楊琴,劉丕
(1南昌大學(xué),南昌330006;2南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院)
急性胰腺炎(AP)是由多種病因引起胰酶在胰腺內(nèi)提前激活后引起以胰腺組織的水腫、出血、壞死等炎癥反應(yīng)為特征,伴或不伴有其他器官功能改變的疾病。急性重癥胰腺炎(SAP)常伴有器官功能障礙,且持續(xù)時(shí)間超過48 h,易并發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)及多器官功能障礙綜合征(MOF)。研究表明,SAP急性反應(yīng)期常并發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征(CLS),SAP的嚴(yán)重程度與CLS的發(fā)生率呈正相關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì),SAP并發(fā)CLS的比例高達(dá)34.9%[1]。CLS是SIRS向多器官功能衰竭的中間階段,主要表現(xiàn)為全身毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,血管高滲透性使大量物質(zhì)從血管內(nèi)滲出至第三間隙,從而出現(xiàn)血液濃縮、低蛋白血癥、低血容量性休克、急性腎功能衰竭等臨床表現(xiàn),病死率極高[2]?,F(xiàn)將SAP合并CLS的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制及治療方案綜述如下。
SAP合并CLS可分為毛細(xì)血管滲漏期和毛細(xì)血管恢復(fù)期。毛細(xì)血管滲漏期可出現(xiàn)低血容量性休克、少尿、無尿、全身水腫等臨床表現(xiàn),且易并發(fā)深靜脈血栓形成(DVT)、筋膜室綜合征等[3,4]。毛細(xì)血管恢復(fù)期患者一般情況開始好轉(zhuǎn),全身水腫逐漸消退、尿量增加,但此期易出現(xiàn)肺水腫,主要原因在于毛細(xì)血管滲漏期補(bǔ)液過多[5]。
SAP引發(fā)CLS的機(jī)制主要與炎癥因子過度激活及微循環(huán)障礙有關(guān)[6],炎癥因子過度釋放激活細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路引起血管內(nèi)皮屏障的破壞,二者共同作用,介導(dǎo)CLS的發(fā)生發(fā)展。
2.1 炎癥因子過度激活 SAP時(shí),單核—巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被激活,大量炎癥因子釋放;這些炎癥因子進(jìn)一步激活多形核白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞,使這些效應(yīng)細(xì)胞釋放氧自由基、蛋白酶等加速花生四烯酸代謝并釋放TXA、PGI2等炎癥介質(zhì);在這些炎癥介質(zhì)的作用下,毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮,細(xì)胞連接分離、出現(xiàn)裂隙,細(xì)胞連接分離、出現(xiàn)裂隙,細(xì)胞連接分離,從而導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性的增加。SAP激活的主要炎癥因子包括TNF-α、IL-1、VEGF、ET和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)等。
2.1.1 TNF-α SAP時(shí)伴有TNF-α大量釋放,Hu等[7]報(bào)道,TNF-α可通過激活ERK/GEF/Rho/ROCK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響跨膜蛋白(occludin)、密封蛋白(claudin)、胞質(zhì)連接蛋白ZO的表達(dá),從而影響血管通透性,核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)在其中起重要作用;此外,TNF-α也可激活PKC/NF-κB/MLC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,使肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化,細(xì)胞骨架發(fā)生重排,從而影響影響血管通透性。
2.1.2 IL-1 SAP時(shí)伴有IL-1大量釋放,Hu等[7]報(bào)道,IL-1可通過NF-kB影響MLC蛋白,從而引起細(xì)胞骨架的重排;IL-1β可通過Rho/ROCK/PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響occludin蛋白,介導(dǎo)血管通透性的改變。
2.1.3 VEGF 研究表明,在正常胰腺組織很少有血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá),而在SAP小鼠的腺泡細(xì)胞、炎癥細(xì)胞等細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核內(nèi)則呈高表達(dá),且通常在疾病早期即升高,提示VEGF可能是SAP的始動性因素之一,參與了胰腺血管通透性改變,且其水平高低與AP的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8,9]。
