余俊 佟明匯 王巍

長(zhǎng)久以來，對(duì)于冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)的實(shí)施主要是根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)檢查，由心外科醫(yī)生根據(jù)造影結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，判斷狹窄病變的嚴(yán)重程度并決定需要手術(shù)處理的狹窄冠狀動(dòng)脈病變位置[1]。目前外科冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建指征是左主干直徑狹窄≥50 % 或者3 支主要冠狀動(dòng)脈狹窄≥70%[1]。然而，在所有冠狀動(dòng)脈解剖狹窄中，約有40 %的形態(tài)學(xué)狹窄被認(rèn)為屬于非功能性狹窄，即這些病變并不會(huì)對(duì)其所在的遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈產(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)影響[2]，也有研究指出大部分中度狹窄的冠狀動(dòng)脈血流并未受限[3]。因此，尋求一種針對(duì)評(píng)估罪犯病變的新方法，有助于明確此類患者的CABG指征：只對(duì)那些有血流動(dòng)力學(xué)意義的冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)行血運(yùn)重建，這對(duì)于避免競(jìng)爭(zhēng)血流、維持橋血管高通暢率、改善患者的長(zhǎng)遠(yuǎn)期預(yù)后、提高患者的生活質(zhì)量、避免過度醫(yī)療以及降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等方面都具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。

血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)是一種在CAG 基礎(chǔ)上發(fā)展而來的，應(yīng)用于判斷冠狀動(dòng)脈狹窄病變的功能學(xué)檢測(cè)方法[4]，近年來被廣泛應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)領(lǐng)域。相關(guān)研究[5]表明FFR 指導(dǎo)的PCI 可降低多支血管病變患者的主要不良心血管事件、心肌梗死、血運(yùn)重建發(fā)生率，優(yōu)于CAG 指導(dǎo)的PCI。著名的 FAME 研究[6]指出：FFR 指導(dǎo) PCI 比目前常規(guī)的CAG 指導(dǎo)PCI 策略在治療時(shí)機(jī)以及靶血管挑選上，均更具優(yōu)越性。能夠有效減少對(duì)罪犯病變的誤判，減少圍手術(shù)期不良事件從而得到更好的預(yù)后。FFR 不同于CAG 所顯示的形態(tài)學(xué)狹窄，能夠進(jìn)一步為外科醫(yī)生提供功能性指標(biāo)，從而更好地確定狹窄的生理學(xué)意義并協(xié)助識(shí)別罪犯病變[2]。然而，目前功能學(xué)指標(biāo)在冠狀動(dòng)脈外科領(lǐng)域并未得到足夠重視，對(duì)于FFR 指導(dǎo)CABG 手術(shù)也并未被業(yè)界所采用。故此，作者擬總結(jié)目前已發(fā)表的臨床證據(jù)，對(duì)于FFR 指導(dǎo)CABG 的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述并且探索未來的發(fā)展趨勢(shì)。

1.血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)定義及生理學(xué)意義

為對(duì)狹窄冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)行有效的功能學(xué)評(píng)估，Pijls等[7]于1993年，率先提出了FFR 的概念。FFR 被定義為在存在狹窄病變的情況下，該支冠狀動(dòng)脈所提供給心肌區(qū)域的最大血流量與同一區(qū)域在正常情況下所能獲得的最大血流量之比。FFR 可以進(jìn)一步簡(jiǎn)化為最大充血狀態(tài)下，狹窄病變遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈平均壓(the pressure of distal coronary artery，Pd)與最大充血狀態(tài)下主動(dòng)脈平均壓(the pressure of aortic root，Pa)的比值，即 FFR=Pd/Pa[8]。在行冠狀動(dòng)脈造影時(shí)，通過冠狀動(dòng)脈口注入血管擴(kuò)張劑(如腺苷)可誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，此時(shí)從造影導(dǎo)管所測(cè)得冠狀動(dòng)脈開口的壓力即為主動(dòng)脈壓力，經(jīng)特制的壓力導(dǎo)絲穿過狹窄病變后可測(cè)得特定冠狀動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端的壓力，F(xiàn)FR 則為狹窄遠(yuǎn)端壓力與主動(dòng)脈壓力的比值。

