宋羽希，李福祥

耐碳青霉烯腸桿菌(CRE）被美國疾病預(yù)防和控制中心(CDC)視為全球健康的緊急威脅。目前用于治療CRE的抗生素有限，多粘菌素、替加環(huán)素、磷霉素和氨基糖苷類是治療CRE感染的重要藥物，然而其臨床效用受到藥物動(dòng)力學(xué)和副作用的限制。碳青霉烯類藥物在CRE感染的治療中也發(fā)揮著重要作用，尤其是最低抑菌濃度（MIC）較低的CRE感染[1]。最近已批準(zhǔn)或處于開發(fā)階段的“新”藥也為CRE感染治療提供了選擇，但這些藥物并非對(duì)所有的CRE菌株都有活性。筆者概述了抗CRE的“新”“舊”抗生素及優(yōu)化治療方案，以促進(jìn)CRE感染的合理用藥。

1 “舊”抗生素

1.1 多粘菌素 多粘菌素是多肽類抗生素，包括多粘菌素B和多粘菌素E（粘菌素）。多粘菌素對(duì)CRE具有良好的體外活性，但存在異質(zhì)性耐藥現(xiàn)象，一般需通過大劑量或聯(lián)合方案解決。多粘菌素治療窗窄，治療濃度為2.0 μg/ml，接近2.5 μg/ml的濃度會(huì)導(dǎo)致腎毒性，目前推薦的負(fù)荷劑量為9 MU，維持劑量為 4.5 MU，1次/12 h；或者 3MU，1次/8 h，可根據(jù)腎功能調(diào)節(jié)維持劑量[2]。有數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于CRE感染患者，含多粘菌素的聯(lián)合治療比單藥治療更有益[3]。然而，在某些地區(qū)CRE對(duì)粘菌素的耐藥率達(dá)40%[4]。

1.2 替加環(huán)素 替加環(huán)素是甘氨酰環(huán)素，組織滲透廣泛，皮膚、腸道、膽囊、肺內(nèi)組織濃度高，而血漿、尿液濃度相對(duì)較低。與氨基糖苷類藥物相比，替加環(huán)素?zé)o腎毒性，但在治療產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌（KPC-KP）的泌尿系統(tǒng)感染時(shí)，其細(xì)菌清除率較低[5]。替加環(huán)素單藥對(duì)大多數(shù)產(chǎn)KPC酶的菌株沒有殺菌活性[6]，所以一般不單用替加環(huán)素治療CRE感染。

對(duì)于CRE嚴(yán)重感染，大劑量替加環(huán)素方案（200 mg負(fù)荷劑量和100 mg/12 h維持劑量）可能會(huì)改善臨床結(jié)局。對(duì)于呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、創(chuàng)傷及腹部手術(shù)后的CRE感染，使用包含大劑量替加環(huán)素的聯(lián)合治療方案死亡率明顯降低[7]。然而，對(duì)于CRE引起的血流感染，大劑量替加環(huán)素聯(lián)合治療與標(biāo)準(zhǔn)劑量聯(lián)合治療相比，死亡率無顯著差異[8]。因此，在評(píng)估感染部位后，CRE感染危重患者可考慮使用大劑量替加環(huán)素的聯(lián)合治療方案。

1.3 磷霉素 磷霉素對(duì)80%的CRE有體外活性，包括產(chǎn)金屬酶（MBLs）的腸桿菌。在其他替代藥物選擇有限時(shí)，磷霉素可作為聯(lián)合方案的一部分治療CRE感染，而其單藥治療常用于泌尿系統(tǒng)感染[9]。目前，磷霉素口服制劑還不能用于CRE引起的全身感染，多數(shù)國家只批準(zhǔn)3 g/d的口服劑量治療不復(fù)雜的膀胱炎。根據(jù)人體藥物代謝/藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（PK/PD）模型估計(jì)，每天可能需要口服6～12 g磷霉素才能達(dá)到有效的血清和組織濃度，但仍需要更多的數(shù)據(jù)來評(píng)估大劑量磷霉素潛在的安全問題[10]。

