左慧敏，王俊怡

(清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院，北京100016)

新生兒重癥監(jiān)護病房中念珠菌血癥的發(fā)病率及死亡率均較高［1，2]。4% ～8%出生體質(zhì)量 ＜1 000 g的新生兒會發(fā)生念珠菌血癥，病死率高達30%［3，4]。念珠菌血癥可導(dǎo)致存活新生兒會發(fā)生腦癱、失明、聽力損害、認知障礙和腦室周圍白質(zhì)軟化等永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［5]。隨著我國新生兒救治水平的提高及新生兒窒息復(fù)蘇技能的推廣，新生兒尤其極低出生體重兒、超低出生體重兒的存活率越來越高。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療有助于降低新生兒IFI的發(fā)病率及病死率。我們對13例侵襲性真菌感染(IFI)患兒的臨床資料進行分析，總結(jié)其臨床特點、感染菌種及有效治療方法。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

選擇2008年1月～2017年12月北京華信醫(yī)院兒科新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)收治的13例IFI患兒，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合IFI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：指血流或(和)無菌體腔液(包括腦脊液、腹腔液、無菌導(dǎo)尿尿液、胸腔液等)真菌培養(yǎng)陽性［6]，2次真菌培養(yǎng)陽性間隔不超過2周，且2次培養(yǎng)為同一種真菌［7];②均為中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染(中心靜脈置管48 h后或置管拔除48 h內(nèi)發(fā)生的血流感染［8]);③均為超低出生體重兒(ELBW，出生體質(zhì)量＜1 000 g)、極低出生體重兒(VLBW，出生體質(zhì)量＜1 500 g)、低出生體重兒(LBW，出生體質(zhì)量＜2 500 g);④持續(xù)性念珠菌血癥，即從發(fā)現(xiàn)血培養(yǎng)陽性開始，陽性持續(xù)＞5天;⑤遲發(fā)性敗血癥，出生48 h以后發(fā)生的感染。收集患兒的臨床資料，包括性別、胎齡、出生體重、分娩方式、住院時間、發(fā)生敗血癥時間、開始腸道喂養(yǎng)時間、氣管插管時間、PICC及臍靜脈置管天數(shù)、發(fā)生敗血癥前廣譜抗生素應(yīng)用種類及天數(shù)、發(fā)病季節(jié)、血培養(yǎng)菌種、藥敏結(jié)果等。采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行處理。計數(shù)資料用%、頻數(shù)表示;符合正態(tài)分布的計量資料用±s表示，非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)、四分位數(shù)間距描述。

2 結(jié)果

13例患兒中男5例、女8例，均為早產(chǎn)兒，孕周28～34周、平均31周，VLBW 者10例、LBW 者3例，分娩方式剖宮產(chǎn)10例、自然分娩3例;住院時間(50.1 ±10.1)d，發(fā)生敗血癥時間為出生(16.6 ±6.1)d，開始腸道喂養(yǎng)時間(6.4 ±4.6)d;11 例患兒需呼吸機輔助通氣，其中氣管插管5例，插管時間19～134 h，平均22 h，中心靜脈置管(臍靜脈置管、外周中心靜脈置管)7例，置管時間12～41 d，平均24 d;13例患兒在發(fā)生真菌敗血癥前均有廣譜抗生素應(yīng)用病史，其中頭孢吡肟7例、美羅培南2例、頭孢呋辛1例、頭孢噻肟3例。13例患兒8例發(fā)病在夏季，2例發(fā)病在冬季，1例發(fā)病在春季，2例發(fā)病在秋季。其中2013年7、8月份先后發(fā)病共6例，病房均為靠近洗手池及墻角位置。

13例患兒主要臨床表現(xiàn)為對外界刺激反應(yīng)弱12例、易激惹1例、呼吸暫停9例、心率增快6例、喂養(yǎng)不耐受4例、膚色發(fā)花7例。實驗室檢查為白細胞減少5例、血小板減少5例，CRP升高10例。13例患兒腰椎穿刺腦脊液均未見明顯異常，頭顱B超均未見異常改變，5例患兒頭顱核磁發(fā)現(xiàn)腦實質(zhì)內(nèi)多發(fā)T1高信號，考慮少量出血。