FFR 評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄具有較高的準(zhǔn)確度，因?yàn)椴皇苎獕杭靶穆实纫蛩氐挠绊懀詼y(cè)量值的可重復(fù)性較強(qiáng)。理論上，正常的1 支冠狀動(dòng)脈其FFR 值為1.0。當(dāng)冠狀動(dòng)脈存在病變時(shí)血流受阻，病變遠(yuǎn)端的壓力下降，則 FFR ＜1.0。當(dāng)FFR＜0.75 時(shí)，提示存在具有生理意義的缺血情況(敏感度為88%，特異度為 100%)，可作為血運(yùn)重建治療的適應(yīng)證[9]。有研究表明：若狹窄病變的FFR＞0.80，在大多數(shù)患者中均并不存在具有生理意義的缺血(敏感度＞90%)，而當(dāng)FFR 介于0.75 和0.80 的“灰色地帶”時(shí)，則需要結(jié)合臨床表現(xiàn)及冠狀動(dòng)脈形態(tài)學(xué)特點(diǎn)等進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)[10]。

2.血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)在CABG中的應(yīng)用及相關(guān)研究

臨床工作中，外科醫(yī)生依賴CAG 檢查來發(fā)現(xiàn)具有顯著形態(tài)學(xué)狹窄的冠狀動(dòng)脈病變，并選擇符合手術(shù)指征的病變作為靶血管進(jìn)行CABG 手術(shù)。然而，并非所有CAG 檢查發(fā)現(xiàn)的形態(tài)學(xué)狹窄都是引起心肌缺血的罪犯病變。有研究[11-14]表明，競(jìng)爭(zhēng)血流(通過原有狹窄冠狀動(dòng)脈的殘余血流)是除橋血管材料類型以外，影響橋血管通暢率的主要因素。如果對(duì)所有滿足目前CABG 指征的狹窄病變均進(jìn)行外科血運(yùn)重建，那么部分非罪犯病變將被挑選為靶血管[15]。這導(dǎo)致競(jìng)爭(zhēng)血流大大增加，并影響橋血管通過吻合口向遠(yuǎn)端灌注，降低了橋血管的血流量，最終致使橋血管閉塞，同時(shí)也可以導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈靶血管過早閉塞。因此，合理篩選出導(dǎo)致心肌缺血的罪犯血管進(jìn)行外科血運(yùn)重建具有重要意義。

Toth 等[16]在2013年報(bào)道了一項(xiàng)觀察性研究，在2006年至2010年間共納入了627 例接受CABG 治療的患者，所有入組的患者至少有一處冠狀動(dòng)脈病變經(jīng)CAG 診斷為中度狹窄(即冠狀動(dòng)脈管腔直徑50%～70%)。將這些患者分為CAG 指導(dǎo)以及FFR 指導(dǎo)治療組并分析兩組手術(shù)患者的預(yù)后情況。在 CAG 組中，CABG 僅僅是根據(jù) CAG 結(jié)果(n=429)進(jìn)行；而在FFR 組中至少有一個(gè)中度狹窄病變的旁路血管移植是根據(jù)FFR(n=198)結(jié)果所進(jìn)行(FFR≤0.80 的病變進(jìn)行CABG，F(xiàn)FR＞0.80 的病變則不予處理)。研究終點(diǎn)事件包括總體病死率、心肌梗死率及目標(biāo)血管血運(yùn)重建率。結(jié)果顯示：FFR 組與CAG 組相比，前者需要吻合的靶血管數(shù)量較少(P＜0.001)，體外循環(huán)手術(shù)率較低(49%vs.69%，P＜0.001)。在長(zhǎng)達(dá)36 個(gè)月的隨訪期間，雖然終點(diǎn)事件發(fā)生率的，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(12%vs.11%，P=0.908)，但是需要注意的是，F(xiàn)FR 組中的患者術(shù)后心絞痛的發(fā)生率要顯著低于CAG 組(31%vs.47%，P＜0.001)。該研究隨后發(fā)表了其6年隨訪結(jié)果，主要終點(diǎn)事件設(shè)定為總體病死率或心肌梗死率以及主要的心血管病不良事件。與CAG 組相比，F(xiàn)FR 組的總病死率或心肌梗死率顯著降低[31 (16%)vs.49 (25%)，P=0.020][17]。

John 等[18]為評(píng)價(jià)FFR 在冠狀動(dòng)脈中度狹窄病變(40%～70%的形態(tài)學(xué)狹窄)中的應(yīng)用價(jià)值而進(jìn)行另一項(xiàng)臨床研究，回顧性地研究了在2014 至2016年間，進(jìn)行體外循環(huán)CABG 治療的109 例患者，這些患者被分配到FFR/iFR(瞬時(shí)無波型比率)指導(dǎo)治療組和CAG 指導(dǎo)治療組，術(shù)后進(jìn)行了18個(gè)月隨訪，比較兩組間的臨床特征、手術(shù)結(jié)果和臨床結(jié)局。結(jié)果顯示：在FFR/iFR 組中，3 支血管吻合比例(85.7%vs.74.7%，P＜0.05)、靜脈血管搭橋率(85.7%vs.76.8%，P＜0.05)、左回旋支動(dòng)脈旁路移植比例 (28.6%vs.9.5%，P＜0.05) 均更高。而且在FFR/iFR 組中，主要心臟不良事件(7.1%vs.11.6%，P=0.369)和心絞痛(零vs.6.3%，P=0.429)發(fā)生率均較少。結(jié)論認(rèn)為冠狀動(dòng)脈病變的生理學(xué)評(píng)估能夠有效指導(dǎo)CABG 患者進(jìn)行完整的血運(yùn)重建。