1.4 氨基糖苷類 氨基糖苷類藥物對(duì)CRE感染的微生物清除率可達(dá)88%，但毒性（耳毒性和腎毒性）及難以達(dá)到的PK/PD目標(biāo)值限制了其的使用[11]。臨床上常使用包含慶大霉素(5～7 mg，1 次/24 h)或阿米卡星(15～20 mg，1 次/24 h)的聯(lián)合方案來治療CRE感染。研究發(fā)現(xiàn)，使用高劑量阿米卡星[＞25 mg/(kg·d)]在危重患者中達(dá)到PK/PD目標(biāo)的概率較高[12]。

1.5 米諾環(huán)素 米諾環(huán)素屬于四環(huán)素類抗生素，可作為CRE感染序貫療法的一種選擇。然而，目前只有體外研究證明米諾環(huán)素對(duì)CRE有活性[13]。

2 碳青霉烯類優(yōu)化治療策略

2.1 聯(lián)合用藥 即使在產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌（CPE）間，細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類藥物的MIC值仍有明顯的差異，這使得碳青霉烯類藥物在CRE或CPE中變得復(fù)雜。但有研究發(fā)現(xiàn)，在各種聯(lián)合治療方案中，含碳青霉烯類藥物的方案對(duì)CRE感染的治療效果較好[14]。當(dāng)美羅培南MIC≤8 mg/L時(shí)，將碳青霉烯與另一種活性物質(zhì)聯(lián)用可明顯改善CRE感染患者的預(yù)后[15]。

2.2 增加劑量和延長靜脈滴注時(shí)間 碳青霉烯類抗菌藥物作用為時(shí)間依賴型，游離藥物濃度超過 MIC的時(shí)間(fT＞MIC)達(dá)到40%以上時(shí)，能滿足臨床感染治療需求。動(dòng)物感染模型研究表明，增加碳青霉烯類藥物的劑量，可以有效清除碳青霉烯MIC值較低的細(xì)菌[16]。臨床數(shù)據(jù)也顯示，在美羅培南MIC為32～64 mg/L的分離株中，大劑量（2 g，1次/8 h）長時(shí)間（＞3 h）輸注美羅培南可以達(dá)到PK/PD目標(biāo)[17]。

2.3 雙碳青霉烯療法（DCT） 雙碳青霉烯療法通常指厄他培南聯(lián)合多利培南、美羅培南的方案，其原理是厄他培南對(duì)KPC酶親和力高而優(yōu)先被水解，從而保證另一種碳青霉烯類藥物的治療濃度[18]。一項(xiàng)治療產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌（KPC-KP）感染的病例對(duì)照研究顯示，與其他聯(lián)合方案相比，使用DCT方案28 d死亡率更低[19]。目前的報(bào)道建議，在其他藥物選擇受限的情況下，可使用DCT治療KPC-KP感染[7]，而該方案對(duì)金屬酶(如NDM)的療效需進(jìn)一步研究。

3 已獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的“新”藥物

3.1 頭孢他啶/阿維巴坦（CAZ/AVI） CAZ/AVI是一種新的 β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（BLBLI）組合，于 2015 年2月批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜性腹內(nèi)感染和復(fù)雜性尿路感染，并于2018年1月批準(zhǔn)用于醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。阿維巴坦（avibactam）屬于二氮雜雙環(huán)辛酮化合物(DBOs)，可抑制 A 類（SHV、CTX-M 和 KPC）、C 類（AmpC）和某些D類β-內(nèi)酰胺酶（OXA-48），但不能抑制 B類金屬β-內(nèi)酰胺酶[7]。初步數(shù)據(jù)顯示，與傳統(tǒng)CRE療法相比，使用新BLBLI組合治療KPC-KP感染，患者有更好的臨床結(jié)局[20]。不同KPC亞型頭孢他啶/阿維巴坦的MIC值有差異，其中KPC-3比KPC-2菌株檢測到更高的MIC50，甚至在產(chǎn)KPC-3酶的菌株中發(fā)現(xiàn)了對(duì)CAZ/AVI耐藥的菌株[21]。體外研究顯示，CAZ/AVI與“舊”抗菌藥物具有協(xié)同作用，但仍缺乏最佳聯(lián)合方案的數(shù)據(jù)。氨曲南(ATM)對(duì)MBLs有活性，但易被許多其他β-內(nèi)酰胺酶（ESBL、AmpC酶）水解，因此，CAZ/AVI與ATM組合為治療CRE感染(包括產(chǎn)MBLs菌株)提供了有希望的選擇，目前氨曲南/阿維巴坦正在臨床試驗(yàn)中。

