邊娟，孫紅梅，李飛

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西延安716000)

早發(fā)冠心病為冠心病的特殊形式，其發(fā)病年齡：女性≤65歲、男性≤55歲。病理學(xué)研究[1]表明，早發(fā)冠心病的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊為富含脂質(zhì)泡沫細(xì)胞的軟斑，易破損、進(jìn)展迅速，因此早發(fā)冠心病發(fā)病前多無征兆、發(fā)病急、多表現(xiàn)為急性冠脈綜合征，死亡率高[2]，因其特殊的年齡段，給社會(huì)及家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2016年，中國冠心病患者人數(shù)已達(dá)1 100萬，每年因冠心病失去生命的人超過100萬，其中年齡在45～54歲這個(gè)區(qū)間段上升幅度最大[3]，且日漸呈年輕化態(tài)勢(shì)。目前冠狀動(dòng)脈造影是診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)，但很多患者不愿接受該項(xiàng)檢查從而延誤診斷，故尋找新的生物學(xué)標(biāo)志物成為早發(fā)冠心病研究熱點(diǎn)。本研究對(duì)近年早發(fā)冠心病相關(guān)的血清生物學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展作以下綜述，為早發(fā)冠心病的早期診斷及治療提供新的思路。

1 高遷移率族蛋白1(HMGB1)

HMGB1是一種核DNA結(jié)合蛋白，可作為一個(gè)與損害相關(guān)的分子模式分子，引發(fā)先天免疫反應(yīng)，在冠心病的炎癥反應(yīng)機(jī)制中起重要作用[4]。HMGB1主要儲(chǔ)存在單核巨噬細(xì)胞中，在靜止的細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)，同時(shí)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中也被檢測(cè)到，是由泡沫細(xì)胞、損傷的巨噬細(xì)胞和壞死細(xì)胞所釋放[4,5]。Andrassy等[5,6]研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征的HMGB1和梗死灶的大小之間存在著密切關(guān)系。Andrassy等[7]發(fā)現(xiàn)，與高敏肌鈣蛋白T或HMGB1增加的患者相比，高敏肌鈣蛋白T和HMGB1均增加的患者產(chǎn)生軟斑、重塑斑塊和斑塊破裂的比例高，故兩者均升高臨床意義更大，HMGB1對(duì)高敏肌鈣蛋白T在預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征發(fā)生方面起了補(bǔ)充作用。崔麗等[8]在關(guān)于高敏C反應(yīng)蛋白、HMGB1及Myo的急性冠脈綜合征診斷預(yù)測(cè)模型構(gòu)建的研究中得出，該模型的構(gòu)建對(duì)急性冠脈綜合征患者的早期診斷具有臨床意義，HMGB1不僅在冠心病的發(fā)展中起重要作用，且可預(yù)測(cè)主要不良心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)及患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。綜上認(rèn)為，HMGB1聯(lián)合其他血清生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)可能可以預(yù)測(cè)早發(fā)冠心病是否有發(fā)展成急性冠脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。

2 骨保護(hù)素

骨保護(hù)素屬于腫瘤壞死因子，是一種重要的血管調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)受激素、細(xì)胞因子等多種因素的影響，可在人體血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)及釋放。炎癥反應(yīng)貫穿冠心病的全程，當(dāng)血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞受到IL-1、血小板衍生因子和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的刺激時(shí)釋放骨保護(hù)素,使血清骨保護(hù)素濃度升高。冠心病患者血清骨保護(hù)素升高的可能機(jī)制為：①在冠心病的發(fā)病過程中存在內(nèi)皮功能障礙和損傷，刺激相關(guān)炎癥因子產(chǎn)生，通過一些列炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)功能障礙的血管內(nèi)皮細(xì)胞等受到炎癥因子的刺激從韋伯潛力氏小體(Weibel-Palade)中釋放骨保護(hù)素,導(dǎo)致血清骨保護(hù)素濃度升高；②冠心病的發(fā)生過程伴隨著血管的鈣化和炎癥反應(yīng)，經(jīng)研究[9]證實(shí)骨保護(hù)素對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移有促進(jìn)作用，誘導(dǎo)新生血管形成，同時(shí)還有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，所以為阻止血管鈣化和粥樣硬化的進(jìn)一步加重，機(jī)體骨保護(hù)素濃度代償性增加；③骨保護(hù)素一方面可抑制骨吸收，從而抑制血管鈣化，抵抗動(dòng)脈粥樣硬化，但另一方面又可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化；當(dāng)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，兩者平衡狀態(tài)被打破，血清骨保護(hù)素濃度發(fā)生變化[10，11]。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)血清骨保護(hù)素與早發(fā)冠心病相關(guān)。張晶晶等[11]發(fā)現(xiàn)，在正常對(duì)照組、勞力性心絞痛、急性冠脈綜合征中血清骨保護(hù)素濃度逐漸升高，多支病變高于單支病變，認(rèn)為骨保護(hù)素水平在一定程度上對(duì)急性冠脈綜合征和冠心病的分型有一定的預(yù)測(cè)作用。吳博華等[12]研究顯示，血清骨保護(hù)素水平的高低與冠心病、早發(fā)冠心病有關(guān)，對(duì)早發(fā)冠心病發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3 低密度脂蛋白膽固醇

