張萌綜述 廖愛軍審校

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)又稱漿細胞瘤，是起源于骨髓中漿細胞的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計，MM的年發(fā)病率為5/10萬，好發(fā)于老年男性[1]；我國 MM 發(fā)病率約為 1．0/10 萬，國內(nèi)報道 MM 發(fā)病高峰集中在 50～65 歲，中位發(fā)病年齡60歲，較國外年輕[2-3]。1/3患者在診斷時處于虛弱狀態(tài)，國內(nèi)老年虛弱評分在骨髓瘤中的應用相關研究較少。為了解近年來虛弱評分對臨床用藥及預后影響，本文對其相關研究進展進行綜述，為我國老年MM的預后、干預及治療提供依據(jù)。

1 老年多發(fā)性骨髓瘤的臨床特點

MM的臨床表現(xiàn)主要為貧血、腎損害、高鈣血癥、骨破壞。盡管目前仍沒有辦法治愈，但近幾年隨著蛋白酶體抑制劑(PI)、免疫調(diào)節(jié)藥物(iMiDs)等新藥的應用顯著提高了MM患者的預后。這些預后指標大部分來源于較年輕的患者，老年患者被排除。雖有研究表明新藥可以用于老年患者幫助達到最佳療效[4]，但其可能受化療毒性影響大，與年輕人相比早期死亡風險大，生存率低；小于65歲的患者，RS和OS率明顯高于65歲以上的患者[5]；Ⅲ/Ⅳ級化療毒性與中老年人的生存率較差相關[6]，療效的提高需要與化療不良反應風險相平衡。為提高老年患者的預后，需要選擇合理的化療方案和劑量，保證療效的同時減少不良反應。老年人身體及心理狀態(tài)個體差異大，對化療藥的反應及不良反應異質(zhì)性高，因此需要選擇合適的評估方法進行個體化評估，幫助臨床醫(yī)生選擇合適的化療方案、給藥途徑及時間。

2 老年學綜合評估(CGA)

隨著世界人口老齡化，老年MM患者逐漸增多，對老年人的合理化管理顯得尤為重要。目前虛弱評分逐漸應用于臨床。虛弱評分不僅與心力衰竭、心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病等常見病的預后相關[7-10]，而且可估計腫瘤患者的預后、化療耐受性、術后并發(fā)癥等，進而指導臨床治療，延長壽命[11]。

2.1 CGA評分的特點 目前血液腫瘤應用廣泛的體能狀態(tài)評分包括東部協(xié)作組體能狀態(tài)(east cooperative oncology group performance status，ECOG)和卡氏體能狀態(tài)評定指標(Kamofsky performance status，KPS)，ECOG量表制定于1960年，是一個簡單的衡量標準，由6項組成，結(jié)果從正常活動(0分)到死亡(5分)[12]；KPS量表制定于1948年，用于評估癌癥患者耐受化療的能力，由11項組成，得分從正?；顒?100分)到死亡(0分)[13]。雖然ECOG和KPS簡單易行，但不夠全面，低估老年患者的體能狀態(tài)，不能準確預測預后。大約20%老年骨髓瘤患者的ECOG評分至少為2分，但超過1/2的患者生活需要幫助。CGA早在19世紀80年代由老年病學專家提出，并證實了可應用于臨床[14]，對老年人的功能狀態(tài)、合并癥、認知、心理、社會支持、營養(yǎng)狀況和既往藥物使用情況進行評估。包括多種評估量表，每種量表評估一個方面。有研究表明CGA可增加ECOG對老年患者體能狀態(tài)的信息[15-16]。從而增加了對患者評估的準確性，更好地評估患者的預后、指導臨床醫(yī)生用藥。

2.2 CGA評分的內(nèi)容 CGA評分系統(tǒng)通過ADL、IADL、CCI、MMSE、MNA、GDS等對老年人的功能狀態(tài)、合并癥、認知、心理、社會支持、營養(yǎng)狀況進行評估。日常生活能力(ADL)通過是否可獨自洗澡、穿衣、大小便等評估患者獨立在家的能力；生活工具使用能力(IADL)通過是否可獨自使用交通工具、電話、管理財務等評估患者獨自在社區(qū)生活的能力，二者共同評估患者的功能狀態(tài)，可能與化療耐受性、癌癥進展有關[17]；并發(fā)癥(CCI)評估了患者合并的其他疾病及其嚴重程度，包括腎功能損害、高血壓、糖尿病等多種疾病，已有研究證明CCI和IADL在臨床上可作為預后參數(shù)[18]。簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)是通過定向力、記憶力、注意力和計算力等考察評估患者的認知狀態(tài)。Aiki等[19]對145例65歲以上的初診淋巴瘤及MM的患者進行MMSE評分，化療前有20%患者出現(xiàn)認知障礙；99例化療前無認知障礙者，7%進展為認知障礙。認知障礙及化療前后認知改變在老年血液病患者中不可忽略，而認知的改變并未包含在目前對MM患者的預后評分中；微型營養(yǎng)評估(MNA)評估患者營養(yǎng)狀態(tài)，包括BMI、體質(zhì)量下降等。老年抑郁量表(GDS)來評估患者的社會支持及心理狀態(tài)，是抑郁癥有效和可靠的篩查工具。

