毛青青，劉 瑩

毛青青，中國人民解放軍第903醫(yī)院消化科 浙江省杭州市 310013

劉瑩，中國人民解放軍第903醫(yī)院腫瘤科 浙江省杭州市 310013

核心提要： 我國是食管癌高發(fā)地區(qū)之一，同步放化療是治療晚期食管癌的主要方法，但會加劇患者營養(yǎng)不良狀況，影響治療效果. 早期腸內(nèi)營養(yǎng)通過補充機體能量與營養(yǎng)素，有助于改善患者營養(yǎng)狀況，提高放化療精確性與敏感性. 但目前文獻報道多集中于免疫功能、營養(yǎng)狀況、近期療效等方面，少有從腸黏膜屏障功能進行比較的文獻報道. 本文以腸黏膜屏障功能、血清營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)為切入點，分析早期腸內(nèi)營養(yǎng)干預(yù)在晚期食管癌同步放化療患者中的應(yīng)用效果.

0 引言

食管癌是臨床常見消化道惡性腫瘤之一，世界范圍內(nèi)每年新增病例超過45萬，我國發(fā)病率排在全部惡性腫瘤的第5位[1]. 對于中晚期食管癌患者，放化療是治療的主要方式，可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，抑制或延緩腫瘤進展. 消化道腫瘤大多伴有不同程度的營養(yǎng)不良狀況，放射性損傷、化療毒副反應(yīng)均會破壞患者免疫功能及腸黏膜屏障功能，加劇患者營養(yǎng)不良狀況[2]. 營養(yǎng)不良又會直接影響同步放化療的精準(zhǔn)性與敏感性及治療效果[3]. 早期腸內(nèi)營養(yǎng)通過補充機體能量與營養(yǎng)素，有助于改善患者營養(yǎng)狀況，提高放化療治療效果[4]. 目前國內(nèi)外學(xué)者多從免疫功能、營養(yǎng)狀況展開研究，少有從腸黏膜屏障功能進行比較的文獻報道. 本文以此為背景，以腸黏膜屏障功能、血清營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)為切入點，分析早期腸內(nèi)營養(yǎng)干預(yù)在晚期食管癌同步放化療患者中的應(yīng)用效果.

1 材料和方法

1.1 材料 選擇2015-07/2016-10收治的晚期食管癌同步放化療患者92例為研究對象，男65例，女27例; 年齡43-72歲，平均62.09歲±8.10歲; 腫瘤位置： 中段77例，下段15例; 病理類型： 鱗癌66例，腺癌21例，腺鱗癌5例;TNM分期： Ⅲ期79例，Ⅳ期13例. 采用前瞻性研究的方法隨機分為干預(yù)組和對照組各46例.

納入標(biāo)準(zhǔn)： (1)均符合食管癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理確診; (2)TNM分期Ⅲ期-Ⅳ期; (3)未接受手術(shù)治療及放化療者; (4)符合《食管癌放療患者腸內(nèi)營養(yǎng)專家共識》[5]相關(guān)腸內(nèi)營養(yǎng)適應(yīng)證; (5)卡氏(KPS)評分≥70分; (6)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署知情同意書.排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)嚴(yán)重心肝腎功能障礙者; (2)合并重度營養(yǎng)不良者; (3)伴有消化道疾病或胃腸功能障礙者; (4)中途退出或隨訪脫落者.

1.2 方法

1.2.1 同步放化療： (1)化療： 采用順鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸化療方案. 順鉑，1-2 d，30 mg/m2，靜脈滴注; 氟尿嘧啶1-5 d，400 mg/m2，靜脈泵入; 亞葉酸鈣1-5 d，200 mg/d，靜脈滴注. 4 wk為1個周期，化療2個周期. (2)放療： 使用調(diào)強適形放射治療，取患者仰臥位，計算機斷層掃描定位(層厚5 mm)，掃描范圍包括全部肺組織、縱隔、心臟、胸部椎體等. 放療醫(yī)師根據(jù)掃描影像資料勾勒靶區(qū). 臨床靶區(qū)體積為大體腫瘤體積前后左右外擴0.5 cm，上下外擴2.0 cm; 計劃靶區(qū)體積為臨床靶區(qū)體積前后左右外擴0.5 cm，上下外擴1.0 cm. 處方劑量60-66 Gy/(30-33) f，單次劑量2 Gy，1次/d，5次/wk. 要求： 95%計劃靶區(qū)體積接受超過100%處方劑量照射，脊髓＜40 Gy，心臟＜30 Gy，全肺V20≤25%，V30≤18%.

