程仕彤 王綠婭 韓曉旭 尚紅

國(guó)際家族性高膽固醇血癥基金會(huì)(FH Foundation)召集心臟病學(xué)、脂質(zhì)學(xué)、基因流行病學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、分子病理學(xué)、護(hù)理學(xué)、遺傳咨詢(xún)、基因檢測(cè)及患者代表等組成國(guó)際專(zhuān)家組，對(duì)家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用的問(wèn)題進(jìn)行了全面、科學(xué)的總結(jié)與評(píng)價(jià)達(dá)成共識(shí)，并于2018年8月發(fā)表在美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志(Journal of The American College of Cardiology，JACC)[1]。 此項(xiàng)研究整合多角度、多學(xué)科的意見(jiàn)，對(duì)FH基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用做出科學(xué)、詳實(shí)的調(diào)研和分析并提出相關(guān)建議，填補(bǔ)了FH基因檢測(cè)臨床應(yīng)用的空白，對(duì)于FH的診斷、篩查、盡早治療、風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)等意義重大。本共識(shí)具有如下亮點(diǎn)：

1.總結(jié)FH基因檢測(cè)的優(yōu)缺點(diǎn)及潛在風(fēng)險(xiǎn)

(1)基因檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)：對(duì)醫(yī)生而言，F(xiàn)H的致病變異不一導(dǎo)致FH的臨床表型也不盡相同，依賴(lài)于LDL-C水平的診斷方法無(wú)法很好地檢出并診斷FH，因此基因檢測(cè)患者為FH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可為患者提供明確的診斷(Yes/No)。此外在LDL-C水平相同的前提下，攜帶FH致病變異的個(gè)體仍有更高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，因此基因檢測(cè)還可輔助臨床更好的判斷患者的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后。另一方面，基因檢測(cè)可明確患者的基因型，如純合、復(fù)合雜合、雙雜合、雜合、隱性FH等，不同基因型患者的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后不盡相同，且級(jí)聯(lián)篩查的模式和臨床治療方案的選擇亦存在較大差別，所以這對(duì)患者及其家屬以及那些表型判斷有可能與其基因型不符的部分個(gè)體來(lái)說(shuō)都非常重要。

對(duì)患者而言，陽(yáng)性的基因檢測(cè)結(jié)果不但可提示盡早開(kāi)始臨床干預(yù)和治療以及改變生活習(xí)慣的必要性，同時(shí)也可提升患者接受并配合治療的意愿和決心，進(jìn)而動(dòng)員所有有血緣關(guān)系的家庭成員接受FH級(jí)聯(lián)篩查，以精確發(fā)現(xiàn)更多的FH患者，還可為家族內(nèi)部早發(fā)冠心病等現(xiàn)象提供合理解釋。

(2)基因檢測(cè)的缺點(diǎn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)：FH的致病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未被完全了解，已知的變異已發(fā)現(xiàn)千余種，然而并非所有臨床確診的FH患者都能檢出致病變異，且相當(dāng)數(shù)量變異的致病性尚不能明確，因此需要注意FH的基因檢測(cè)并非絕對(duì)的特異和敏感。

與所有其他基因檢測(cè)一樣，F(xiàn)H基因檢測(cè)也有可能導(dǎo)致致病變異攜帶者受到歧視。目前有些國(guó)家已有相應(yīng)法律保護(hù)，如美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)明確規(guī)定禁止醫(yī)療保險(xiǎn)部門(mén)和雇主因?yàn)榛蛳嚓P(guān)信息對(duì)相關(guān)個(gè)人差別對(duì)待等，但是現(xiàn)有法規(guī)仍有諸多不盡之處尚需完善。

(3)基因檢測(cè)的相關(guān)顧慮：除了基因檢測(cè)的高昂價(jià)格可能導(dǎo)致很多患者無(wú)法接受檢測(cè)以外，在對(duì)患者代表和遺傳咨詢(xún)專(zhuān)家進(jìn)行了調(diào)查后還發(fā)現(xiàn)人們還擔(dān)憂(yōu)基因檢測(cè)可能會(huì)對(duì)家庭成員之間關(guān)系造成影響。這種影響包括個(gè)人隱私的泄露、父母對(duì)于子女的內(nèi)疚以及健康成員對(duì)于患者的內(nèi)疚等等。

