為96.3(24.13) mL；各組與安慰藥組比較的LS差異均值與95%CI，分別為NA；81.5(12.8， 150.2) mL，P<0.05；165.1(97.2， 233.0) mL，P<0.01；162.1(93.4， 230.8) mL，P<0.01和174.3(106.5， 242.2) mL，P<0.01[1-2，4]。

③研究結(jié)果匯總分析。雷芬那辛霧化吸入溶液起效迅速，給藥第1天，所有劑量組均出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張，C組和D組從基線FEV1上升≥100 mL的中位時(shí)間及95%CI為30(30， 60) min，E組為30(15， 30) min，各劑量組與安慰藥組比較，P< 0.01。劑量≥88 μg各組給藥后最初4 h，80%患者從基線FEV1上升≥100 mL，比安慰藥組患者增加33%，與安慰藥比較，C，D，E組改善率超過(guò)114 mL，從第1天給藥后1 h持續(xù)至第28天全部時(shí)間點(diǎn)。第1天FEV1(0-6 h)LS加權(quán)均值從B組145.1 mL至E組214.9 mL，與安慰藥組比較均顯著增加。劑量≥88 μg組在第28天FEV1(0-12 h)和 FEV1(0-24 h)加權(quán)均值與安慰藥組差異與各組FEV1谷值數(shù)據(jù)相似，提示支氣管擴(kuò)張作用延續(xù)24 h。雷芬那辛霧化吸入溶液3個(gè)高劑量組與安慰藥組比較明顯降低沙丁胺醇吸入藥的急救使用率[1-2，4]。

3.2.2試驗(yàn)編號(hào)NCT01704404 本試驗(yàn)為隨機(jī)，雙盲安慰藥及陽(yáng)性藥對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)，含2組試驗(yàn)，代號(hào)分別為0059及0091[1-2，4]。

①代號(hào)為0059臨床試驗(yàn)。納入COPD受試者128例，分為4組，每組32例，A組給予pH 值5.0的10 mmol·L-1檸檬酸鹽緩沖液安慰藥，B組給予雷芬那辛霧化吸入溶液350 μg，C組給予雷芬那辛霧化吸入溶液700 μg，D組給予陽(yáng)性藥異丙托溴銨霧化吸入溶液500 μg，每天1次，治療7 d。第1天 FEV1(0-6 h)， 峰值LS 計(jì)算均值與SE，A組至D組依次為1676.7(30.1) mL，1853.5(30.1) mL， 1838.9(30.1) mL和1867.3(30.1) mL，與安慰藥比較，B，C，D組治療差距與95%CI分別為176.8(117.9， 235.7) mL，P<0.01；162.2(103.2， 221.1) mL，P<0.01和190.6(131.7， 249.5) mL，P<0.01。第1天FEV1谷值LS 計(jì)算均值與SE，各組分別為1533.8(22.4) mL，1636.6(22.4) mL，1670.4(22.4) mL和1509.6(22.4) mL；B，C，D組治療差距與95%CI分別為102.8(54.1， 151.5) mL，P<0.01；136.6(87.8， 185.3) mL，P<0.01和-24.2(-72.9， 24.6) mL，P<0.01[1-2，4]。