1.2.2 營養(yǎng)治療： 對照組給予常規(guī)營養(yǎng)干預(yù)，能經(jīng)口進食患者給予常規(guī)飲食，不能經(jīng)口進食者給予靜脈營養(yǎng)干預(yù)，包括氨基酸、葡萄糖、脂肪乳、微量元素. 干預(yù)組同步放化療時給予早期腸內(nèi)營養(yǎng)干預(yù)： 對患者進行營養(yǎng)風(fēng)險評估后制定營養(yǎng)干預(yù)方案，目標(biāo)能量30-35 kcal/kg·d，蛋白質(zhì)1.2-2.0 g/kg. 如患者自然飲食達(dá)不到目標(biāo)能量與蛋白量時，采用腸內(nèi)營養(yǎng)泵輸注腸內(nèi)營養(yǎng)制劑(能全素，紐迪希亞公司)補充至目標(biāo)能量值.

1.2.3 觀察指標(biāo)： (1)腸黏膜屏障功能： 治療前，治療后1 mo，采集患者空腹靜脈血4 mL，3000 r/min離心10 min取血清，采用日立7600型全自動生化分析儀檢測血清內(nèi)毒素(Endotoxin，ET)、二胺氧化酶(Diamine oxidase，DAO)、D-乳酸(D- lactic acid，DLA)含量. 檢測方法： ET采用酶聯(lián)免疫吸附法，DAO、DLA采用分光光度法，試劑均購自北京晶美生物工程有限公司. (2)血清營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)： 同上取血清，采用日立7600型全自動生化分析儀檢測血清白蛋白(albumin，ALB)、前白蛋白(prealbumin，PA)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin，TF)含量. 檢測方法： 酶聯(lián)免疫法，試劑均購自北京晶美生物工程有限公司. (3)近期療效： 參照世界衛(wèi)生組織“實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)”(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)[6]，完全緩解(complete remission，CR)： 病變完全消失且維持時間≥4 wk; 部分緩解(partial response，PR)： 腫瘤病灶最大徑與最大垂直徑乘積減少＞50%，維持時間≥4 wk; 穩(wěn)定(stable disease，SD)： 腫瘤病灶兩徑乘積減少＜25%或增大＜25%; 病變進展(progressive disease，PD)：腫瘤病灶兩徑乘積增大＞25%或出現(xiàn)新病灶. 緩解率 = (完全緩解+部分緩解)總例數(shù)×100%; 疾病控制率 = (完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%.

統(tǒng)計學(xué)處理采用雙盲法將數(shù)據(jù)錄入SPSS 21.0軟件并進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用mean±SD表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用頻數(shù)或率表示，采用卡方檢驗或秩和檢驗，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者性別、年齡、腫瘤位置、病理類型、TNM分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t/χ2=1.311，0.444，0.717，0.308，0.806，P＞0.05)(表1).

2.2 腸黏膜屏障功能比較 治療前，兩組患者血清ET、DAO、DLA含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t= 0.164，0.134. 0.736，P＞0.05); 治療后1 mo，兩組患者血清ET、DAO、DLA含量明顯高于同組治療前(t= 9.444，8.117，5.886，17.329，16.826，9.570，P＜0.05，P＜0.01)，干預(yù)組患者血清ET、DAO、DLA明顯低于對照組(t= 9.186，10.306，3.828，P＜0.05，P＜0.01)(表2).