2.整合文獻(xiàn)總結(jié)了基因檢測(cè)的產(chǎn)出規(guī)律

目前已知的FH相關(guān)變異有超過(guò)2 000個(gè)，根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)(American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)指南的標(biāo)準(zhǔn)，其中約有1 000個(gè)變異已經(jīng)得到足夠證據(jù)支持而被歸類(lèi)為致病變異和可能致病變異兩類(lèi)之中。這些變異主要分布在三個(gè)基因：LDLR(90%以上)、APOB(5%～10%)、PCSK9(1%以下)，包括無(wú)義、錯(cuò)義、同義、啟動(dòng)子和剪切區(qū)域、短序列插入和缺失、大片段DNA重組等多種類(lèi)型的變異。絕大部分臨床應(yīng)用的FH基因檢測(cè)都是以上述三個(gè)基因?yàn)槟繕?biāo)進(jìn)行的。

FH基因檢測(cè)的陽(yáng)性率與FH臨床檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的診斷結(jié)果有直接關(guān)系：臨床診斷“確診FH”的患者中基因檢測(cè)的陽(yáng)性率為60%～80%；臨床診斷“疑似FH”的患者中基因檢測(cè)的陽(yáng)性率為21%～44%；在臨床高度疑似FH的兒科患者中基因檢測(cè)的陽(yáng)性率為60%～95%。在各類(lèi)人群中基因檢測(cè)的陽(yáng)性率存在差異，在LDL-C＞4.9 mmol/L的無(wú)癥狀且無(wú)家族史的個(gè)體中，基因檢測(cè)的陽(yáng)性率為2%；在LDL-C＞4.14 mmol/L且65歲前患急性冠狀動(dòng)脈綜合征的人群的基因檢測(cè)陽(yáng)性率為9%；在單純LDL-C＞6.46 mmol/L的美國(guó)人群的基因檢測(cè)陽(yáng)性率為13%；在LDL-C＞5.95 mmol/L的巴西疑似FH人群中基因檢測(cè)陽(yáng)性率為50%?？赡艿挠绊懸蛩匕ǎ杭毙怨跔顒?dòng)脈綜合征病史、發(fā)病年齡、家族史及國(guó)籍等。需要注意的是雖然陽(yáng)性基因檢測(cè)結(jié)果可以確診FH，但是陰性基因檢測(cè)結(jié)果不能排除FH，仍有可能是由于未知致病變異導(dǎo)致FH或由于檢測(cè)技術(shù)局限而漏檢致病變異等。其他基因變異也可能導(dǎo)致FH表型，包括低密度脂蛋白受體銜接蛋白1(low density lipoprotein receptor adaptor protein 1，LDLRAP1)，載脂蛋白E(apolipoprotein E，APOE)，ATP結(jié)合盒基因5(ATP-binding cassette gene，ABCG5)，ATP結(jié)合盒基因 8(ATP-binding cassette gene， ABCG8)，脂肪酶 A(lipase A，LIPA)等；此外多基因FH可能是由于多個(gè)常見(jiàn)的有可能升高LDL-C水平的SNP疊加造成；也有研究報(bào)道認(rèn)為，25%的臨床確診FH是由于脂蛋白(a)水平升高所致；上述因素均可能導(dǎo)致FH臨床確診但無(wú)法通過(guò)基因診斷，即“臨床陽(yáng)性基因陰性”。

