湯嘉文，李培源

(廣西中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，廣西 南寧 530001)

1 引言

中藥抗菌指的是其對抗微生物的能力。微生物是裸眼幾乎無法觀察到的微小生物，其繁衍速度極高，給人類帶來疾病的困擾，比如瘧疾、獲得性免疫缺陷綜合征、慢性乙型肝炎、狂犬病等。近年來，緣于抗生素的濫用，許多抗生素的效用急轉(zhuǎn)直下。由于中藥具有高質(zhì)量抗菌效果和難產(chǎn)生耐藥性或逆轉(zhuǎn)菌體耐藥性的性質(zhì)，特別是受到屠呦呦在黃花蒿中提取到青蒿素有效抑制瘧疾的鼓舞，許多研究機(jī)構(gòu)開始把抗菌研究目標(biāo)轉(zhuǎn)向中藥，嘗試在中藥中尋求解決之道。本文對中藥抗菌發(fā)展概況及現(xiàn)狀進(jìn)行論述，嘗試為中藥抗菌未來發(fā)展提供依據(jù)及新的思考方向。

2 抗菌中藥的研究現(xiàn)狀

近年來，抗生素在許多細(xì)菌感染性疾病的治療上發(fā)揮著重大作用，但存在著濫用導(dǎo)致的療程長、隨意更換盲目使用以及多種并用的不規(guī)范治療，導(dǎo)致了許多菌株出現(xiàn)多重耐藥和耐藥廣泛的問題。而具有優(yōu)良抗菌作用的中藥為解決細(xì)菌耐藥問題提供了新的方向和思路。李睿明等發(fā)現(xiàn)抗菌中藥不僅具有抗菌作用，并且還能延緩、甚至逆轉(zhuǎn)細(xì)菌的耐藥性[1]。具有抗菌效果的植物主要是以清熱解毒類為主的如板藍(lán)根、連翹、金銀花、魚腥草等。瀉下類中藥植物如大黃[2]和清熱燥濕類中藥植物如黃連[3]也表現(xiàn)出抗菌作用。

屠呦呦從東晉葛洪著書的中藥典籍《肘后備急方》關(guān)于青蒿截瘧的記載得到啟迪，研究出了青蒿素有效控制了瘧疾發(fā)展并獲得了諾貝爾獎。國內(nèi)科研工作者把目光轉(zhuǎn)移至中藥，研究的方向大部分集中在清熱解毒藥。隨著中藥抗菌植物的相關(guān)探索發(fā)展，瀉下類、止血活血類和祛濕類中藥植物也被發(fā)現(xiàn)具有抗菌效用，為臨床治療細(xì)菌感染疾病提供了更多的選擇[4]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計報道，全球使用中草藥治療的人數(shù)達(dá)到40多億人次。此外，國外研究機(jī)構(gòu)也對其當(dāng)?shù)乜咕参镞M(jìn)行研究，NhuyenVan Chuyen等從Kumaza分離到醋酸、丙炔酸、苯甲酸、苯乙酸、水楊酸、3-羥基苯甲酸、O-茴香酸、鄰甲氧基苯酚、苯酚、4-乙基苯酚等抗菌活性成分[5]。

3 抗菌中藥的有效成分

3.1 中藥植物的抗菌成分

單一中藥植物具有多種抗菌成分，且其抗菌能力由多種抗菌有效成分共同作用產(chǎn)生。目前探索所發(fā)現(xiàn)的抗菌有效成分有生物堿類如白屈菜紅堿、二氫白屈菜紅堿等生物堿具抗菌活性[6]；有機(jī)酸，刺槐屬藥用植物中的元智皂苷具有抗菌活性[7]；萜類如羽裂蟹甲草揮發(fā)油主要成分α-姜烯具有很好的抗菌作用，對酵母菌、革蘭氏陽性菌作用尤其強(qiáng)[8]；黃酮類如Kievitone(異黃酮類化合物)在極低濃度就對革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌和白喉桿菌有較強(qiáng)的抑制作用[9]；醌類如鳳仙花中2種1,4-萘醌類，指甲花醌和指甲花甲醚對紅色毛癬菌有一定的抑制作用[10]；其它成分如來源于山麻桿的葉和枝的異鼠李素-3-O-β-D-木糖苷結(jié)構(gòu)的化合物，對金葡菌、熒光假單胞菌、對抗生素敏感的桿菌和一些霉菌如黑曲霉素、紅色毛蘚菌、白色念珠菌有一定抑制作用[11]。