低密度脂蛋白受體分布廣泛，特別是肝、腎上腺皮質(zhì)、動(dòng)脈壁等組織多見，所以當(dāng)體內(nèi)低密度脂蛋白過多、代謝異常時(shí)，在動(dòng)脈內(nèi)膜受損后，它更可能沉積在動(dòng)脈壁上，繼而激發(fā)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的發(fā)生。血脂異常是冠心病的重要危險(xiǎn)因素。有研究[13]表明，低密度蛋白膽固醇異常升高促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件的發(fā)生，而降低其濃度，可一定程度上降低心血管不良事件的發(fā)生，低密度脂蛋白膽固醇是早發(fā)冠心病的危險(xiǎn)因素。因此，早期對(duì)有血脂異常家族史的年輕人進(jìn)行低密度脂蛋白的篩查與控制，也許可以預(yù)防早發(fā)冠心病的發(fā)生與發(fā)展。

4 高敏C反應(yīng)蛋白

炎癥反應(yīng)貫穿了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。C反應(yīng)蛋白是一種球蛋白，由肝細(xì)胞和上皮細(xì)胞受到炎癥因子的刺激后產(chǎn)生，是炎癥急性期的反應(yīng)產(chǎn)物，它參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂與血栓的形成。國外文獻(xiàn)[14]對(duì)健康人進(jìn)行了前瞻性的研究，結(jié)果顯示高敏C反應(yīng)蛋白的升高與心血管發(fā)病率和死亡率呈正相關(guān)，高敏C反應(yīng)蛋白基線較高的患者中風(fēng)、心肌梗死及嚴(yán)重的周圍動(dòng)脈性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均增加。高敏C反應(yīng)蛋白是預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)的最佳預(yù)測(cè)因子，是早發(fā)冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。龐志麗等[15]發(fā)現(xiàn),不穩(wěn)定型心絞痛患者治療前的血清高敏C反應(yīng)蛋白水平明顯高于穩(wěn)定型心絞痛患者。以上研究提示高敏C反應(yīng)蛋白有望在早發(fā)冠心病的早期診斷中成為可靠的血清學(xué)標(biāo)志物。

5 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素1995年被首次提出，是由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，主要在肝臟中被清除，循環(huán)中的脂聯(lián)素參與機(jī)體糖和脂肪的代謝，具有明顯的抗炎和抗動(dòng)脈硬化作用，同時(shí)還具有心血管保護(hù)作用。Ebrahimi Mohammadj等[16]提出，脂聯(lián)素與血管之間的相互作用是由脂肪族受體1、脂肪族受體2、T-鈣黏素三種受體介導(dǎo)的，脂肪族受體1在多數(shù)細(xì)胞中均有表達(dá)，但主要在骨骼肌中，它主要激活腺嘌呤核糖核苷酸蛋白激酶信號(hào)通路；而脂肪族受體2主要在肝臟中大量表達(dá)，其與過氧化物酶體增殖活性受體-α通道的激活有關(guān)，活性脂肪族受體1和脂肪族受體2通過提高線粒體的生物合成，增強(qiáng)肝臟和骨骼肌中脂肪酸的氧化，從而提高細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，減少糖異生，通過抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)保護(hù)血管。

