曹靈 趙天儀 陳宇明 薛愉 楊雪 萬偉國 鄒和建 朱小霞

摘 要 目的：探討非布司他相關(guān)藥疹的發(fā)生規(guī)律和特點，為臨床合理用藥提供參考。方法：檢索CNKI、萬方、維普、Pubmed、Medline數(shù)據(jù)庫，收集國內(nèi)外非布司他相關(guān)皮疹的案例報道并進行回顧性分析。結(jié)果：共收集文獻報道10篇，獲取相關(guān)病例11例。非布司他相關(guān)藥疹多發(fā)生于>60歲的患者（90.91%），且皮疹多在用藥后1周內(nèi)發(fā)生，皮疹形態(tài)多樣，可累及全身。病例報道中患者多有別嘌醇過敏史（81.82%），慢性腎功能不全（63.64%），在3例接受HLA-B5801檢測的患者中有2例呈陽性（66.67%）。藥疹在停藥后均好轉(zhuǎn)或痊愈。結(jié)論：臨床在使用非布司他過程中需加強皮疹相關(guān)監(jiān)測，尤其是在用藥后1周內(nèi)，另對于老年患者、有別嘌醇過敏史或HLA-B5801陽性、中度至重度腎功能不全的患者應更為關(guān)注其藥疹情況。

關(guān)鍵詞 非布司他 藥疹 文獻分析

中圖分類號：R979.9 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）01-0036-05

Literature analysis of febuxostat-associated drug eruptions*

CAO Ling1，2**， ZHAO Tianyi1，2， CHEN Yuming3， XUE Yu1，2， YANG Xue1，2， WAN Weiguo1，2， ZHU Xiaoxia1，2***（1. Division of Rheumatology； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy； 3. Department of Laboratory Medicine； Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the general patterns and characteristics of drug eruptions induced by febuxostat. Methods： The case reports of febuxostat-associated drug eruptions collected from Wanfang database， VIP， CNKI， PubMed and Medline were retrospectively analyzed. Results： A total of 10 reports involving 11 cases were collected and analyzed. Febuxostatinduced drug eruptions occurred in the patients over 60 years old （90.91%） and rashes easily occurred within one week after medication. The rashes varied in shapes and could even invaded the whole body. Most patients in these cases were allopurinolintolerant （81.82%） or chronic renal insufficiency （63.64%）. Two of the three patients who received HLA-B5801 test were positive （66.67%）. The drug eruptions were improved or healed after stopping the drug. Conclusion： Physicians should pay great attention to febuxostat-induced rash， especially in the first week after medication. The occurrence of febuxostat-induced drug eruptions should be alerted in elderly patients with positive AHS or HLA-B5801， moderate or severe renal insufficiency.

KEy WORDS febuxostat； drug eruptions； literature analysis

非布司他（febuxostat）是一種新型選擇性黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase， XO）抑制劑[1]，通過抑制尿酸合成而降低血尿酸濃度，2009年2月由美國FDA批準上市，2013年2月在中國上市，應用于痛風及高尿酸血癥[2]。由于其降尿酸作用機制不同于別嘌醇，也常是別嘌醇過敏者的另一選擇。在非布司他的臨床研究中顯示常見的不良反應有肝功能異常、胃腸道反應、頭痛、皮疹等[3]。近年來，非布司他在臨床應用中對于藥物相關(guān)皮疹的個案報道逐漸增多，但尚無系統(tǒng)的研究報告。筆者對國內(nèi)外非布司他相關(guān)藥疹的案例報道進行回顧性分析，并探討其規(guī)律、特點，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以非布司他、不良反應、febuxostat、adverse reaction、case report為關(guān)鍵詞，檢索萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（China national knowledge infrastructure，CNKI）、PubMed、Medline數(shù)據(jù)庫的文獻報道，并逐篇查閱全文進行篩選，剔除綜述及重復的病例，同時依據(jù)諾氏（Naranjo）評估量表進行評分，判斷皮疹與藥物關(guān)聯(lián)性[4-9]。對于符合要求的病例，提取患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病及用藥狀況、皮疹出現(xiàn)時間、性質(zhì)、治療與轉(zhuǎn)歸等進行回顧性分析。

2 結(jié)果

通過檢索和篩選，最終納入相關(guān)文獻共10篇，共提取有效病例11例。其中中文文獻3篇，共3例病例；外文文獻7篇，共8例病例。

2.1 患者基本情況

2.1.1 性別與年齡

在11例有效病例中，男性8例，女性3例，患者年齡為50～85歲，平均（70.55±10.24）歲（表1）。

2.1.2 基礎(chǔ)疾病

11例病例均診斷為痛風或高尿酸血癥，其中2例為高尿酸血癥患者，無痛風發(fā)作史?；颊呔谢A(chǔ)疾病，其中7例慢性腎功能不全（6例為中度腎功能不全，包含1例腎細胞癌手術(shù)治療后，1例慢性腎臟?。–KD）分期不詳），4例高血壓病，2例2型糖尿病，1例有房顫病史合并心功能Ⅳ級。