13例患兒共真菌培養(yǎng)結(jié)果為熱帶假絲酵母菌6例、白假絲酵母菌5例、近平滑假絲酵母菌1例、光滑假絲酵母菌1例。其中2例熱帶假絲酵母菌合并沃氏葡萄球菌感染。1例痰培養(yǎng)白假絲酵母菌，1例PICC管端培養(yǎng)為白假絲酵母菌，均與同期血培養(yǎng)結(jié)果一致。2例白假絲酵母菌感染患兒便常規(guī)中找到菌絲。1例腦脊液培養(yǎng)為屎腸球菌。針對5－氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑三種藥進行藥敏實驗，未發(fā)現(xiàn)耐藥菌株。眼底檢查未見真菌感染改變。無一例患兒發(fā)生心臟、肝臟、肺部及骨關(guān)節(jié)等器官的深部真菌感染。

13例中僅3例生后1周予氟康唑靜脈滴注預(yù)防真菌感染，劑量6 mg/(kg·d)，每周2次。5例熱帶假絲酵母菌感染患兒最初予氟康唑靜脈滴注，劑量6 mg/(kg·d)，1次/d，多次復(fù)查血培養(yǎng)均未轉(zhuǎn)陰，分別于氟康唑療程9～14天后改為兩性霉素B靜脈滴注，1周后復(fù)查血培養(yǎng)陰性，其他患兒予氟康唑6～12 mg/(kg·d)，1次/d。13例患兒治療后均好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

在晚發(fā)性新生兒敗血癥中，念珠菌血癥是第三大常見的醫(yī)院血流感染因素［6]。它主要引起10%～20%的ELBW感染和2%～16%的VLBW感染，在新生兒重癥監(jiān)護病房病死率高達25%～30%。幸存的新生兒中57%可發(fā)生長遠的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［7，8]。

近年來新生兒念珠菌血癥的危險因素被廣泛研究，主要包括早產(chǎn)、中心靜脈置管、氣管插管、腸外營養(yǎng)、廣譜抗生素(主要是第三代抗生素以上)的應(yīng)用、延長住院時間等。本次病例回顧分析中，13例IFI患兒均為早產(chǎn)兒，平均孕周為31周，其中10例系極低出生體重兒。這與國內(nèi)外研究［9]結(jié)果是一致的。Giuseppina等［10]研究納入41例新生兒，孕周29～31周，大多數(shù)念珠菌血癥發(fā)生于極低出生體重兒(占56.1%)，另有研究［11]發(fā)現(xiàn)，低出生體重與持續(xù)性念珠菌血癥有顯著相關(guān)性，極低出生體重兒更容易發(fā)生持續(xù)性念珠菌血癥，且出生體重越小，發(fā)生念珠菌血癥的易感性越高。我國關(guān)于IFI的研究［12，13]中也顯示以低出生體重兒和極低出生體重兒為主。這是因為新生兒免疫系統(tǒng)功能與年長兒或成年人比較有顯著差異，而早產(chǎn)兒T、B淋巴細胞功能不成熟，胸腺內(nèi)分泌功能不完善，T細胞總數(shù)和各亞群細胞數(shù)量減少及功能低下，導(dǎo)致機體細胞免疫功能低下;另外，早產(chǎn)兒因過早娩出，未能從母體攝入足夠的免疫球蛋白IgG，故體液免疫功能低下，使早產(chǎn)兒更容易發(fā)生念珠菌血癥，并在藥物治療早期不易將念珠菌從體內(nèi)清除，從而導(dǎo)致持續(xù)性的念珠菌血癥。

VLBW有極高的發(fā)生念珠菌血癥的風(fēng)險，還與一些其他的因素有關(guān)比如：侵入性的操作和治療(中心靜脈置管、機械通氣)、胃腸外靜脈營養(yǎng)、延長住院時間，均是IFI的高危因素。本研究結(jié)果顯示，13例患兒中，中心靜脈置管7例，平均總置管時間24d，氣管插管5例，插管時間中位數(shù)22小時(范圍19～134小時)，發(fā)生真菌敗血癥前均有腸外營養(yǎng)支持治療，均為遲發(fā)性敗血癥。Giuseppina等［10]研究發(fā)現(xiàn)41例患兒均有中心靜脈置管，而56.1%的患兒發(fā)生了念珠菌血癥。念珠菌屬可以黏附血小板和導(dǎo)管表面的纖維蛋白原，從而在導(dǎo)管表面形成生物膜，并可能成為感染的源頭［4，5]，本次病例回顧中發(fā)現(xiàn)1例PICC管端培養(yǎng)系白假絲酵母菌，并與同期血培養(yǎng)結(jié)果一致。氨基酸可以調(diào)節(jié)細胞分化，中心靜脈置管的新生兒長期接受靜脈營養(yǎng)治療，從而導(dǎo)致這種真菌感染頻率的增高［9]。

