毛哲淵，周中

(1 靖江市中醫(yī)院，江蘇靖江214500；2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院)

骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少，骨小梁變細(xì)、斷裂、數(shù)量減少，皮質(zhì)骨多孔、變薄為特征，以致骨的脆性增高及骨折危險(xiǎn)性增加的一種全身性骨病，其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸升高。國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，至2014年末，我國(guó)65歲以上人口達(dá)到13 755萬(wàn)人，占總?cè)丝诘?0.1%，是當(dāng)前世界上老年人口最多的國(guó)家[1]。隨著人口老齡化加劇，各種骨與關(guān)節(jié)疾病的發(fā)病率明顯升高，尤其是老年骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病率明顯增加，除了給患者本人造成極大的痛苦外，也給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[2]。就單純骨質(zhì)疏松癥而言，其治療方法主要為藥物治療和非藥物治療，但至今尚無(wú)一種特效治療方法可以恢復(fù)已經(jīng)流失的骨質(zhì)，只能延緩進(jìn)一步的骨破壞。近年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制的深入研究，骨質(zhì)疏松癥的臨床治療已取得了顯著進(jìn)展。骨質(zhì)疏松癥的治療藥物除二膦酸鹽、降鈣素、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、甲狀旁腺激素(PTH)等外，還涌現(xiàn)出一些新的治療藥物，如狄諾塞麥、組織蛋白酶K抑制劑、特立帕肽等。此外，飲食、運(yùn)動(dòng)等非藥物治療方法也得到了重視和加強(qiáng)。本文結(jié)合文獻(xiàn)就骨質(zhì)疏松癥臨床治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 藥物治療

骨質(zhì)疏松癥藥物治療的目標(biāo)是降低脆性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。治療骨質(zhì)疏松癥藥物根據(jù)其作用機(jī)制分為骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑及雙重作用藥物。骨質(zhì)疏松癥的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是骨吸收和骨形成的平衡被打破，骨吸收超過(guò)了骨形成，繼而導(dǎo)致骨量丟失。骨吸收抑制劑能夠降低骨的吸收，減少骨的破壞；而骨形成促進(jìn)劑能夠作用于成骨細(xì)胞，顯著增加骨形成。2016年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)與美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(ACE)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(PMO)的診斷和治療指南指出，大多數(shù)高骨折風(fēng)險(xiǎn)的PMO患者一線治療藥物包括阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來(lái)膦酸和狄諾塞麥；對(duì)于不能采用口服治療且骨折風(fēng)險(xiǎn)極高患者的初始治療，可考慮使用特立帕肽、狄諾塞麥或唑來(lái)膦酸[3]。該指南還強(qiáng)調(diào)，對(duì)于PMO的治療持續(xù)時(shí)間為5年。AACE/ACE建議符合以下任一情況者需藥物治療：①骨量減少或骨量過(guò)低且存在髖部或脊柱脆性骨折史；②腰椎、股骨頸、全髖部或橈骨遠(yuǎn)端1/3骨密度T-Score≤-2.5；③骨量低下(-2.5<骨密度T-Score<-1.0)且經(jīng)FRAX?工具預(yù)測(cè)未來(lái)10年內(nèi)髖部骨折發(fā)生率≥3%或任何部位骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率≥20%[3]。

1.1 骨吸收抑制劑 目前，骨吸收抑制劑主要包括二膦酸鹽、降鈣素、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、狄諾塞麥和組織蛋白酶K抑制劑。

1.1.1 二膦酸鹽 二膦酸鹽是焦磷酸鹽的穩(wěn)定類似物，與骨骼的羥磷灰石親和力很高，二者緊密結(jié)合可抑制晶體的吸收，還能特異性結(jié)合至骨重建活躍區(qū)域，通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性來(lái)抑制骨吸收，從而降低骨質(zhì)疏松癥患者骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。AACE/ACE推薦，二膦酸鹽(不包括伊班膦酸鹽)可作為預(yù)防和治療男性、絕經(jīng)后婦女及糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性骨質(zhì)疏松癥的一線藥物。目前用于防治骨質(zhì)疏松癥的二膦酸鹽主要有阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來(lái)膦酸、伊班膦酸鈉等[4,5]。有報(bào)道顯示，阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來(lái)膦酸均可增加骨質(zhì)疏松癥患者腰椎和髖部骨密度，能夠降低腰椎和髖部骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6,7]。伊班膦酸鈉雖可減少骨質(zhì)疏松癥患者脊椎骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但沒(méi)有足夠證據(jù)確定其對(duì)髖部骨折的影響，因此被排除出一線推薦藥物[8]。