Botman 等[19]認(rèn)為，對(duì)非罪犯病變進(jìn)行CABG 手術(shù)，可能是早期橋血管功能障礙的危險(xiǎn)因素之一。為此，他們進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲前瞻試驗(yàn)，研究納入了164 例適宜行CABG 的患者，所有入組的患者至少有一處冠狀動(dòng)脈病變經(jīng)CAG 診斷為中度狹窄(即冠狀動(dòng)脈管腔直徑50%～70%)。對(duì)所有擬行手術(shù)治療的病變(共525 處)均進(jìn)行FFR 測(cè)量。術(shù)后1年，通過CAG 檢查得出橋血管閉塞率。其中，357 處狹窄病變被認(rèn)為是具有顯著功能意義的病變(FFR＜0.75)，橋血管閉塞率為8.9 %。168 處狹窄病變被認(rèn)為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的病變(FFR＞0.75)，橋血管閉塞率為21.4%。研究認(rèn)為對(duì)具有顯著功能意義的病變進(jìn)行CABG 手術(shù)會(huì)使橋血管通暢率更高。但是，研究也發(fā)現(xiàn)不論患者術(shù)后是否發(fā)生橋血管閉塞，在心絞痛分級(jí)和再手術(shù)率方面均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)樵撗芯康碾S訪時(shí)間較短所致。

與上述結(jié)論不同，Anne 等[20]進(jìn)行了另一項(xiàng)雙盲前瞻試驗(yàn)，并完成了術(shù)后6 個(gè)月隨訪。100 例冠心病患者按照按照1 ∶1 比例被隨機(jī)分配到 FFR 指導(dǎo) CABG 組和 CAG 指導(dǎo)CABG 治療組。在 FFR 組中，對(duì)于 FFR＞0.8 的病變不予處理。主要終點(diǎn)事件設(shè)定為血管移植失敗率。最終得出結(jié)論，F(xiàn)FR 組和 CAG 組在血管移植失敗率(16%vs.12%，P=0.97)和患者預(yù)后方面，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與其他研究結(jié)論明顯相悖，這種差異可能是因?yàn)樵撗芯康慕K點(diǎn)事件為血管移植失敗率，主要包括TIMI 血流分級(jí)0 級(jí)，或橋血管直徑狹窄＞50 %，或靶血管未行血運(yùn)重建。相對(duì)其他研究而言，對(duì)于終點(diǎn)事件的定義比較嚴(yán)格。此外，該研究納入患者數(shù)量偏少、部分患者術(shù)后并未接受CAG 隨訪、隨訪時(shí)間較短以及有12%的患者并未按照原定方案進(jìn)行手術(shù)。這些因素都可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。

目前尚缺乏對(duì)于FFR 指導(dǎo)CABG 的循證證據(jù)，但目前已有幾個(gè)大型研究正在進(jìn)行中。其中，近期將發(fā)布結(jié)果的GRAFFITI 試驗(yàn)是一項(xiàng)評(píng)估FFR 指導(dǎo)與CAG 指導(dǎo)的CABG隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，該研究的相關(guān)數(shù)據(jù)將有助于判斷FFR 指導(dǎo)外科血運(yùn)重建策略的可行性[21]。

3.血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)指導(dǎo)CABG的局限性

需要注意的是，目前關(guān)于FFR 指導(dǎo)CABG 的相關(guān)研究大部分為回顧性研究，不可避免的存在選擇偏倚。大多數(shù)研究挑選的終點(diǎn)事件為主要心血管病不良事件(包括病死率及心肌梗死率等)，但挑選血管移植失敗率為主要終點(diǎn)事件的研究表明FFR 指導(dǎo)治療和CAG 指導(dǎo)治療在血管移植失敗率和手術(shù)預(yù)后方面沒有明顯差異，出現(xiàn)了與其他組研究結(jié)論明顯不一致的情況。所以終點(diǎn)事件的選擇是否可能會(huì)影響到最終的結(jié)論? 主要心血管病不良事件可能與多種因素有關(guān)，相對(duì)而言，橋血管閉塞率是個(gè)更加直接的指標(biāo)，可能更準(zhǔn)確地反映FFR 指導(dǎo)CABG 與傳統(tǒng)CAG 指導(dǎo)CABG的差異。挑選合適的終點(diǎn)事件和更有效的隨訪時(shí)間對(duì)于明確 FFR 指導(dǎo) CABG 的價(jià)值尤為重要。因此，F(xiàn)FR 指導(dǎo)CABG 是否更優(yōu)于CAG 指導(dǎo)CABG 尚待未來進(jìn)一步的研究證實(shí)。