T-鈣黏連素受體也在多種細(xì)胞中表達(dá)，其中包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等，有活性的T-鈣黏連素受體可使血管內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷，從而對(duì)血管內(nèi)皮有保護(hù)作用。Zhang等[17]研究發(fā)現(xiàn)，血清脂聯(lián)素水平與冠心病的進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)，血清骨保護(hù)素水平與冠心病的進(jìn)展呈正相關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)二者的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)具有潛在價(jià)值。

張閩等[18]研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)冠心病與血清脂聯(lián)素水平相關(guān)，在女性早發(fā)冠心病中脂聯(lián)素是保護(hù)因素。脂聯(lián)素可延緩冠心病的發(fā)生，其可能的機(jī)制：①對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用；②對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制作用；③對(duì)脂代謝的影響；④抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖；⑤抑制血小板的活化，阻斷血栓的形成。張閩等[19]通過對(duì)脂聯(lián)素基因多態(tài)性與早發(fā)冠心病相關(guān)性的研究得出，SNP+45T>G(rs2241766)多態(tài)性與中國漢族人群的早發(fā)冠心病易感性相關(guān)。綜上認(rèn)為，對(duì)有冠心病家族史等高危因素的患者進(jìn)行脂聯(lián)素水平單獨(dú)或聯(lián)合其他標(biāo)志物檢測(cè)，對(duì)早發(fā)冠心病的預(yù)測(cè)有一定意義。

6 胱抑素C

近年研究發(fā)現(xiàn)，胱抑素C與冠心病的發(fā)展相關(guān)，為冠心病的危險(xiǎn)因素，當(dāng)冠脈斑塊不穩(wěn)定時(shí)，隨著炎性蛋白的溶解，胱抑素C將被消耗而減少；當(dāng)破裂的斑塊穩(wěn)定并且炎癥反應(yīng)得到控制時(shí)，血清胱抑素升高。Deo等[20]發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)心肌缺血的穩(wěn)定型冠心病患者中，胱抑素C水平升高，說明胱抑素C對(duì)于心肌缺血的診斷有一定價(jià)值。目前研究的熱點(diǎn)是胱抑素C與冠心病的關(guān)系，其與早發(fā)冠心病之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

7 血清維生素D

關(guān)于血清維生素D的研究主要集中在其在體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)和肌肉骨骼系統(tǒng)中的作用，隨著研究的進(jìn)展，維生素受體在血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞也存在，提示血清維生素D水平也可能影響心血管系統(tǒng)。流行病學(xué)證據(jù)表明，維生素D的缺乏與心血管疾病的發(fā)病有關(guān)。低維生素D水平與血管功能障礙和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活有關(guān)，與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加及相關(guān)危險(xiǎn)因素有關(guān)。目前關(guān)于維生素D水平與冠心病是否有聯(lián)系仍然有爭議。Norouzi等[21]在巴布拉阿亞圖拉魯哈尼醫(yī)院對(duì)年齡在50歲以下疑似冠心病的患者進(jìn)行了前瞻性研究，結(jié)果顯示血清維生素D與冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度之間無顯著相關(guān)性。Akin等[22]同樣用Gensini評(píng)分評(píng)估冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度，得出冠狀動(dòng)脈的狹窄程度與血清維生素D水平呈負(fù)相關(guān)，提出血清維生素D可以用來預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈狹窄的程度，但補(bǔ)充維生素D能否阻止冠心病的進(jìn)展還不清楚，還需進(jìn)一步研究。在對(duì)沙特阿拉伯的人口研究[23]中結(jié)果顯示，維生素D的缺乏與冠心病、早發(fā)冠心病有關(guān)。

綜上所述，血清HMGB1、骨保護(hù)素、低密度脂蛋白膽固醇、高敏C反應(yīng)蛋白、脂聯(lián)素、胱抑素C、維生素D在早發(fā)冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后均發(fā)揮了重要作用,可作為早發(fā)冠心病中急性冠脈綜合征的預(yù)測(cè)因子，下一步可以探討這些血清學(xué)標(biāo)志物是否可作為早發(fā)冠心病的早期診斷指標(biāo)應(yīng)用于臨床。