②代號(hào)為0091臨床試驗(yàn)。納入意向治療COPD受試者280例，分別為7個(gè)試驗(yàn)組，A組為安慰藥(n=58)，B組接受雷芬那辛霧化吸入溶液22 μg(n=38)，C組劑量為44 μg(n=36)，D組劑量為88 μg(n=39)，E組劑量為175 μg(n=35)，F(xiàn)組劑量為350 μg(n=39)和G組劑量為700 μg(n=35)。每天1次，治療7 d。結(jié)果表明：第1天FEV1(0-6 h)峰值從基線變化的LS均值與SE，各組依次為132.4(15.41) mL，199.5(17.47) mL， 195.2(17.78) mL，231.2(17.29) mL， 244.4(17.92) mL，275.3(17.32) mL和262.0(17.89) mL；B組至G組與A組比較，治療差距的LS計(jì)算均值及95%CI分別為67.1(34.1， 100.0)，P<0.01；62.7(28.9， 96.6)，P<0.01；98.8(66.1， 131.4)，P<0.01；111.9(78.1， 145.8)，P<0.01；142.8(110.0， 175.7)，P<0.01和129.6(95.7， 163.5)，P<0.01。第7天FEV1谷值與基線的變化，A組(n=56)，B組(n=37)，C組(n=32)，D組(n=35)，E組(n=33)，F(xiàn)組(n=38)和G組(n=35)，各組LS均值與SE分別為37.8(16.93) mL，91.2(19.21) mL，92.8(20.25) mL，113.1(19.55) mL，151.9(19.99) mL，132.2(19.02) mL和119.4(19.54) mL；B組至G組與A組比較，治療差距的LS計(jì)算均值及95%CI分別為53.5(16.5， 90.5)，P<0.01；55.0(15.9， 94.1)，P<0.01；75.4(37.7， 113.0)，P<0.01；114.2(75.7， 152.6)，P<0.01；94.4(57.7， 131.1)和81.6(43.8， 119.5)，P<0.01。第7天，F(xiàn)EV1(0-12h)， LS加權(quán)均值與SE，A組不檢測(cè)(no detect， ND)，B組(n=38)，C組(n=36)，D組(n=36)，E組(n=34)，F(xiàn)組(n=39)和G組(n=36)，B組至G組分別為 1526.1(17.91) mL，1523.2(18.24) mL， 1538.4(18.23) mL， 1580.5(18.59) mL， 1565.2(17.78) mL 和1548.9(18.21) mL；第7天 FEV1(12-24h)， 加權(quán)均值與SE，分別為1472.5(17.27) mL，1491.3(17.62) mL，1496.5(17.60) mL，1547.4(17.98) mL，1527.3(17.14) mL和1506.4(17.59) mL；FEV1(12-24h)與FEV1(0-12h)的比值為0.965， 0.979， 0.973， 0.979， 0.976和0.973；第7天FEV1(0-24h)， 從基線的變化LS加權(quán)均與SE， A組(n=57)，B組(n=38)，C組(n=36)，D組(n=36)，E組(n=34)，F(xiàn)組(n=39)和G組(n=36)，分別為12.7(14.85) mL， 95.9(16.65) mL，103.5(16.96) mL，114.4(16.95) mL，160.4(17.28) mL，142.7(16.53) mL和124.7(16.93) mL；B組至G組與A組比較，治療差距的LS計(jì)算均值及95%CI分別為83.2(52.3， 114.2)，P<0.01；90.9(59.1，122.7)，P<0.01；101.8(70.2， 133.3)，P<0.01；147.7(115.5， 179.9)，P<0.01；130.1(99.2， 160.9)，P<0.01和112.0(80.5， 143.5)，P<0.01。患者在第7天FEV1谷值升高100 mL的應(yīng)答率為18.6%(11)，40.0%(16)，33.3%(13)，51.3%(20)，53.8%(21)，64.1%(25) 和40.0%(16)；FEV1谷值升高150 mL的應(yīng)答率為10.2%(6)， 17.5%(7)， 28.2%(11)， 38.5%(15)， 25.6%(10)， 48.7%(19)和30.0%(12)[1-2，4]。

3.3臨床試驗(yàn)二 兩組Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入中度至嚴(yán)重COPD患者812例，年齡≥40歲，篩查期間，48%受試者尚在吸煙，年吸煙量均值53包。使用支氣管擴(kuò)張藥，預(yù)測(cè)FEV1均值為55%(范圍：10%～90%)， FEV1/FVC比值為0.54(范圍：0.3～0.7)。有37%患者在治療期間吸入長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑(long acting receptor agonist，LABA)或吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid， ICS) 聯(lián)用LABA并持續(xù)整個(gè)治療過(guò)程[1-3，6]。