雖然二膦酸鹽仍是目前臨床應(yīng)用最廣泛的抗骨質(zhì)疏松癥藥物，但其不良反應(yīng)一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。二膦酸鹽引起的不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、一過(guò)性“流感樣”癥狀、腎臟毒性、下頜骨壞死及非典型性股骨骨折等。特別是下頜骨壞死及非典型性骨折，盡管其發(fā)生率較低，但一旦出現(xiàn)，后果將是災(zāi)難性的。為了避免發(fā)生上述嚴(yán)重并發(fā)癥，“藥物假期”這個(gè)概念開始引入二膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥中[5]。二膦酸鹽在骨骼表面的半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，理論上停藥后其抑制骨吸收的作用還會(huì)持續(xù)一段時(shí)間[3,9]。因此，對(duì)于中低度骨折風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松癥患者，可以考慮連續(xù)使用二膦酸鹽3～5年后進(jìn)入藥物假期；而對(duì)于高骨折風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松癥患者，可以考慮連續(xù)使用二雙膦酸鹽6～10年后進(jìn)入藥物假期[10]。對(duì)于高骨折風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松癥患者在藥物假期中，可考慮使用特立帕肽或雷洛昔芬替代治療。但目前藥物假期的最佳持續(xù)時(shí)間還未確定。

1.1.2 降鈣素 降鈣素為參與骨質(zhì)代謝的一種多肽類激素，是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的。降鈣素通過(guò)抑制破骨細(xì)胞發(fā)揮作用，包括對(duì)破骨細(xì)胞骨吸收活性的急性抑制作用和對(duì)破骨細(xì)胞分化成熟的抑制作用，可減少體內(nèi)鈣由骨向血液的遷移量。此外，降鈣素還有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，尤其對(duì)老年骨質(zhì)疏松所致的腰腿痛和骨病引起的骨痛效果較好。目前，降鈣素鼻噴劑和注射劑均被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥。由于鮭魚降鈣素對(duì)受體結(jié)合部位的親和力比來(lái)自哺乳類動(dòng)物的降鈣素(包括合成的人降鈣素)更大，其在臨床上的作用更強(qiáng)、更持久，長(zhǎng)期使用可防止骨礦含量的進(jìn)一步丟失，并使骨密度有一定程度增加。但在臨床使用過(guò)程中可出現(xiàn)鼻炎、腹痛、關(guān)節(jié)痛、惡心嘔吐等。年齡超過(guò)65歲骨質(zhì)疏松癥患者發(fā)生鼻腔不良反應(yīng)的可能性較高。2013年，美國(guó)FDA提出的用藥警示指出，長(zhǎng)期使用降鈣素治療可增加骨質(zhì)疏松癥患者惡性腫瘤的發(fā)病率，并建議鮭魚降鈣素連續(xù)使用時(shí)間不要超過(guò)3個(gè)月[11]。

1.1.3 雌激素 以往觀點(diǎn)認(rèn)為，女性在更年期或絕經(jīng)后應(yīng)用雌激素可減少骨量的丟失。雌激素主要通過(guò)降低PTH的促骨吸收作用、增加降鈣素的分泌和促進(jìn)腎臟中活性維生素D3的產(chǎn)生來(lái)維持女性絕經(jīng)后的骨量。但長(zhǎng)期采用雌激素治療，容易增加更年期或絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者罹患乳腺癌或上皮組織癌的概率，還可引起心腦血管疾病、乳房腫脹、子宮不規(guī)則出血等并發(fā)癥。美國(guó)FDA批準(zhǔn)雌激素僅用于治療高危性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，且僅在其他非雌激素治療不適用時(shí)使用[12]。雖然雌激素替代療法在預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者骨折方面有效，但與雌激素治療相關(guān)的心腦血管事件、靜脈血栓栓塞和浸潤(rùn)性乳腺癌等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[13]。因此，目前雌激素不再被推薦作為治療或預(yù)防絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的首選方案。