2.3 CGA評分的應用 目前僅有部分CGA評分系統(tǒng)應用于臨床，包括ADL、IADL和CCI,該結(jié)果可與年齡結(jié)合，將患者分為健康組(0分)、一般健康組(1分)、衰弱組(2～5分)。國際骨髓瘤工作組(IMWG)[20]對869例新診斷的MM患者根據(jù)年齡、ADL、IADL、CCI將患者分為3組，健康組(39%)、一般健康組(31%)、衰弱組(30%)，3年的OS率分別為84%、76%、57%；1年內(nèi)≥3級的非血液學毒性累計發(fā)生率分別為22.2%、26.4%、34%；1年內(nèi)治療終止的累計發(fā)生率為16.5%、20.8%、31.2%。2017年對我國628例>65歲新診斷老年MM患者進行回顧性分析，分組與IMWG相同，各組所占比例分別為20.22%、15.92%、63.85%；3年的OS率分別為63%、63%、49%；≥3級的血液毒性分別為35.4%、34.0%、30.2%[21]。2項研究均表明CGA可以用來預測生存和化療毒性，與患者預后有關。

普遍認為損傷嚴重程度(ISS)評分可反映腫瘤負荷，可將CGA與ISS系統(tǒng)結(jié)合進一步評估患者預后。IMWG將患者分為6組，其中11%認為是很高危的患者，3年OS率為55%;19%認為是高?；颊?，3年OS率為61%;55%認為是中危患者，3年OS率為75%～77%;15%為低?；颊?，3年OS率為94%[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，628例患者中3年OS率在虛弱組ISS II/III期和健康組ISS I期組分別為49%、90%[21]。目前對MM預后主要靠ISS評分和DS評分系統(tǒng)，相對客觀但不夠全面，特別對老年人，CGA評分受主觀影響大，將ISS-CGA聯(lián)合對MM患者的評估可能更有效[21]。2項研究相比，我國老年MM衰弱組所占比例大，突顯出虛弱評分對我國老年MM患者重要性；我國的研究為回顧性研究，對老年人狀態(tài)評估的準確性不高，需要前瞻性研究進一步評估CGA是否適用于我國老年血液腫瘤患者；2項研究均未包含患者的認知、心理及營養(yǎng)狀態(tài)，需要更全面的研究來評估老年MM患者。

對患者CGA評分應貫穿治療始終。臨床上對MM患者方案的選擇主要靠臨床醫(yī)師經(jīng)驗，治療前對患者進行CGA評估，可協(xié)助臨床醫(yī)師選擇更有利的化療方案，尚無研究比較不同化療方案對衰弱組患者的療效差異；治療期間患者日常生活能力、認知、心理、營養(yǎng)狀態(tài)均會發(fā)生改變，通過對患者治療前、治療期間和治療后患者CGA評分變化，估計患者預后和癌癥治療對患者體能狀態(tài)的長短期影響，指導臨床選擇個體化的方案。

2.4 CGA評分的臨床意義 老年MM患者的預期存活時間比年輕人短，治療的目的更傾向于改善癥狀，提高生活質(zhì)量，過于追求最佳療效使得不良反應增加，引起不良預后[22]。CGA的提出是為了幫助臨床醫(yī)生選擇合適的化療方案、給藥劑量和途徑，在改善預后的同時減少不良反應。Larocca等[23]對1例82歲女性IgG κ型MM患者進行治療，隨著虛弱評分的改變，不斷調(diào)整化療方案和劑量。雖經(jīng)3次復發(fā)后最終死亡，但患者最佳療效達到CR,且不良反應除了高血糖和腹瀉達到3級，其余均為1級；患者的生活質(zhì)量和ECOG評分明顯改善。此外蛋白酶體抑制劑最常見的不良反應是周圍神經(jīng)病變，特別在老年人群中。為減少老年患者不良反應，可將硼替佐米給藥方式由每周2次改為每周1次，最初2個療程起效較慢，但達到第4個療程時，其總有效率(ORR)與每周2次方案基本相同[24]；對虛弱患者研究表明，與多藥組合相比，2藥化療顯示出相似的預后和化療不良反應低。對伴有高血壓、高血糖、伴有精神癥狀老年MM，可考慮適當減少糖皮質(zhì)激素用量，減少焦慮、失眠、體內(nèi)代謝異常等不良反應的發(fā)生。