2.2 降尿酸藥物的使用

2.2.1 非布司他用藥劑量

11例病例中，8例用藥劑量為40 mg/d，包括6例慢性腎功能不全患者；2例用藥劑量為80 mg/d；其中1例慢性腎功能不全患者起始劑量為40 mg/d，1周后加量至80 mg/d。

2.2.2 別嘌醇用藥史

11例病例中，3例患者完善了HLA-B5801檢查，2例為陽性，1例為陰性。11例患者中有9例患者曾使用別嘌醇降尿酸治療后出現(xiàn)藥疹，其中1例完善HLA-B5801檢查為陽性，1例HLA-B5801檢查為陰性；另有1例未曾使用別嘌醇，但HLA-B5801檢查為陽性。

2.2.3 其他合并用藥

患者聯(lián)用藥物主要包括硝苯地平、纈沙坦、呋塞米、拉西地平、比索洛爾、多沙唑嗪、胺碘酮、美托洛爾、氯吡格雷、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素、二甲雙胍和胰島素等。其中，除秋水仙堿明確與非布司他無明顯相互作用外，其他藥物與非布司他的相互作用在說明書中均未提及。

2.3 皮疹發(fā)生、處理及預后

2.3.1 皮疹發(fā)生時間

11例病例中，用藥后出現(xiàn)皮疹的最短時間為1 d，最長時間為6周。皮疹發(fā)生時間分布為：用藥后24 h內(nèi)2例（18.18%），2～7 d 6例（54.55%），8～30 d 2例（18.18%），>1月1例（9.09%）（表2）。

2.3.2 皮疹表現(xiàn)

用藥后出現(xiàn)皮疹包括常見的紅斑疹、丘疹、斑丘疹以及藥物超敏綜合征、藥疹伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀綜合征（drug reaction with eosinophilia and systemic symptons， DRESS）和白細胞破裂性血管炎。藥物說明書中未提及DRESS，但在所收集的11例病例報道中有2例患者在服藥后出現(xiàn)DRESS。

2.3.3 治療與預后

大多患者發(fā)生皮疹后即停用非布司他，僅有1例在第八天皮疹加重后停藥。停藥后可自行緩解，或使用糖皮質(zhì)激素、抗組胺類藥物、丙種球蛋白治療后可痊愈或好轉(zhuǎn)。3例皮疹好轉(zhuǎn)后采用脫敏治療，可耐受非布司他常規(guī)治療劑量，其中僅有1例在脫敏治療中出現(xiàn)皮疹反復，調(diào)整方案后最終可耐受常規(guī)治療劑量。

2.3.4 諾氏評估量表相關(guān)性評價

采用諾氏評估量表對11例病例進行非布司他藥物相關(guān)性評價，各病例評分詳見表2，諾氏評估量表具體內(nèi)容見表3。11例病例中，根據(jù)諾氏評估量表[10]評分，其中9例總分值>5分，即出現(xiàn)皮疹很可能（probable）與非布司他藥物相關(guān)；2例病例因脫敏治療過程中未出現(xiàn)皮疹復發(fā)，總分值為4分，即皮疹可能（possible）與藥物有關(guān)。

3 討論

非布司他作為新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，為痛風和高尿酸血癥的治療提供了新的藥物選擇。但隨著非布司他在臨床上的廣泛應用，其引起的不良反應逐漸受到了關(guān)注。

3.1 非布司他致藥疹的發(fā)生與患者的關(guān)系

收集公開報道的國內(nèi)外非布司他相關(guān)藥疹的個案報道11例，發(fā)現(xiàn)發(fā)生藥疹的患者男性明顯多于女性（男女比例為8∶3），這可能與痛風和高尿酸血癥男性發(fā)病率遠高于女性有關(guān)?；颊咂骄挲g為71歲，10例（90.91%）病例中患者年齡>60歲，非布司他說明書中雖提示老年患者不需調(diào)整藥物劑量，但該藥物的代謝研究提示其主要通過肝臟和腎臟清除[11]，老年患者可出現(xiàn)肝腎功能減退、免疫力降低等現(xiàn)象，從而使患者對藥物敏感性增加，對藥物不良反應的耐受力降低[12]。因此，>60歲的患者應用非布司他時，應加強對藥疹相關(guān)臨床表現(xiàn)的觀察。