2.1.4 ET 研究表明,CLS患者常有血清內(nèi)皮素(ET-1)水平增高及endra基因表達(dá)上調(diào),而endra基因編碼ET受體ETA的合成,兩者共同作用后可介導(dǎo)血管通透性增加。此外,ET-1還可以減少VE黏附蛋白表達(dá),影響細(xì)胞間黏附連接,進(jìn)而破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障[10]。
2.1.5 RAS 研究顯示,胰腺局部存在獨(dú)立的RAS[11],且AP患者胰腺組織內(nèi)有腎素、血管緊張素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)及血管緊張素2受體表達(dá)上調(diào),其可介導(dǎo)胰腺微循環(huán)障礙的發(fā)生[12]。近來發(fā)現(xiàn),在胰腺組織中還存在ACE2及Mas受體的表達(dá),ACE2是RAS的負(fù)性拮抗因子,ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸可拮抗經(jīng)典RAS軸[13]。
此外,高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是SAP晚期炎癥介質(zhì),新近研究表明,HMGB1參與了SAP時(shí)腸黏膜屏障損傷的病理生理過程,且其是通過影響腸上皮細(xì)胞occludin蛋白的表達(dá)而發(fā)揮作用[14]。
2.2 微循環(huán)障礙 微循環(huán)障礙主要表現(xiàn)為毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障的破環(huán),其主要由位于血管內(nèi)層的單層內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞間連接及基底膜構(gòu)成。細(xì)胞間連接包括緊密連接、黏附連接和縫隙連接;此外水通道蛋白(AQPs)在介導(dǎo)血管通透性上也尤為重要。內(nèi)皮屏障的破壞及水分子、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)紊亂是SAP并發(fā)CLS的重要機(jī)制。
2.2.1 緊密連接 緊密連接是構(gòu)成血管內(nèi)皮屏障的重要基礎(chǔ),對調(diào)控血管通透性起重要作用。主要由跨膜蛋白(occludins等)、胞質(zhì)連接蛋白(zonula occludins、ZO-1等)和細(xì)胞骨架蛋白(filamentous actin、f-actin等)組成[15]。研究表明,SAP患者存在occludin蛋白表達(dá)下調(diào),其可能是通過激活Rho/ROCK/PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)[9];SAP患者常有表皮生長因子受體(EGFR)激活,EGFR活化后可激活MAPK信號通路,選擇性作用于claudin[16,17]。Hu等[7]發(fā)現(xiàn),Rho/ROCK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也可影響ZO-1、MLC表達(dá)。此外,JAM作為跨膜蛋白的組成成分,其可與白細(xì)胞上的整合蛋白Mac-1結(jié)合,兩者結(jié)合后可使炎癥反應(yīng)減輕。
2.2.2 黏附連接 黏附連接的重要組成部分,主要由VE-鈣黏蛋白構(gòu)成。研究表明,SAP患者血清中增高的TNF-α可激活經(jīng)典的TNF-α/miR-155/RhoA/E-cadherin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,破壞細(xì)胞黏附連接[18]。此外,緊密連接蛋白ZO-1也受此通路的調(diào)控[19~21]。由此可見,SAP時(shí)血清中增高的TNF-α通過激活miR-155,不僅破壞細(xì)胞間黏附連接,也破壞緊密連接。此外,Liu等[22]提出,miR-551b-5p是在AP患者血漿中變化較為明顯的miRNA之一,同時(shí)在Q-PCR驗(yàn)證時(shí)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)miR-551b-5p在重度SAP患者血漿中的濃度較中度SAP患者升高。
2.2.3 縫隙連接 縫隙連接是構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)皮屏障的組成部分之一。連接蛋白(connexin)是其重要組成部分,其中connexin43在介導(dǎo)血管通透性方面尤為重要。Bi等[23]研究發(fā)現(xiàn),激活PI3K-Akt和MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以下調(diào)connexin43表達(dá),Hu等[7]的研究也發(fā)現(xiàn)AP時(shí)有PI3K-Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活。