3 CGA篩選工具

CGA是一項多維度、多學科的評估，已發(fā)展為老年醫(yī)學實踐中不可缺少的方法之一。但是要完成所有CGA評分耗費時間長，完成1次問卷大約需要30～40 min，多數(shù)患者特別是虛弱組的患者由于身體虛弱或其他原因不能堅持完成問卷，臨床可實施性小。完成冗長的問卷前可先對患者進行篩選，選出需要完成完整CGA評分的患者。目前主要的篩選工具包括簡明老年人綜合評估(aCGA)、虛弱老年人篩查(VES-13)、格羅寧脆弱指數(shù)(GFI)。

有研究表明aCGA可作為有效的篩選工具篩選出在CGA評分中可獲益的患者。Overcash 等[25-26]對500份CGA調(diào)查問卷表進行相關系數(shù)分析,選取與相關性高的15個問題，ADL中3個、IADL中4個、MMSE中4個和GDS中4個問題構(gòu)成(aCGA)。如aCGA中GDS≥2、MMSE≤6或ADL、IADL中任何一項異常則考慮為陽性結(jié)果，則需要進行完整的GDS、MMSE、ADL和IADL的評估；否則認為是陰性結(jié)果，不需要進行完整的CGA評估，即考慮患者為健康人群；該篩查約5 min完成，極大縮短了時間，有效地篩選出需要完成CGA的人群。然而如果得到假陰性結(jié)果，會誤將虛弱患者劃分為健康患者。因此aCGA并不能替代CGA,只是幫助篩選出需要進行完整的CGA評估的患者。

虛弱老年人篩查(VES-13)[27]共包括13個條目，涉及6個身體功能方面的問題、5個日常生活活動能力的問題、自評健康以及年齡，是一個自評問卷。只需3～4 min即可完成，且通常無需幫助。得分≥3分的患者2年內(nèi)功能衰退和死亡的風險增加。Rowbottom等[28]對99例未經(jīng)化療的患者進行VES-13評分后發(fā)現(xiàn) 81.8%的患者得分≥3分(即VES-13評分結(jié)果為陽性)。隨后進行CGA評分，47.5%的患者治療計劃有所改變。VES-13陽性患者中治療方案改變的有63.0%，VES-13陰性為16.7%(P=0.001)。表明 VES-13可作為CGA前可靠的篩選工具。

格羅寧脆弱指數(shù)(GFI)是對患者認知、社會和心理功能進行評價的一個簡單的工具，得分≥4分表明風險越高[29]，對3種篩選工具進行比較，aCGA靈敏度為51%，其中GDS 69%、MMSE 23%、ADL 97%、IADL 92%，陰性預測值為48%；VES-13靈敏度為61%，陰性預測值為48%；GFI分別為39%，40%。篩選工具最重要的特征為陰性預測值，假陰性結(jié)果可將虛弱患者排除；與VES-13和GFI相比，aCGA沒有明確的界限，但是更有效地篩選出需要進行完整CGA評分的患者。然而3種篩選工具均不能替代CGA，都會導致部分虛弱患者流失[30]。

總的來說，目前對MM的研究大多集中在新藥療效、不良反應等臨床研究，對于如何評估患者整體狀態(tài)并個體化用藥尚無統(tǒng)一標準，特別對于老年患者。CGA是目前較為全面、準確的評估方法，根據(jù)初診老年MM的CGA結(jié)果，將患者分為健康、一般健康及衰弱組，根據(jù)不同的分組選擇合適的化療方案、劑量；化療過程中的CGA結(jié)果，可協(xié)助評估化療效果，是否需要更換化療方案及調(diào)整化療劑量。增加對化療的耐受性，使達到最佳療效的同時減少不良反應，延長生存時間。全面的CGA評估需要耗費大量的時間，臨床可實施性低，目前在CGA評估前可使用aCGA、VES-13等篩選工具進性篩選，選擇出需要進行全面評估CGA的人群。但這些篩選工具會使得部分患者誤選為健康人群，哪項更適用于老年MM患者尚需進一步研究。