陳涵

心臟瓣膜病是臨床常見病，但人們對其病因、發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識還不足，目前臨床上尚無有效預(yù)防心臟瓣膜病的措施。英國牛津大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)2019年7月10日發(fā)表在JAMA Cardiology雜志的一項(xiàng)最新成果通過對大樣本的孟德爾隨機(jī)化（Mendelian Randomization，MR）研究設(shè)計(jì)[1]，發(fā)現(xiàn)收縮壓升高可預(yù)測罹患心臟瓣膜病的風(fēng)險(xiǎn)。

作為臨床最常用也是最為可控的因素，該研究團(tuán)隊(duì)旨在通過大樣本數(shù)據(jù)研究收縮壓和心臟瓣膜病之間的相關(guān)性。自2006年至2010年，英國22個中心的502 602例基線年齡40～96歲的志愿者入選了英國生物數(shù)據(jù)庫（UK Biobank）的研究隊(duì)列。本研究的入選條件為同時(shí)具有基因數(shù)據(jù)和血壓測量記錄，并為了最大限度地減少種族的潛在基因變異影響，僅選擇了英國血統(tǒng)的白人，最終有329 237例符合研究條件，其中男151 496例，女177 741例，平均年齡（56.93±7.99）歲。基線收縮壓為兩次血壓測量的平均值。心臟瓣膜病被定義為主動脈瓣狹窄，主動脈瓣關(guān)閉不全和二尖瓣關(guān)閉不全。研究人群中共有3 570例（1.08%）被診斷為心臟瓣膜病，其中主動脈瓣狹窄1 491例（0.45%），主動脈瓣關(guān)閉不全634例（0.19%），二尖瓣關(guān)閉不全1 736例（0.53%）。

孟德爾遺傳規(guī)律中，在配子形成時(shí)，親代的等位基因?qū)⒈浑S機(jī)分配給子代。如果該基因型可決定特定的表型，即為基因型通過特定的表型并與疾病發(fā)生關(guān)聯(lián)。因此可應(yīng)用基因型作為工具變量來推斷表型與疾病之間的關(guān)聯(lián)，這就是MR的主要理論依據(jù)。MR通過選擇合適的遺傳變異作為工具變量，指代無法測量的待研究暴露因素，通過測量遺傳變異與暴露因素、遺傳變異與疾病結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)，進(jìn)而推斷暴露因素與疾病結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)，是近年來比較熱門的流行病學(xué)研究方法。本研究就利用了單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）作為工具變量。研究人員根據(jù)英國生物數(shù)據(jù)庫中已知的影響血壓的130個SNPs，通過全基因組關(guān)聯(lián)薈萃分析證實(shí)了這些SNPs與收縮壓的相關(guān)性，開發(fā)了遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分（genetic risk score，GRS）量表，作為每例研究對象是否會出現(xiàn)收縮壓升高的遺傳傾向的模型，代表研究對象血壓的發(fā)展趨勢。該研究團(tuán)隊(duì)指出，GRS與測得的收縮壓之間存在“強(qiáng)烈的線性相關(guān)性”，回歸系數(shù)為0.199（P＜0.001）。

分析結(jié)果顯示，基于GRS估算的終生收縮壓每高于正常20mmHg，主動脈瓣狹窄的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高3.26倍，主動脈瓣關(guān)閉不全的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高2.59倍，二尖瓣關(guān)閉不全的風(fēng)險(xiǎn)升高2.19倍。整體來說，基于遺傳信息所估算的終生收縮壓每高于正常20mmHg，發(fā)生心臟瓣膜病的風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍。MR研究方法是新興的用于探索因果關(guān)系的流行病學(xué)研究方法，本研究結(jié)果提示降血壓治療可能是預(yù)防心臟瓣膜病的有效策略，究竟這一發(fā)現(xiàn)能否改變心臟瓣膜病預(yù)防的形勢，還有待時(shí)間的檢驗(yàn)。