非布司他使用說明中提示，對于輕中度腎功能不全（肌酐清除率30～80 ml/min）的患者不需要調(diào)整劑量，對于重度腎功能不全（肌酐清除率<30 ml/min）及接受透析治療的嚴重腎功能不全患者尚無充分的研究數(shù)據(jù)。在本文收集的11例個案報道中，有7例患者合并慢性腎功能不全，提示中度腎功能不全患者應用非布司他時可能仍需特別注意藥物相關(guān)皮疹的發(fā)生。

3.2 非布司他藥疹與別嘌醇及HLA-B5801的關(guān)系

本文收集的病例中非布司他所引起藥疹均預后良好，并未出現(xiàn)致死性藥物不良反應，但在嚴重病例中出現(xiàn)的DRESS及剝脫性皮炎等重癥藥疹，累及多臟器并出現(xiàn)器官功能損害，應在臨床上引起足夠重視。

別嘌醇作為傳統(tǒng)的降尿酸藥物之一，在臨床應用中最受到關(guān)注的是可引起嚴重后果的別嘌醇超敏反應綜合征（allopurinol hypersensitivity syndrome， AHS），而在亞裔人群中嚴重藥疹發(fā)生的風險較白種人明顯升高，可能與亞裔人群中AHS相關(guān)風險基因HLA-B5801攜帶率明顯較高相關(guān)[13]。非布司他與別嘌醇結(jié)構(gòu)差別較大，為選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，因此臨床上常被作為發(fā)生別嘌醇過敏反應患者的降尿酸治療選擇。2016年加拿大衛(wèi)生部對非布司他進行DRESS風險評估時提出DRESS與非布司他藥物可能存在關(guān)聯(lián)性，同時發(fā)生此類反應的患者多數(shù)有AHS病史，建議有別嘌醇過敏史的患者應用非布司他同樣需監(jiān)測過敏的發(fā)生[14]。

本研究的11例病例中有9例患者均有別嘌醇不耐受史，考慮可能AHS史患者服用非布司他后出現(xiàn)藥疹的風險增加。研究中發(fā)現(xiàn)HLA-B5801基因與別嘌醇嚴重藥疹的發(fā)生相關(guān)，但在所收集的病例中僅有3例完善該基因檢測，其中2例結(jié)果陽性，1例陰性，不能明確非布司他藥疹的發(fā)生是否與HLA-B5801間存在相關(guān)性。建議應加強非布司他藥疹與HLA-B5801相關(guān)性的研究。

3.3 非布司他藥疹發(fā)生與藥物劑量及時間的關(guān)系

別嘌醇藥疹的出現(xiàn)與劑量存在相關(guān)性，可出現(xiàn)遲發(fā)性超敏反應。在本研究分析的11例病例中，8例患者用藥劑量為40 mg/d，2例為80 mg/d，其中1例慢性腎功能不全患者起始劑量為40 mg/d，1周后加量至80 mg/d。8例皮疹均于用藥1周內(nèi)出現(xiàn)，僅有1例用藥超過1月后出現(xiàn)皮疹。因此建議在用藥的早期加強觀察并及時處理可能發(fā)生的藥疹。另外，在本研究中無明確依據(jù)提示非布司他相關(guān)藥疹的發(fā)生存在藥物累積劑量效應，但對于慢性腎功能不全患者，建議起始劑量減少，根據(jù)血尿酸情況緩慢增量。

3.4 非布司他脫敏治療

本研究的11例病例中有3例在出現(xiàn)非布司他相關(guān)藥疹后采用了非布司他藥物脫敏治療，從小劑量開始分別用5 d、16 d及14 d完成脫敏治療，其中1例患者在治療過程中再次出現(xiàn)輕度皮疹，處理后好轉(zhuǎn)，最終3例可分別耐受80 mg/d、60 mg/d及40 mg/d的治療劑量，且降尿酸療效確切。因此，對于尿酸控制不佳且存在其他降尿酸藥物禁忌的患者，如曾出現(xiàn)非布司他輕度藥物相關(guān)性皮疹，可嘗試非布司他脫敏治療，但選擇仍需慎重，嚴密監(jiān)測皮疹的發(fā)生。

非布司他作為近年來上市的降尿酸治療藥物，因其可選擇性抑制黃嘌呤氧化酶，且在藥代動力學上存在優(yōu)勢，為別嘌醇不耐受及腎功能不全患者提供了降尿酸治療的一個新選擇，但藥物相關(guān)的不良反應需引起重視。藥物相關(guān)性皮疹是最常見的藥物不良反應，而非布司他相關(guān)皮疹臨床表現(xiàn)多樣，及時治療預后良好，因此加強用藥監(jiān)護，尤其是對于老年患者、合并慢性腎功能不全患者及已有別嘌醇藥物不耐受患者的用藥早期觀察，對藥物相關(guān)皮疹的早發(fā)現(xiàn)、早處理尤為必要。

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