3.2 美羅培南/Vaborbactam（MER/VAB） MER/VAB也是一種新的BLBLI組合，于2017年8月批準(zhǔn)用于治療包括腎盂腎炎的泌尿系統(tǒng)感染。Vaborbactam是一種新型含硼絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可抑制A類、C類β-內(nèi)酰胺酶，對(duì)99%產(chǎn)KPC酶的腸桿菌有體外活性，對(duì)B類和D類β-內(nèi)酰胺酶沒有活性[22]。不同KPC亞型的菌株之間，MER/VAB的MIC值無明顯差異[23]。與CAZ/AVI相比，MER/VAB對(duì)于產(chǎn)KPC菌株的抗菌活性更強(qiáng)，而且耐藥性傾向更低，但需要更多的數(shù)據(jù)證明是否MER/VAB可以作為CAZ/AVI耐藥的拯救療法[24]。

3.3 Plazomicin Plazomicin是新型氨基糖苷類藥物，于2018年6月批準(zhǔn)用于成人泌尿系統(tǒng)感染。與“舊”氨基糖苷類藥物相比，Plazomicin增加了氨基糖苷修飾酶的穩(wěn)定性，使其對(duì)產(chǎn)KPC腸桿菌活性增強(qiáng)，但對(duì)產(chǎn)MBLs細(xì)菌的活性仍然有限[23]。與傳統(tǒng)療法相比，Plazomicin治療CRE感染死亡率更低，但血肌酐增加更高[25]?；诏熜Ш桶踩詥栴}，目前暫無推薦其在血流感染中使用的證據(jù)。

3.4 Eravacycline 是一種新型含氟的四環(huán)素類衍生物，于2018年8月批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染。該藥對(duì)產(chǎn)ESBL、KPC和OXA酶的腸桿菌科菌有活性，對(duì)CRE的體外活性是替加環(huán)素的2倍[26]。初步研究顯示，對(duì)于復(fù)雜性腹內(nèi)感染，Eravacycline靜脈制劑的療效不亞于厄他培南、美羅培南。然而，對(duì)于復(fù)雜性尿路感染，其療效不如左氧氟沙星[7]。

3.5 Recarbrio Recarbrio是包含亞胺培南/西司他丁及新型β-內(nèi)酰抑制劑relebactam的復(fù)合制劑，于2019年7月被批準(zhǔn)用于復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染及復(fù)雜性尿路感染。relebactam和阿維巴坦一樣屬于DBOs，可以抑制A類、C類β-內(nèi)酰胺酶，但不能抑制 OXA-48酶[27]。目前關(guān)于Recarbrio治療CRE感染療效的臨床數(shù)據(jù)有限。

4 正在開發(fā)的抗生素

頭孢地爾 （Cefiderocol）是一種新型的鐵載體頭孢菌素，該藥能抑制所有已知的β-內(nèi)酰胺酶，包括金屬酶和絲氨酸碳青霉烯酶，對(duì)包括CRE在內(nèi)的多種革蘭陰性菌均有強(qiáng)大的體外和體內(nèi)活性[28]。

5 小結(jié)

碳青霉烯耐藥腸桿菌感染給臨床治療帶來了極大的挑戰(zhàn)，目前關(guān)于CRE感染的最佳療法還未確定。雖然使用大劑量碳青霉烯、多粘菌素和替加環(huán)素可改善CRE感染患者的預(yù)后，但由于現(xiàn)有數(shù)據(jù)質(zhì)量不理想，目前尚未對(duì)CRE感染的聯(lián)合治療提出可靠的建議，而越來越多的證據(jù)支持聯(lián)合方案治療CRE感染的危重患者。研究表明，DCT是治療CRE嚴(yán)重感染的合理策略，但需進(jìn)一步研究受益于DCT的目標(biāo)患者和分子表型。4種新型藥物并不是對(duì)所有碳青霉烯酶都有活性，仍需進(jìn)一步評(píng)估其臨床效力和潛在安全問題?？傊?，CRE感染的治療應(yīng)個(gè)體化，需要結(jié)合耐藥菌的分子表型、疾病嚴(yán)重程度和感染部位、抗菌藥物的PK/PD特點(diǎn)等綜合考慮。