3.提出FH基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用建議

(1)先證者：根據(jù)臨床信息和家族史判斷疑似FH的個(gè)體(任何年齡)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行FH基因檢測(cè)。判斷疑似病例的標(biāo)準(zhǔn)包括：① 2次以上LDL-C?＞4.14 mmol/L(兒童)或4.91 mmol/L(成人)，無(wú)其他明顯的LDL-C升高原因??，且有一級(jí)親屬表現(xiàn)出相同的癥狀或患有早發(fā)冠心病???或家族史不明；②2次以上LDL-C＞4.91 mmol/L(兒童)或6.46 mmol/L(成人)且無(wú)其他明顯的LDL-C升高原因，無(wú)論是否有相關(guān)家族史(證據(jù)等級(jí)????：建議類(lèi)別IIa；證據(jù)強(qiáng)度：B-NR)。

?若LDL-C水平未知，可參考 TC水平＞8.28，6.72，5.95 mmol/L對(duì)應(yīng) LDL-C水平＞6.46，4.91，4.14 mmol/L；??明顯導(dǎo)致LDL-C水平升高的原因包括甲狀腺功能減退、糖尿病、腎病、腎病綜合征，肝病、藥物等；???早發(fā)冠心病指男性55歲女性65歲前診斷冠心病；????上述證據(jù)等級(jí)是根據(jù)美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(American college of cardiology/American heart association)標(biāo)準(zhǔn)[2]評(píng)價(jià)的。

臨床信息和家族史符合以下條件的可以考慮進(jìn)行FH基因檢測(cè)：①兒童 2次以上LDL-C＞4.14 mmol/L(兒童)，無(wú)其他明顯的LDL-C升高原因，且有父母有至少1人LDL-C＞4.91 mmol/L或有早發(fā)冠心病和高膽固醇血癥的家族史；②成人2次以上LDL-C＞4.14 mmol/L，無(wú)其他明顯的LDL-C升高原因，有高膽固醇血癥家族史，且有早發(fā)冠心病的家族史或本人疾病史；③未知LDL-C(未治療)水平的成人，本人有早發(fā)冠心病的疾病史，且有高膽固醇血癥和早發(fā)冠心病的家族史(證據(jù)等級(jí)：建議類(lèi)別IIb；證據(jù)強(qiáng)度：C-EO)。

(2)有風(fēng)險(xiǎn)的家屬：先證者的所有一級(jí)親屬應(yīng)當(dāng)接受FH基因級(jí)聯(lián)檢測(cè)(針對(duì)已確定的致病變異)；若一級(jí)親屬拒絕檢測(cè)或沒(méi)有一級(jí)親屬，則其二級(jí)親屬應(yīng)當(dāng)接受FH基因級(jí)聯(lián)檢測(cè)。級(jí)聯(lián)基因檢測(cè)應(yīng)當(dāng)持續(xù)到整個(gè)家族所有有風(fēng)險(xiǎn)(與確診FH患者有血緣關(guān)系)的個(gè)體都檢測(cè)完畢。(證據(jù)等級(jí)：建議等級(jí)：I；證據(jù)強(qiáng)度：B-R)。

4.小結(jié)

綜上所述，此專(zhuān)家共識(shí)首次對(duì)FH基因檢測(cè)的優(yōu)缺點(diǎn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)、影響因素和適用條件等進(jìn)行了系統(tǒng)全面的評(píng)估，最終提出所有臨床確診的FH及疑似FH患者及其親屬都應(yīng)當(dāng)接受基因檢測(cè)，并應(yīng)當(dāng)被納入臨床標(biāo)準(zhǔn)診療規(guī)程當(dāng)中。將有助于提高FH的診斷率、FH級(jí)聯(lián)檢測(cè)的有效性、FH早期干預(yù)治療的意愿、FH心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分層的準(zhǔn)確度等，對(duì)FH的篩查診斷治療預(yù)后等方面的完善和推動(dòng)都具有重大意義。

目前我國(guó)應(yīng)參考該專(zhuān)家共識(shí)并結(jié)合我國(guó)人群的實(shí)際情況進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整和評(píng)估，盡快推廣應(yīng)用，以期盡快提升我國(guó)FH檢出率和治療率，使我國(guó)大量潛在的FH患者受益。