李 濤，崔京京，李曉燕，劉 欣，李偉皓，祖志超，郭亞平，王 佩

病例男，46歲，因發(fā)作性右側(cè)頭面部麻木10余天，加重伴右側(cè)肢體無力19 h，于2019年6月27日入院?；颊?0 d前曾檢查頭顱磁共振，未見新發(fā)梗死，口服“葉酸片、甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)”治療，效果不佳。既往體健，無吸煙飲酒史。查體：BP 140/90 mmHg，神志清楚，構(gòu)音障礙，右側(cè)眼裂小，右側(cè)眼球震顫（+），右側(cè)面部汗少，伸舌右偏，右側(cè)指鼻試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)，右側(cè)巴氏征可疑陽性，NIHSS評分2分，洼田飲水試驗5級，GCS評分15分。頭顱CT未見異常密度增高影；頭顱MRA平掃示延髓右側(cè)部梗死；頸部血管彩超示右側(cè)椎動脈頻譜形態(tài)異常，遠(yuǎn)端病變可能。血常規(guī)：白細(xì)胞 17.13×109/L，血小板 576×109/L；血生化：ALT 64 U/L，AST 43 U/L，TBIL 26.1 mol/L，DBIL 8.8 mol/L，IBIL 17.3 mol/L，ALP 70.5 U/L，γ-GT 28.11 U/L，Hcy 112.5 mol/L， 血糖血脂正常；病毒性肝炎感染指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物、感染相關(guān)指標(biāo)等未見明顯異常。進一步篩查腦血管疾病危險因素，檢測ANCA示核周型-ANCA(pANCA）強陽性，檢測MTHFRC677T基因示TT型。由于患者肝功能異常，進一步檢測肝臟疾病抗體譜示，抗SLA抗體強陽性、PCA陽性。建議患者行肝組織穿刺活檢，患者拒絕。

臨床診斷：（1）腦梗死，椎-基底動脈系統(tǒng)小動脈閉塞型；（2）高血壓病 1 級；（3）肝功能異常；（4）高 Hcy 血癥。給予患者清除氧自由基、抗動脈硬化、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、補充葉酸和肌注維生素B12降Hcy、抗血小板聚集等治療20 d后，患者好轉(zhuǎn)出院。

討論腦卒中是世界第2致死原因，其致殘率高達(dá)50%。腦梗死占腦卒中的60%～80%[1]，嚴(yán)重威脅患者生命和健康。氧化應(yīng)激不僅是腦梗死等缺血性腦血管病的重要病理生理反應(yīng)，同時又在疾病的各個階段起著不同程度的作用[2]。因此，能夠引起氧化應(yīng)激反應(yīng)的致病因子與腦卒中的關(guān)系成為研究熱點。

本例為中年男性，既往體健，且無吸煙飲酒史，無高血脂、糖尿病等心腦血管疾病的高危因素，但是依據(jù)其臨床表現(xiàn)、頭顱MRA等明確診斷為小動脈閉塞型腦梗死。診療過程中發(fā)現(xiàn)，患者Hcy水平顯著升高達(dá)112.5 mol/L。研究認(rèn)為，Hcy水平輕度至中度升高（＜50 mol/L）是誘發(fā)缺血性腦卒中的獨立危險因素[3]。一項關(guān)于心腦血管疾病和Hcy關(guān)系的研究表明，Hcy水平每增加5 mol/L，腦卒中的風(fēng)險增加1.65倍[4]。高Hcy通過誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激、活化炎癥介質(zhì)、損傷血管內(nèi)皮、影響凝血功能、誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖等多種機制發(fā)揮致病作用，可能氧化應(yīng)激占主導(dǎo)地位。Hcy可以降低谷胱甘肽過氧化物酶mRNA水平，從而抑制該酶的活性，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的抗氧化機制受損[5]。

分析Hcy升高的原因，患者MTHFRC677T基因純合突變，PCA陽性。MTHFR是葉酸代謝的關(guān)鍵酶，MTHFR可以催化5,10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化還原為5-甲基四氫葉酸，此過程為Hcy的甲基化提供甲基，從而調(diào)節(jié)Hcy水平[6]。MTHFRC677T基因突變導(dǎo)致MTHFR活性降低甚至缺乏，進而影響Hcy代謝，引起Hcy水平升高。PCA是機體免疫系統(tǒng)功能紊亂、針對胃壁細(xì)胞表面的H+/K+ATP酶和胃泌素受體產(chǎn)生的一類免疫球蛋白[7]，該抗體生成后作用于胃壁細(xì)胞，使鹽酸、內(nèi)因子分泌減少，維生素B12等多種營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙，而維生素B12是Hcy代謝的甲硫氨酸循環(huán)過程中必需的輔因子[8]，一旦缺乏，將導(dǎo)致Hcy堆積、水平升高。因此，MTHFR基因突變和PCA的產(chǎn)生共同作用，致使Hcy水平升高。

抗SLA抗體是1型自身免疫性肝炎（AIH）的特異性抗體，其特異性均接近100%，且具有致病性[9]。本例該抗體強陽性，高度懷疑AIH。但由于患者拒絕肝組織穿刺活檢，現(xiàn)有指標(biāo)尚不滿足AIH的診斷。對其致病機制的研究發(fā)現(xiàn)，它還可以引起體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，因此，它也可以造成患者腦梗死的發(fā)生，但目前國內(nèi)外相關(guān)研究較少。抗SLA抗體靶抗原為硒代半胱氨酸-tRNA合成酶[10]，一旦產(chǎn)生會影響其正常功能，使硒代半胱氨酸合成障礙。硒代半胱氨酸是谷胱甘肽過氧化物酶等含硒酶的活性中心，谷胱甘肽過氧化物酶是一種過氧物分解酶，它在體內(nèi)可以催化還原性谷胱甘肽轉(zhuǎn)化為氧化性谷胱甘肽，這一過程使有毒的過氧化物還原成無毒的羥化物，從而保護細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能不受過氧物的干擾和損害[11]。因此，抗SLA抗體的產(chǎn)生致使谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，體內(nèi)的過氧物不能被還原而造成堆積，致使氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生。

ANCA是血管炎的血清標(biāo)志物，本身即具有損傷性，一旦產(chǎn)生作用于中性粒細(xì)胞，使其異常死亡破裂，釋放大量酶類及其他內(nèi)容物，作用于血管壁及其周圍組織，發(fā)生炎性反應(yīng)、甚至變性壞死繼發(fā)多種病癥。血管內(nèi)皮的炎性病變是心腦血管疾病的病變基礎(chǔ)，也是心腦血管疾病急變的始作俑者[12]。

本例MHTFRC677T基因純合突變、PCA陽性造成Hcy的顯著升高。高Hcy血癥和抗SLA抗體均可以通過抑制谷胱甘肽過氧化物酶活性，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)。患者同時合并ANCA陽性、血管的炎性病變等多種因素，共同導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。本例的復(fù)雜性在于出現(xiàn)了多項檢測指標(biāo)的異常，通過對這些看似毫無關(guān)聯(lián)指標(biāo)的深入分析發(fā)現(xiàn)，在它們的綜合作用下，導(dǎo)致腦梗死發(fā)生。因此，在了解致病機制后，在后續(xù)治療上就充分考慮了這些因素的病因治療，獲得很好的療效。

綜上所述，對腦梗死患者應(yīng)及早篩查HCY、MTHFRC677T基因及ANCA等自身抗體，以利于疾病的早期診斷和治療。