2.2.4 AQPs AQPs是一類可調(diào)節(jié)水進(jìn)出細(xì)胞膜的水通道同源蛋白大家族的總稱,其中AQP1介導(dǎo)細(xì)胞間10%~45%的液體滲透性,其與血管通透性有密切關(guān)系[24]。研究表明,SAP時(shí)釋放的IL-1β作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞后,可導(dǎo)致AQP-1表達(dá)下調(diào)[25]。此外,Zhang等[26]報(bào)道,SAP患者高表達(dá)EGFR可激活MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)AQP5的高表達(dá);Cao等[27]報(bào)道,EGFR激活MAPK及PI3K-Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路后可上調(diào)AQP3表達(dá)。
CLS患者病情危重,變化快,易并發(fā)低血容量性休克,腎功能衰竭,甚至向MODS發(fā)展,因此必須予以積極的監(jiān)護(hù);同時(shí)及早有效的治療SAP對于預(yù)防及治療SAP合并CLS至關(guān)重要。按照CLS的分期,可采取以下治療方案。
3.1 毛細(xì)血管滲漏期的治療
3.1.1 液體復(fù)蘇 美國胃腸病協(xié)會最新提出的AP初治指南推薦目標(biāo)導(dǎo)向式液體復(fù)蘇方案[28],即通過監(jiān)測血壓、心率、血細(xì)胞比容、尿量等無創(chuàng)性指標(biāo)及中心靜脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓等有創(chuàng)指標(biāo)來評估患者的血容量。目前公認(rèn)的6 h內(nèi)液體復(fù)蘇目標(biāo)為:CVP 8~12 mmHg,平均動脈壓>65 mmHg,尿量0.5 mL/(kg·h),混合靜脈血氧飽和度≥70%[7]。擴(kuò)容液體可使用生理鹽水、林格液,盡量避免選用羥乙基淀粉。
3.1.2 抑制炎癥反應(yīng) ①糖皮質(zhì)激素:糖皮質(zhì)激素可抑制炎癥反應(yīng)和改善毛細(xì)血管通透性,但其可引起各種不良反應(yīng)[7]。②烏司他丁:是一種水解酶抑制劑,因其具有激素樣作用,而無激素的不良反應(yīng),廣泛應(yīng)用于臨床,且療效較為明顯。目前多推薦聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療CLS[29]。③血液濾過及腹腔灌洗:通過清除各種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)及內(nèi)毒素發(fā)揮作用。④特布他林和氨茶堿:通過抑制TNF-α表達(dá),抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng),發(fā)揮抗炎作用[7]。
3.1.3 改善毛細(xì)血管通透性 糖皮質(zhì)激素、烏司他丁、特布他林和氨茶堿均兼有改善毛細(xì)血管通透性的作用,近來研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物也具有改善毛細(xì)血管通透性的作用[7]。
3.1.4 保護(hù)器官功能 CLS時(shí)常伴有全身器官損傷,如急性肺損傷、急性腎衰竭等,嚴(yán)重時(shí)甚至向MODS發(fā)展,因此及時(shí)合理予以輔助通氣、血液濾過等器官支持治療對于挽救患者的生命、提高預(yù)后至關(guān)重要。
3.1.5 盡早恢復(fù)消化道功能 SAP發(fā)生時(shí)常伴有胃腸功能障礙,長時(shí)間禁食可導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位,引起菌血癥、敗血癥甚至膿毒癥的發(fā)生,進(jìn)而影響多臟器器官功能,2018年美國AP初治指南也提出,對于可耐受經(jīng)口營養(yǎng)者,推薦24 h盡早經(jīng)口進(jìn)食。
3.1.6 生物療法 已有抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子單克隆抗體(貝伐他汀)、免疫抑制劑(沙利度胺、雷利度胺等)、免疫球蛋白應(yīng)用于治療CLS的相關(guān)報(bào)道。Xie等[30]在一個小樣本回顧性研究中指出,預(yù)防性使用免疫球蛋白可以使CLS的發(fā)生顯著減少。
3.2 毛細(xì)血管恢復(fù)期的治療 毛細(xì)血管恢復(fù)期易發(fā)生肺水腫,因此在補(bǔ)液過程中需密切監(jiān)測,限制補(bǔ)液、適當(dāng)利尿[7]。同時(shí)要加強(qiáng)營養(yǎng),給予對癥支持治療。
CLS是SAP全身炎癥反應(yīng)期向多器官功能衰竭轉(zhuǎn)變的中間環(huán)節(jié),提高對CLS的認(rèn)識對改善SAP患者預(yù)后有重要意義。但由于在SAP時(shí),CLS具有相對特殊的發(fā)病機(jī)制,其具體的發(fā)病機(jī)制尚未闡明,目前針對CLS的治療也多為經(jīng)驗(yàn)性對癥支持治療,因此進(jìn)一步研究CLS的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。