3.3.1臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02459080 此試驗(yàn)為一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，多中心，安慰藥對(duì)照的Ⅲ期臨床平行試驗(yàn)，納入中度至嚴(yán)重的COPD受試者407例，分為安慰藥組(n=209)及用藥組(n=198)，每天1次，用藥組接受雷芬那辛霧化吸入溶液175 μg，治療12周。于第85天末次劑量后次日檢測(cè)FEV1谷值，可統(tǒng)計(jì)療效的意向人群為380例，安慰藥組(n=191)，用藥組(n=189)，F(xiàn)EV1谷值從基線至第85天的變化，LS計(jì)算均值與SE，安慰藥組為-19(16.1) mL，用藥組為127(15.4) mL，與安慰藥組比較，兩組差距的LS均值與SE為146(21.6) mL，差距的95%CI為(103.7， 188.8) mL，P<0.01[1-3，6]。

3.3.2臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02512510 此試驗(yàn)為一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，多中心，安慰藥對(duì)照的Ⅲ期臨床平行試驗(yàn)，納入中度至嚴(yán)重的COPD患者405例，分為安慰藥組(n=208)及用藥組(n=197)，每天1次，用藥組接受雷芬那辛霧化吸入溶液175 μg，治療12周。于第85天末次劑量后次日檢測(cè)FEV1谷值，可統(tǒng)計(jì)療效的意向人群為368例，安慰藥組(n=187)，用藥組(n=181)，F(xiàn)EV1谷值從基線至第85天的變化，LS計(jì)算均值與SE，安慰藥組為-45(18.8) mL，用藥組為102(18.5)，與安慰藥組比較，兩組差距LS均值與SE為147(25.5) mL，差距的95%CI為(97.0， 197.1) mL，P<0.01[1-3，6]

4 不良反應(yīng)

所有臨床試驗(yàn)發(fā)生的不良反應(yīng)可評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)包括兩項(xiàng)選擇劑量的Ⅱ期臨床的3組試驗(yàn)，納入COPD受試者779例，以及兩項(xiàng)確證療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入COPD受試者813例，累計(jì)可評(píng)價(jià)的不良反應(yīng)總數(shù)1592例，因臨床試驗(yàn)條件各異，治療劑量及服藥期限不盡相同，只能分別列舉各項(xiàng)試驗(yàn)所出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

4.1試驗(yàn)一 ：選擇劑量的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[1-2，4-5]臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT02040792，可評(píng)價(jià)病例數(shù)355例。報(bào)告≥1%不良反應(yīng)依次列舉如下，A組至E組及總病例任何不良事件發(fā)生率分別為31.4%(22)，23.5%(16)，36.6%(26)，31.0%(22)，31.1%(23)和30.7%(109)；頭疼為2.9%(2)，1.5%(1)，2.8%(2)，1.4%(1)，6.8%(5)和3.1%(11)；呼吸困難為2.8%(2)，0%，4.2%(3)，4.2%(3)，2.7%(2)和2.9%(10)；咳嗽為1.4%(1)，0%，0%，4.2%(3)，4.1%(3)和2.0%(7)；COPD病情惡化為2.9%(2)，0%，0%，1.4%(1)， 2.7%(2)和1.4%(5)；背疼為0%，0%， 1.4%(1)，2.8%(2)，1(1.4%)和1.1%(4)；口咽疼痛1.4%(1)，1.5%(1)，0%，0%，2.7%(2)和1.1%(4)[1-2，4]。

臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT01704404，含2組試驗(yàn)，分別為代號(hào)為0059及0091。