2.3 營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組患者血清ALB、PA、TF含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t= 0.364，0.868，0.385，P＞0.05); 治療后1 mo，兩組患者血清ALB、PA、TF均明顯低于同組治療前(t= 2.659，3.178，2.330，7.013，7.583，8.842，P＜0.05，P＜0.01)，干預(yù)組患者血清ALB、PA、TF含量明顯高于對照組(t= 4.381，4.748，5.210，P＜0.05)(表3).

2.4 近期療效比較 干預(yù)組晚期食管癌患者緩解率、控制率均明顯高于對照組(80.43%vs60.87%，91.30%vs76.09%)(χ2= 4.246，3.903，P＜0.05)(表4).

3 討論

我國是世界范圍內(nèi)食管癌高發(fā)地區(qū)之一，每年新增病例約26萬，每年死亡人數(shù)約15萬. 相關(guān)研究表明，食管癌腫瘤患者60%-85%存在不同程度的營養(yǎng)不良，高居所有腫瘤患者首位[7]. 同步放化療是治療Ⅲ-Ⅳ期食管癌的主要方法，放射治療可能會損傷患者咽部、食管黏膜、胃黏膜，化療藥物毒副反應(yīng)會引起消化道癥狀，兩者直接或間接地會加重患者食物攝入，加重營養(yǎng)不良程度. 營養(yǎng)不良也會增加放化療毒副反應(yīng)，導(dǎo)致患者治療耐受性下降; 也會降低放化療精準(zhǔn)度與敏感性，進而影響放化療效果[8].

正常情況下，人體具有多重防御機能，能阻斷腸道致病菌群的侵襲，保護腸道黏膜免疫防御系統(tǒng). 放化療直接或間接地?fù)p傷腸黏膜物理性屏障，導(dǎo)致腸道菌群移位發(fā)生. ET、DLA、DAO是反應(yīng)腸黏膜通透性的有效指標(biāo)，可特異反應(yīng)腸道黏膜屏障功能受損程度[9]. 營養(yǎng)支持在調(diào)節(jié)患者胃腸功能的價值已有文獻報道，相對于腸外營養(yǎng)而言，腸內(nèi)營養(yǎng)可通過腸內(nèi)營養(yǎng)管將營養(yǎng)物質(zhì)送至十二指腸與空腸，更加符合腸道消化的生理過程，保護腸道生理功能[10，11]. 不僅能夠補充足夠的能量與營養(yǎng)物質(zhì)，也能抑制炎癥因子釋放，緩解應(yīng)激反應(yīng); 而且能夠刺激胃腸激素的合成與釋放，維持腸道內(nèi)外分泌功能，有利于營養(yǎng)物質(zhì)的吸收[12，13]. 虞桂平等[14]研究認(rèn)為，早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持可有效抑制食管癌術(shù)后患者血清DLA、DAO釋放，維護腸道屏障功能. 本文通過比較兩組患者血清ET、DAO、DLA含量變化，所得結(jié)論也支持上述文獻觀點.

表1 兩組晚期食管癌同步放化療患者一般資料比較(n = 46)

表2 兩組晚期食管癌同步放化療患者治療前后腸黏膜指標(biāo)比較(mean±SD, n = 46)

表3 兩組晚期食管癌同步放化療患者治療前后血清營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)比較(mean±SD, n = 46)

表4 兩組晚期食管癌患者近期療效比較[n = 46, n (%)]

營養(yǎng)不良是晚期食管放化療患者普遍存在的現(xiàn)象，也決定了放化療治療效果及患者預(yù)后[15]. 腸內(nèi)營養(yǎng)在改善食管癌放化療患者腸黏膜屏障功能的同時，也有利于內(nèi)臟蛋白質(zhì)合成與代謝[16]. 血清ALB是反映肝臟合成與機體代謝的營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)，與食管癌患者生存狀況有關(guān)[17]; PA、TF是反應(yīng)機體營養(yǎng)狀態(tài)的敏感性指標(biāo)[18]. 相關(guān)研究表明，手術(shù)或放化療均不可避免地會導(dǎo)致血清ALB、PA、TF含量降低，且降低程度與手術(shù)創(chuàng)傷、放化療毒副反應(yīng)明顯相關(guān)[19]. 本文研究中，兩組患者術(shù)后血清ALB、PA、TF均明顯低于同組治療前，說明同步放化療會抑制患者血清ALB、PA、TF分泌，干預(yù)組患者血清ALB、PA、TF含量明顯高于對照組，李寧等[20]也有類似的文獻報道，這也可能是干預(yù)組患者近期療效明顯優(yōu)于對照組的主要原因.