1.1.4 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑是一類結(jié)構(gòu)多樣的化合物，在不同的組織細(xì)胞中對(duì)雌激素受體發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)作用。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑是近年研發(fā)的、用于代替一般雌激素來(lái)治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，該藥物實(shí)際上是雌激素受體的部分激動(dòng)劑，可選擇性作用于骨組織，用于治療骨質(zhì)疏松癥的安全性較高、不良反應(yīng)較少。雷洛昔芬屬于第三代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，具有雌激素激動(dòng)劑和拮抗劑的雙重特性。在骨骼組織中，雷洛昔芬與雌激素受體結(jié)合可發(fā)揮類雌激素作用，能夠抑制骨吸收，增加骨密度，降低骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；而在子宮或乳腺組織中，雷洛昔芬與雌激素受體結(jié)合可呈現(xiàn)雌激素拮抗作用，能夠抑制乳腺和子宮內(nèi)膜增生。雷洛昔芬用于治療骨質(zhì)疏松癥的總體安全性較高，其主要不良事件是靜脈栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。

1.1.5 狄諾塞麥 狄諾塞麥?zhǔn)且环N完全人源化的單克隆抗體，其作用靶點(diǎn)為核因子B受體活化因子配體(RANKL)。RANKL是破骨細(xì)胞形成、功能和存活所必需的跨膜蛋白。當(dāng)?shù)抑Z塞麥與RANKL特異性結(jié)合后，RANKL與RANK的結(jié)合被阻斷，破骨細(xì)胞無(wú)法成熟與激活，最終凋亡，從而抑制骨吸收。因此，狄諾塞麥可用于治療骨質(zhì)疏松癥，是全球唯一獲批準(zhǔn)上市的抗RANKL抗體。AACE/ACE推薦，對(duì)于高危骨折或無(wú)法口服治療的骨質(zhì)疏松癥患者，狄諾塞麥可作為一線治療用藥。有研究發(fā)現(xiàn)，60～90歲絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性每6個(gè)月皮下注射狄諾塞麥60 mg，能夠明顯降低椎骨和非椎骨骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高[15]。但長(zhǎng)期使用狄諾塞麥可出現(xiàn)低鈣血癥、感染、肌肉或骨骼疼痛等不良反應(yīng)。

1.1.6 組織蛋白酶K抑制劑 組織蛋白酶K是一種在破骨細(xì)胞中高表達(dá)的溶酶體蛋白酶，在骨膠原的降解過(guò)程中發(fā)揮重要作用。而組織蛋白酶K抑制劑可以逆轉(zhuǎn)骨量流失，恢復(fù)骨強(qiáng)度。因此，理論上組織蛋白酶K抑制劑能夠用于治療骨質(zhì)疏松癥。但研究發(fā)現(xiàn)，組織蛋白酶K抑制劑在治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)會(huì)增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故現(xiàn)已停止對(duì)其相關(guān)研發(fā)[16]。

1.2 骨形成促進(jìn)劑 這類藥物的作用機(jī)制是促進(jìn)骨骼的生長(zhǎng)和重建。PTH類似物是這類藥物的代表。PTH是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的一種堿性單鏈多肽類激素，其生理作用是調(diào)節(jié)血鈣濃度并保持血鈣濃度相對(duì)穩(wěn)定。大劑量PTH可引起骨溶解，小劑量PTH則可導(dǎo)致松質(zhì)骨形成和皮質(zhì)骨吸收增加。因此，PTH類似物是一種很好的骨形成刺激物[17]。目前治療骨質(zhì)疏松癥常用的PTH類似物有特立帕肽、阿巴帕肽。