代號(hào)為0059可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)的受試者128例，分組同“3.2.2”項(xiàng)，A組至D組發(fā)生任何不良事件分別為50.0%(16)， 34.4%(11)，37.5%(12) 和71.9%(23)；頭疼為18.8%(6)， 6.2%(2)， 9.4%(3)和6.2%(2)；呼吸困難為9.4%(3)， 0%，6.2%(2)和12.5%(4)；鼻塞為3.1%(1)，3.1%(1)，0%和0%；鼻咽炎為3.1%(1)， 0%，0%和 3.1%(1)；心電圖T波峰值為3.1%(1)， 6.2%(2)， 3.1%(1) 和3.1%(1)；痛風(fēng)為3.1%(1)， 3.1%(1)，3.1%(1)和3.1%(1)。

代號(hào)為0091可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)的受試者296例，分組方法同“3.2.2”項(xiàng)，A組61例，B組41例，C組39例，D組40例，E組37例，F(xiàn)組41例，G組37例。A組至G組發(fā)生任何不良事件，分別為54.1%(33)，46.3%(19)， 46.2%(18)，47.5%(19)，45.9%(17)，39.0%(16)和37.8%(14)；任何嚴(yán)重不良事件為1.6%(1)，4.9%(2)，0%，0%，0%，0%和0%；因不良事件而中斷或停止治療為1.6%(1)，4.9%(2)，0%，2.5%(1)，2.7%(1)，0%和0%；頭疼為14.8%(9)，7.3%(3)，5.1%(2)，7.5%(3)，10.8%(4)，7.3%(3)和13.5%(5)；咳嗽為1.6%(1)， 4.9%(2)，2.6%(1)，5.0%(2)，5.4%(2)，4.9%(2)和5.4%(2)；呼吸困難為6.6%(4)，2.4%(1)，2.6%(1)，2.5%(1)，5.4%(2)，4.9%(2)和2.7%(1)；背疼為0%， 4.9%(2)，0%， 2.5%(1)， 2.7%(1)，2.4(1)，0%；皮疹為0%，2.4%(1)，2.6%(1)，0%，5.4%(2)，0%和2.7%(1)；COPD癥狀惡化為0%， 2.4%(1)， 0%，7.5%(3)， 0%， 0%和 0%；疲乏為0%，4.9%(2)， 5.1%(2)，0%， 0%， 0%和0%；鼻咽炎為3.3%(2)， 2.4%(1)， 2.6%(1)，0%，0%，0%和0%；惡心為1.6%(1)， 0%， 5.1%(2)， 0%， 2.7%(1)，0%和0%；口咽疼痛為0%， 0%， 2.6%(1)， 2.5%(1)， 5.4%(2)， 0%和0%；挫傷為0%， 4.9%(2)， 2.6%(1)，0%，0%，0%和0%；血腫為1.6%(1)， 0%，0%，5.0%(2)， 0%，0%和0%；鼻溢為0%，0%， 5.1%(2)，0%， 2.7%(1)，0%和0%；導(dǎo)管部位疼痛為0%， 0%， 5.1%(2)，0%，0%，0%和0%；腳骨折為0%， 0%， 5.1%(2)， 0%， 0%，0%和0%；低血壓為0%， 0%，5.1%(2)，0%， 0%， 0%和0%；眩暈為0%， 0%， 0%， 5.0%(2)， 0%， 0%和0%[1-2，5]。

4.2試驗(yàn)二：確證劑量的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02459080及NCT02512510可評(píng)價(jià)的不良反應(yīng)共計(jì)813例COPD受試者，其中安慰藥組(n=418)及用藥組(n=395)，發(fā)生≥2%不良反應(yīng)事件：咳嗽分別為4.1%(17)及4.3%(17)；鼻咽炎2.2%(9)及3.8%(15)；上呼吸道感染2.2%(9)及2.8%(11)；頭疼2.6%(11)及4.1%(16)和背疼0.7%(3)及2.3%(9)[1-3，6]。