本文研究結(jié)果表明，早期腸內(nèi)營養(yǎng)干預(yù)有助于保護晚期食管癌同步放化療患者腸黏膜屏障功能，改善營養(yǎng)狀況，提高近期療效. 需要指出的是，本文缺乏對腸黏膜屏障功能、血清營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)的動態(tài)觀察，且未對營養(yǎng)干預(yù)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進行分析，需要后續(xù)研究中不斷完善.

文章亮點

實驗背景

晚期食管癌多伴有營養(yǎng)不良狀況，同步放化療會損傷腸黏膜物理性屏障，導(dǎo)致腸道菌群移位發(fā)生，引起消化道癥狀，加重營養(yǎng)不良程度. 營養(yǎng)不良會影響患者治療耐受性，降低放化療精準(zhǔn)度與敏感性，進而影響放化療效果. 腸內(nèi)營養(yǎng)通過腸內(nèi)營養(yǎng)管將營養(yǎng)物質(zhì)送至十二指腸與空腸，更加符合腸道消化的生理過程，保護腸道生理功能，改善患者營養(yǎng)狀況. 目前國內(nèi)外學(xué)者多從免疫功能、營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)、近期療效展開，尚缺乏從腸黏膜屏障功能進行比較的文獻報道，一定程度上影響到研究的深度與廣度.

實驗動機

本文以腸黏膜屏障功能、營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)等為切入點，分析早期腸內(nèi)營養(yǎng)在晚期食管癌同步放化療患者中的應(yīng)用效果及可能作用機制.

實驗?zāi)繕?biāo)

探討早期腸內(nèi)營養(yǎng)干預(yù)對晚期食管癌同步放化療治療患者腸黏膜屏障功能及營養(yǎng)狀況的影響，旨在從腸黏膜屏障功能變化方面分析早期腸內(nèi)營養(yǎng)應(yīng)用于晚期食管癌同步放化療患者可能作用機制.

實驗方法

采用前瞻性隨機對照研究的方法，將92例晚期食管癌同步放化療患者干預(yù)組和對照組各46例. 對照組給予常規(guī)飲食或靜脈營養(yǎng)支持，干預(yù)組給予早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持.治療后1 mo，比較兩組患者腸黏膜屏障功能、血清營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)、近期療效.

實驗結(jié)果

本文研究目的已經(jīng)達(dá)到： 干預(yù)組患者血清內(nèi)毒素、二胺氧化酶、D-乳酸明顯低于對照(P＜0.05，P＜0.01); 血清白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白含量明顯高于對照(P＜0.05); 晚期食管癌患者緩解率80.43%(37/46)、控制率91.30%(42/46)明顯高于對照組60.87%(28/46)、

76.09%(35/46)(P＜0.05).

實驗結(jié)論

早期腸內(nèi)營養(yǎng)干預(yù)有助于提高晚期食管同步放化療患者近期療效，可能與保護患者腸黏膜屏障功能、改善營養(yǎng)狀況等因素有關(guān).

展望前景

本文研究創(chuàng)新性在于從腸黏膜屏障功能這個角度，分析早期腸內(nèi)營養(yǎng)干預(yù)對晚期食管癌同步放化療患者營養(yǎng)狀況及近期療效的影響，不足之處在于缺乏對腸黏膜屏障功能、血清營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)的動態(tài)觀察，也缺乏近期療效與腸黏膜屏障功能、血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性分析. 未來將擴大樣本、拓寬腸黏膜屏障功能指標(biāo)、延長隨訪時間，采用動態(tài)觀察的方法，展開更深入的研究.