本次病例回顧發(fā)現(xiàn)13例IFI患兒中，8例發(fā)生在夏季，2例發(fā)生在冬季，1例春季，2例秋季。其中2013年7、8月份先后發(fā)病共6例，真菌培養(yǎng)結(jié)果均為熱帶假絲酵母菌，考慮醫(yī)院感染，同時對患兒在病房位置分布進行了調(diào)查，均為靠近洗手池及墻角位置。由此可見夏季是IFI的高發(fā)季節(jié)，潮濕、溫暖的環(huán)境更容易引起真菌的滋生［14]。

關(guān)于真菌病原學(xué)方面，血培養(yǎng)念珠菌種類由高到低依次為：熱帶假絲酵母菌、白假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌。這與目前國內(nèi)外常見的念珠菌血癥病原種類是一致的，本次研究由于納入例數(shù)較少，故在各自所占比例上可能存在偏差。既往研究［10]中主要發(fā)現(xiàn)四種念珠菌：白色念珠菌、近平滑假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌和光滑假絲酵母菌。不同國家念珠菌種類流行趨勢不同，在歐洲和美國以白色念珠菌為主，亞洲以非白色念珠菌為主。而我國以白色念珠菌為主［12，14，15]。近年來，非白色念珠菌感染有上升趨勢［14]，可能與廣譜抗生素、抗真菌藥物的預(yù)防和經(jīng)驗用藥有關(guān)［12]。

新生兒IFI在臨床表現(xiàn)及血常規(guī)、CRP等常規(guī)臨床化驗上缺乏特異性，不容易與革蘭氏陰性及陽性細菌性敗血癥相鑒別，本研究中患兒臨床癥狀、血常規(guī)及CRP結(jié)果均無明顯特異性。張欣等［15]對新生兒重癥監(jiān)護病房真菌敗血癥及細菌敗血癥的對比研究中發(fā)現(xiàn)，真菌敗血癥組血小板計數(shù)明顯降低。

藥敏試驗顯示真菌病原對5－氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑三種抗真菌藥物無耐藥。美國傳染病協(xié)會的相關(guān)指南［16]及歐洲的相關(guān)指南［17]均建議選擇兩性霉素B和氟康唑治療IFI，在未合并其他部位感染時清除真菌后繼續(xù)給予抗真菌藥物2～3周。本次研究針對不同的真菌病原做了治療療程分析及血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間分析，發(fā)現(xiàn)非白色假絲酵母菌的平均治療時間較白色假絲酵母菌時間長，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間也較長。預(yù)防性應(yīng)用氟康唑可以降低真菌定值，從而降低IFI的發(fā)病率，但是預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物又會引發(fā)真菌耐藥及非白色假絲酵母菌感染增加的問題，因此，我們主張對出生體質(zhì)量＜1 000 g、胎齡小于27周的早產(chǎn)兒給予預(yù)防應(yīng)用氟康唑，給藥方式建議采取靜脈給藥，這種給藥方式對皮膚、呼吸道、胃腸道及中心靜脈導(dǎo)管均有預(yù)防作用，口服對中心靜脈導(dǎo)管IFI無預(yù)防作用［18]。

綜上所述，極低出生體重兒容易發(fā)生IFI。IFI缺乏典型臨床表現(xiàn)及實驗室檢查。新生兒IFI好發(fā)于夏季，主要為熱帶假絲酵母菌、白假絲酵母菌感染。氟康唑治療新生兒IFI效果較好。新生兒IFI的預(yù)后較好。孕周30周以下的ELBW、VLBW，尤其存在出生于夏季、中心靜脈置管、機械通氣、靜脈營養(yǎng)、長期應(yīng)用廣譜抗生素、延長住院時間等高危因素時，要警惕IFI的可能，對存在高危因素的早產(chǎn)兒應(yīng)及時給予氟康唑預(yù)防真菌感染。