3.2 中藥代謝產(chǎn)物的抗菌成分

中藥抗菌有效成分，首先是中藥本身含有的抗菌成分，其次是中藥經(jīng)過腸道厭氧菌分解代謝后的產(chǎn)物。如黃芩湯對姜黃素葡萄球菌和大腸桿菌感染引起的偽無菌小鼠死亡均無明顯保護(hù)作用，但黃芩湯的代謝產(chǎn)物對這兩種菌引起的偽無菌小鼠死亡卻有明顯保護(hù)作用[12]。

3.3 中藥復(fù)合抗菌

中藥方劑通常是君藥、臣藥、佐藥和使藥復(fù)合而成，抗菌的中藥方劑是藥物之間協(xié)同抗菌，而中藥復(fù)方制劑也是多種中藥復(fù)合抗菌。復(fù)方木雞顆粒(木雞、核桃楸皮、山豆根、菟絲子)對金黃色葡萄球菌、副溶血弧菌、白色念珠菌均具有抑制作用[13]，對慢性乙型病毒性肝炎[14-15]、肝纖維化[16]、肝硬化、肝腹水等各種肝病具有很好的治療效果[15-17]，是肝癌前期阻斷治療藥物，具有顯著的預(yù)防和治療肝癌作用；不同的復(fù)方抗菌劑對同種菌種抗菌效果也不相同，需要探索尋找最佳的復(fù)方抗菌劑。

3.4 中西藥復(fù)合抗菌

傳統(tǒng)的抗菌方式通常以單中藥或單西藥進(jìn)行抗菌治療，且在大多民眾認(rèn)為中藥的抑菌效果總是慢于西藥，導(dǎo)致認(rèn)知上中藥抗菌效果弱于西藥的誤解逐漸加深。實際上，由于中藥有特殊的逆耐藥性，其在中西藥復(fù)合抗菌組合中起著重要作用，中西藥復(fù)合聯(lián)用表現(xiàn)出優(yōu)異的療效。董懷懷進(jìn)行芒果苷與氟康唑、伏立康唑、咪康唑、酮康唑、 伊曲康唑等常用唑類藥物協(xié)同抗菌探索，結(jié)果表明其協(xié)同抑菌效果顯著；芒果苷與特比萘酚也表現(xiàn)出一定的協(xié)同抗菌作用[18]。吳盤紅探索發(fā)現(xiàn)硝酸咪康唑合用黃連煎液明顯增強(qiáng)了硝酸咪康唑?qū)Π啄钪榫凸饣钪榫拿舾行?，同時也增強(qiáng)了黃連煎液對白念珠菌和光滑念珠菌的的敏感性[19]。二者聯(lián)用后MIC均值和標(biāo)準(zhǔn)差均有明顯的下降，表明二者聯(lián)用一定程度上增強(qiáng)了藥物對白念珠菌和光滑念珠菌的穩(wěn)定性和敏感性。

需要注意的是，中西藥復(fù)合過程并非隨意組合皆可起效。中藥注射劑在與某些抗菌西藥聯(lián)用會引起注射液pH值改變、溶液渾濁、出現(xiàn)沉淀、微粒增加而導(dǎo)致藥效降低甚至危及患者生命。因此，中西抗菌藥聯(lián)用的問題上需要注意配伍禁忌。

4 中藥抗菌作用機(jī)理

4.1 中藥抗菌機(jī)制

中藥抗菌具有多種作用機(jī)制[20]，可抑制菌體內(nèi)部能量的提供，如大豆異黃酮抑制三羧酸循環(huán)從而抑制產(chǎn)生能量[21]；可抑制菌體內(nèi)酶的活性，木犀草素抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，改動金黃色葡萄球菌核酸及蛋白質(zhì)的合成[22]；可改變細(xì)胞膜通透性和離子通道的通過率，如黃連中的小檗堿使枯草桿菌胞內(nèi)鈣離子流失[23]；可抑制外排泵，如連翹酯苷B抑制肺炎克雷伯菌細(xì)胞膜上的藥物外排泵活性，與抗生素聯(lián)用會加強(qiáng)其抗菌活性[24]；可減少內(nèi)毒素的釋放，如大黃甲醇提取物對內(nèi)毒素的作用[25]；可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞吞噬功能，如穿心蓮內(nèi)酯化合物[26]；可抑制細(xì)菌生物被膜的形成，如黃連素對MRSA生物膜形成的抑制。還有黃玉斌等人所研究的痰熱清注射液對鮑曼不動桿菌生物被膜體外抑制[27]。單一中藥通常含有多種抗菌成分，可以多種作用機(jī)制發(fā)揮抗菌作用，因此細(xì)菌難以對其產(chǎn)生耐藥性。