1.2.1 特立帕肽 特立帕肽是人內(nèi)源性PTH的活性片段，間斷小劑量使用能夠刺激成骨細(xì)胞活性，增加骨形成。AACE/ACE推薦，特立帕肽用于存在脆性骨折史或高骨折風(fēng)險(xiǎn)及不適用于口服療法的骨質(zhì)疏松癥患者初始治療[3]。特立帕肽還是使用二膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥患者在藥物假期中的一個(gè)重要選擇。有研究表明，特立帕肽可降低椎體和非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。骨質(zhì)疏松癥患者對(duì)特立帕肽的耐受性總體較好，但亦能引起一些不良反應(yīng)，如惡心、頭痛、頭暈、肌肉痙攣等。近年研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間、大劑量使用特立帕肽能夠增加大鼠骨肉瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]，而美國(guó)的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)并未發(fā)現(xiàn)特立帕肽長(zhǎng)期使用和人骨肉瘤發(fā)生存在因果關(guān)系[20]，但仍不能排除這種風(fēng)險(xiǎn)。因此，AACE/ACE建議特立帕肽最長(zhǎng)應(yīng)用2年，停藥后需立即使用骨吸收抑制劑來(lái)維持或增加特立帕肽獲得的骨密度增量。

1.2.2 阿巴帕肽 阿巴帕肽是第二個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的人源性PTH類似物，于2017年4月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。阿巴帕肽適用于治療高危骨折風(fēng)險(xiǎn)、藥物治療失敗或不耐受的骨質(zhì)疏松癥患者[13]。有研究在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，阿巴帕肽治療18個(gè)月，新發(fā)椎骨骨折的發(fā)生率降低了86%，非椎骨骨折的發(fā)生率降低了43%[21]。與特立帕肽一樣，長(zhǎng)時(shí)間、大劑量使用可增加大鼠骨肉瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故其治療持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)為2年。除此之外，阿巴帕肽長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用還存在直立性低血壓、高鈣血癥、尿石癥的風(fēng)險(xiǎn)，故既往存在高鈣血癥或有潛在高鈣血癥的骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)避免使用。臨床研究中還發(fā)現(xiàn)，阿巴帕肽使用后還可出現(xiàn)頭暈、惡心、頭痛、心悸等不良反應(yīng)[13]。

1.3 雙重作用藥物 雷奈酸鍶是目前臨床應(yīng)用的，兼具促進(jìn)成骨作用和抑制破骨作用的一種抗骨質(zhì)疏松藥物。臨床研究證實(shí)，雷奈酸鍶能夠減少骨吸收、增加骨形成，使骨量增加[22]。在去卵巢大鼠中，雷奈酸鍶能夠減少雌激素缺乏所引起的骨量下降和骨小梁體積減少。目前，雷奈酸鍶主要用于治療和預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥，能夠明顯降低骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其治療過(guò)程中常見的不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、頭痛、皮炎等，還可增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]。

2 非藥物治療

骨質(zhì)疏松癥的非藥物治療包括攝入足夠的鈣和維生素D，規(guī)律運(yùn)動(dòng)、戒煙及限制乙醇、咖啡攝入等[24]。

根據(jù)2013版《中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量》建議，正常成人每日鈣攝入量為800 mg，50歲及以上人群每日鈣攝入量為1 000～1 200 mg，盡量通過(guò)飲食攝入充足的鈣，如飲食中鈣攝入不足時(shí)，可給予鈣劑補(bǔ)充[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，鈣劑攝入過(guò)多可增加罹患腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)，但高攝入量的膳食鈣卻可預(yù)防腎結(jié)石，故在鈣劑補(bǔ)充前首先要增加膳食鈣的攝入量[26]。也有研究認(rèn)為，補(bǔ)充鈣劑僅使骨密度略有增加，并不足以防止骨折發(fā)生[27]。維生素D作為一種骨活化劑，其主要作用是消除腸道對(duì)鈣的吸收障礙，通過(guò)加強(qiáng)腸道內(nèi)鈣磷的吸收、調(diào)節(jié)PTH分泌及成骨細(xì)胞的分化，繼而促進(jìn)骨形成。目前，關(guān)于攝入足夠的鈣和維生素D對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者的安全性和有效性還有待于進(jìn)一步探索。

骨質(zhì)疏松癥是全球范圍內(nèi)具有重大影響的疾病，具有高致殘率和高致死率，給社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。迄今為止，骨質(zhì)疏松癥仍無(wú)特效治療方法，藥物治療是其最重要的治療手段，如骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑等。雖然骨質(zhì)疏松癥的藥物治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但研發(fā)療效更好、不良反應(yīng)更少的藥物仍是重中之重。