5 適應(yīng)證

雷芬那辛霧化吸入溶液適用于COPD的維持治療[1-3]。

6 劑型與用法

6.1劑型與規(guī)格 在固定劑量單位的低密度聚乙烯小瓶中，裝入無(wú)色、無(wú)菌、透明的霧化溶液，每瓶3 mL，含雷芬那辛175 μg[1-3]。

6.2推薦劑量與用法 每天給藥1次，將一小瓶175 μg單位劑量的雷芬那辛吸入溶液用吹口霧化器噴入口中。雷芬那辛吸入溶液只能采用接空氣壓縮機(jī)的標(biāo)準(zhǔn)噴射霧化器經(jīng)口霧化吸入給藥。臨床試驗(yàn)使用德國(guó)產(chǎn)帶噴嘴的Pari LC?Sprint噴霧器和Pari Trek?S壓縮機(jī)可確保雷芬那辛吸入溶液的安全性和有效性，若使用非壓縮機(jī)的霧化器系統(tǒng)傳送的雷芬那辛吸入溶液，其安全性和有效性尚無(wú)法確證。給藥前固定劑量單位雷芬那辛吸入溶液小瓶從鋁箔袋中取出，打開(kāi)后立即使用。使用后小瓶和所有剩留物應(yīng)丟棄[1-3]。老年患者或腎損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量當(dāng)雷芬那辛霧化吸入溶液與其他藥物霧化劑混用的理化性質(zhì)的兼容性，有效性和安全性尚未確定。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1COPD惡化與急性發(fā)作 COPD患者在急性惡化或潛在的威脅生命發(fā)作期間不能開(kāi)始雷芬那辛霧化吸入溶液治療。尚未對(duì)COPD急性惡化患者進(jìn)行雷芬那辛霧化吸入溶液治療進(jìn)行研究。在這種情況下給予雷芬那辛霧化吸入溶液治療不適宜。雷芬那辛霧化吸入溶液適應(yīng)證只作為COPD患者每日的維持治療，不能用于救援急性癥狀，即作為對(duì)支氣管痙攣急性發(fā)作的搶救治療用藥，即使額外增加劑量也不能用于此目的。支氣管痙攣急性發(fā)作應(yīng)通過(guò)吸入短效β2激動(dòng)藥治療。COPD急劇惡化可能在幾小時(shí)時(shí)間內(nèi)發(fā)生，也可能在幾天或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)發(fā)作，雷芬那辛霧化吸入溶液無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間控制支氣管痙攣的癥狀，若患者吸入短效β2激動(dòng)藥的療效不明顯，或需要吸入比平時(shí)更大劑量的短效β2激動(dòng)藥，這可能是疾病惡化的標(biāo)志。出現(xiàn)這種情況，應(yīng)對(duì)患者和COPD治療方案重新評(píng)估，增加每日吸入雷芬那辛霧化吸入溶液的劑量是不可行的[1-2]。

7.2反常的支氣管痙攣 與其他吸入藥物一樣， 吸入雷芬那辛霧化溶液可能產(chǎn)生威脅生命的反常支氣管痙攣。若吸入雷芬那辛霧化溶液后，出現(xiàn)反常的支氣管痙攣癥狀，應(yīng)立即停止用藥，并立即吸入短效β2激動(dòng)藥，制定其他治療方案[1-2]。

7.3窄角青光眼惡化 罹患窄角青光眼的患者使用雷芬那辛霧化吸入溶液應(yīng)謹(jǐn)慎，醫(yī)生為此類患者開(kāi)處方及患者使用該吸入霧化藥，應(yīng)注意急性窄角型青光眼的癥狀和體征，如眼痛或不適，與紅眼相關(guān)的視力模糊、視覺(jué)光暈或彩色圖像，結(jié)膜充血和角膜水腫。若有上述任何跡象或癥狀發(fā)展，應(yīng)建議患者立即咨詢醫(yī)生[1-2]。