4.2 中藥抗耐藥菌的機(jī)制

近年來，超級細(xì)菌的出現(xiàn)預(yù)示著耐藥菌的問題日益嚴(yán)重，但臨床上仍以抗生素為主要抗菌藥物，缺乏對抗細(xì)菌的有效手段。中西藥復(fù)合抗菌如硝酸咪康唑合用黃連煎液對硝酸咪康唑抗菌效果的提升[19]，表明中藥對部分抗生素有增強(qiáng)效能的作用，可提高耐藥細(xì)菌對抗生素的敏感度，并使抗生素的抗菌效果最大化。王靜等對中藥逆轉(zhuǎn)耐藥性的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌對中藥特別是中藥制劑的結(jié)合難以產(chǎn)生抗藥性[28]。在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下辨證治療，可避免產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性并增強(qiáng)細(xì)菌對藥物敏感度，甚至逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐受藥性。例如霍靜在蓽菝果實提取物發(fā)現(xiàn)其可逆轉(zhuǎn)多重耐藥菌耐藥性[29]，王秀英初步得出葡萄提取物具有消除大腸桿菌耐藥性的結(jié)論[30]。

4.3 細(xì)菌耐藥及被逆轉(zhuǎn)耐藥機(jī)制

王靜等探索出細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的機(jī)制有遺傳機(jī)制和生化機(jī)制兩種。遺傳機(jī)制為捕獲抗性基因或基因突變。其生化機(jī)制為可致使抗菌藥產(chǎn)生失活酶或鈍化酶而失活或改變抗菌藥的結(jié)構(gòu)，致病菌產(chǎn)生β-乳糖酶和鈍化酶；藥物靶標(biāo)或數(shù)量改變，抑制抗菌藥物與其結(jié)合，改變細(xì)菌細(xì)胞壁的透過率，抑制藥物進(jìn)入體內(nèi)；細(xì)菌自行積極外排，將抗菌藥物排出并形成抵抗膜[28]。在多種機(jī)制相互組合發(fā)揮抗藥作用，從而綜合決定細(xì)菌對抗菌藥物的耐受水平。中藥逆轉(zhuǎn)耐藥性機(jī)制包括中藥消除質(zhì)粒、抑制β-乳糖酶以及抑制細(xì)菌的主動外排抗生素泵[28]。

5 小結(jié)與展望

目前抗菌研究以體外實驗為主，但部分中藥常有"體外無效，經(jīng)體內(nèi)代謝后起效"的現(xiàn)象，難以全面評估中藥植物抗菌作用。往后的研究中，可以適當(dāng)?shù)钠蜻M(jìn)行體內(nèi)實驗的探索；單一中藥植物的抗菌效能不如復(fù)合中藥抗菌效能，對于最佳復(fù)合中藥抗菌組合仍需要探索。中藥抗菌在使用過程中的使用量沒有明確的界定，量少無用，量多有毒性作用，最佳劑量也需要進(jìn)行大量探索。中藥抗菌效果起源點(diǎn)復(fù)雜多樣，不同部位的抗菌有效成分不一定相同，可以參考中藥古籍獲得組合建議。目前研究的中藥植物抗菌大部分仍然是以清熱解毒類為重點(diǎn)內(nèi)容，這一類中藥植物多數(shù)是本身就具有強(qiáng)效抗菌作用。而逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性與抗菌機(jī)制完全不同，目前也無研究確定逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性與抗菌強(qiáng)弱是否有所關(guān)聯(lián)。因此全方位的提取中藥、定向分離并提高有效成分的含量非常必要；中藥逆轉(zhuǎn)耐藥性的研究尚處于開荒階段，對它的研究還需要一個較長的開拓積累的探索過程?，F(xiàn)今對于抗菌中藥的研究都是以中藥為主要抗菌角色，未來可以嘗試將抗菌中藥轉(zhuǎn)換為輔助角色去助力抗生素在抗菌方面的作用，但相應(yīng)的，中藥植物抗菌制劑作為天然無毒制劑也會為解決日漸嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性問題提供新的風(fēng)向與思路。綜上所述，中藥植物抗菌具有可期的前景，將中藥與抗生素組合使用，或制成復(fù)方制劑，或改變其有效成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)以提高抗菌效果，有望獲得更為高效的抗菌制劑。