此外，F(xiàn)FR 目前需要用壓力導(dǎo)絲測(cè)出，耗時(shí)多，價(jià)格昂貴[22]，在發(fā)展中國(guó)家的使用會(huì)受到一定程度的阻礙，目前在國(guó)內(nèi)有創(chuàng)FFR 的使用也并不普及，能夠進(jìn)行FFR 檢查的醫(yī)院比較少。而且這是有創(chuàng)的操作，可能不易于被患者接受，推廣比較困難。

4.血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)指導(dǎo)CABG的展望

常規(guī)的FFR 需要用壓力導(dǎo)絲測(cè)出，是有創(chuàng)的檢查，存在額外的操作風(fēng)險(xiǎn)。誘發(fā)最大充血狀態(tài)所用的藥物劑量也存在著個(gè)體差異，冠狀動(dòng)脈沒有達(dá)到最大充血擴(kuò)張狀態(tài)時(shí)也會(huì)影響到FFR 測(cè)定的準(zhǔn)確性。而且額外的FFR 檢查會(huì)增加患者的醫(yī)療費(fèi)用。這些因素均限制了FFR 的臨床應(yīng)用。最新的研究顯示，一種不需要腺苷等血管擴(kuò)張藥物即能檢測(cè)血管內(nèi)壓力的新技術(shù)-瞬時(shí)無波型比率(instantaneous wave-free ratio，iFR)能提供和壓力導(dǎo)絲檢測(cè)的FFR 相類似的冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力測(cè)量方法。這項(xiàng)新的技術(shù)應(yīng)該會(huì)適用于更多的心血管病患者，特別是那些不能耐受腺苷等血管擴(kuò)張藥物的患者[23]。但是這種技術(shù)依然需要壓力導(dǎo)絲，仍屬于有創(chuàng)的操作。近年來，無創(chuàng)冠狀動(dòng)脈功能學(xué)檢查應(yīng)運(yùn)而生。FFR-CT是一種基于冠狀動(dòng)脈CT 造影模擬計(jì)算得出的功能學(xué)指標(biāo)，該技術(shù)通過智能流體計(jì)算模型，在保證高速計(jì)算的同時(shí)還可以智能化匹配個(gè)體差異，最終準(zhǔn)確估算FFR，為冠心病患者提供了非侵入式功能性評(píng)估方案[24]。無創(chuàng)FFR 技術(shù)既不需要血管擴(kuò)張藥物、也不需要價(jià)格偏高的壓力導(dǎo)絲，作為評(píng)估冠狀動(dòng)脈的血運(yùn)以及功能學(xué)方面的“狹窄”，是非常有前景的冠狀動(dòng)脈功能學(xué)檢查?，F(xiàn)在已經(jīng)有幾個(gè)比較大型的臨床研究如DISCOVER-FLOW[25]，DeFACTO[26]和 NXT[24]證實(shí)了 FFR-CT和有創(chuàng)壓力導(dǎo)絲檢測(cè)的FFR 有著很好的相關(guān)性。未來還需要大量的研究來證實(shí)這項(xiàng)技術(shù)對(duì)于CABG 的指導(dǎo)效用。

綜上所述，F(xiàn)FR 技術(shù)的出現(xiàn)，能夠進(jìn)一步評(píng)估冠狀動(dòng)脈的功能狀態(tài)，準(zhǔn)確判斷患者的冠狀動(dòng)脈供血情況[27-28]，明確狹窄病變和心肌缺血之間的關(guān)系并分辨罪犯病變或罪犯血管，對(duì)冠狀動(dòng)脈多支血管病變患者手術(shù)治療策略的選擇有重要的指導(dǎo)價(jià)值。隨著FFR 技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)分層和CABG 圍術(shù)期患者管理都將起到重要作用[29]。目前證據(jù)表明，F(xiàn)FR 檢查安全可行，測(cè)量可重復(fù)性高，在PCI 治療策略的選擇和支架置入效果評(píng)估中已經(jīng)成為不可或缺的重要檢查方法。在可見的未來，以FFR 技術(shù)為代表的冠狀動(dòng)脈病變功能學(xué)檢測(cè)，可望在外科CABG 策略制定上發(fā)揮更大的指導(dǎo)作用。