7.4尿潴留惡化 有尿潴留患者應(yīng)慎用雷芬那辛霧化吸入溶液。醫(yī)生為此類患者開(kāi)處方及患者使用該吸入霧化藥，應(yīng)注意尿潴留的體征和癥狀，如小便困難，排尿疼痛。特別是前列腺增生或膀胱頸梗阻的患者。若有上述任何跡象或癥狀發(fā)展，應(yīng)建議患者立即咨詢醫(yī)生。

7.5即時(shí)變態(tài)反應(yīng) 使用雷芬那辛霧化吸入溶液后，可能發(fā)生即時(shí)變態(tài)反應(yīng)，一旦出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)立即停止用藥并考慮其他替代療法[1-2]。

7.6妊娠婦女用藥 妊娠婦女使用雷芬那辛霧化吸入溶液尚無(wú)足夠的和充分對(duì)照的研究資料，婦女在治療過(guò)程發(fā)現(xiàn)妊娠時(shí)，應(yīng)建議向醫(yī)生咨詢。動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)研究顯示孕大鼠和孕兔在器官形成期，皮下注射雷芬那辛，按AUC估算，分別約為209倍MRHD，無(wú)證據(jù)表明對(duì)仔胎有傷害作用。

7.7哺乳期婦女用藥 尚無(wú)雷芬那辛是否存在人乳中和影響哺乳喂養(yǎng)嬰幼兒或?qū)θ橹置诋a(chǎn)生影響的信息。孕大鼠產(chǎn)前和產(chǎn)后的研究表明，哺乳大鼠的乳汁中存在雷芬那辛及其活性代謝物，大鼠在妊娠的第6 天至哺乳的第20天，皮下注射雷芬那辛500 μg·kg-1·d-1，于哺乳期的第22天，雷芬那辛及其活性代謝物在乳汁與血漿的比值為10。哺乳期婦女在治療期間是否哺乳喂養(yǎng)嬰兒應(yīng)權(quán)衡母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒健康發(fā)育的益處和母親臨床治療的需要，以及來(lái)自雷芬那辛可能存在任何潛在的不良反應(yīng)。

7.8兒科用藥 兒童使用雷芬那辛霧化吸入溶液未列入適應(yīng)證，其安全性和有效性尚未評(píng)估[1-2]。

7.9老年人用藥 根據(jù)已獲得的數(shù)據(jù)，老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。參與雷芬那辛的臨床試驗(yàn)， ≥65歲有441 例，≥75歲有101例，老年患者與較年青的患者在安全性和有效性并未觀察到有明顯的差別，但不能排除某些老年人有較大的敏感性[1-2]。

7.10肝損傷患者用藥 對(duì)于中度肝損傷的COPD患者，全身雷芬那辛接觸量無(wú)改變，但其活性代謝物的接觸量有所增加。尚未對(duì)輕至重度肝損傷COPD患者使用雷芬那辛霧化吸入溶液的安全性進(jìn)行評(píng)估，暫不推薦有任何肝損傷COPD患者使用雷芬那辛霧化吸入溶液治療[1-2]。

7.11腎損傷患者用藥 腎損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量，但必須監(jiān)測(cè)嚴(yán)重腎損傷的COPD患者全身抗毒蕈堿不良反應(yīng)[1-2]。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

美國(guó)FDA給予雷芬那辛排他性保護(hù)期至2023年11月9日期滿。研發(fā)公司申請(qǐng)10份雷芬那辛(revefenacin)品種美國(guó)專利：US10106503、US7288657、US7491736、US7521041、US7550595、US7585879、US7910608、US8034946、US8053448和US8273894，均已授權(quán)，保護(hù)期至2025年3月10日—2025年12月23日；相應(yīng)中國(guó)專利CN1930125也已授權(quán)，專利期至2025年3月10日。筆者尚未查閱到研發(fā)公司向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提出雷芬那辛霧化吸入溶液(Yupelri?)進(jìn)口注冊(cè)證申請(qǐng)及國(guó)內(nèi)藥企仿制本品種的信息。