張娟娟，胡東霞，朱美蘭，劉邦亮，張 蕊，江 迎

(1.南昌大學(xué)a.第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科； b.研究生院醫(yī)學(xué)部，南昌 330006； 2.粵北人民醫(yī)院康復(fù)科，韶關(guān) 512025； 3.南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，廣州 510000)

經(jīng)顱磁刺激(TMS)是由BARKER等[1]創(chuàng)立的，20世紀(jì)80年代首次成功應(yīng)用非侵入性磁刺激引出運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位，開啟了TMS在基礎(chǔ)及診療領(lǐng)域的研究，其實(shí)質(zhì)是一種無創(chuàng)的電神經(jīng)刺激技術(shù)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是在經(jīng)顱磁刺激基礎(chǔ)效應(yīng)上發(fā)展而來，與TMS相比其優(yōu)點(diǎn)在于長時(shí)程效應(yīng)，這種作用可持續(xù)到刺激停止后一段時(shí)間[2]。因?yàn)闊o創(chuàng)、操作便捷等諸多優(yōu)點(diǎn)很快應(yīng)用于神經(jīng)及精神系統(tǒng)的臨床應(yīng)用中。本文將rTMS在腦卒中后運(yùn)動(dòng)、吞咽功能、失語、空間忽略等障礙患者康復(fù)中的應(yīng)用研究作一綜述。

1 腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙

通常認(rèn)為，大腦半球通過交互性抑制保持雙側(cè)半球間生理平衡。腦卒中后，這種平衡被打破，受影響的半球受到來自未受影響半球的持續(xù)抑制興奮性減弱。而受影響側(cè)半球抑制會(huì)導(dǎo)致未受影響側(cè)半球的興奮性增強(qiáng)[3]。這種半球的過度抑制限制了卒中造成的功能障礙[4]，所以卒中后患者功能障礙，同時(shí)受到病灶本身造成的損害和未受影響半球反應(yīng)的破壞，因而也是rTMS在卒中后患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)之一原理。目前臨床治療卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙主要以康復(fù)訓(xùn)練為主，但是傳統(tǒng)康復(fù)治療手段存在較多的局限性，影響康復(fù)治療的效果。為克服傳統(tǒng)康復(fù)方法的局限性，近年來更有效的中風(fēng)康復(fù)治療技術(shù)已經(jīng)逐漸應(yīng)用于臨床。TMS技術(shù)是一項(xiàng)無創(chuàng)的神經(jīng)電刺激技術(shù)，基于半球間競(jìng)爭(zhēng)性抑制原理應(yīng)用于腦卒中患者的功能恢復(fù)。影響rTMS的因素有很多，如刺激靶點(diǎn)、刺激參數(shù)等，頻率是rTMS最為重要的參數(shù)之一。低頻刺激(≤1 Hz)抑制局部皮質(zhì)興奮性并導(dǎo)致局部腦血流和代謝的降低；高頻刺激(≥5 Hz)提高局部皮質(zhì)興奮性，增加局部腦血流和代謝[5]。MENG等[6]將20例腦梗死患者隨機(jī)分為低頻rTMS組和對(duì)照組，低頻rTMS組于患側(cè)M1區(qū)行1 Hz刺激，對(duì)照組給與假刺激，發(fā)現(xiàn)NIHSS(美國國立衛(wèi)生院卒中量表)評(píng)分顯著下降，BI(Barthel指數(shù))和FMA(Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能)評(píng)分均顯著增高。SASAKI等[7]對(duì)比了高、低頻rTMS對(duì)腦卒中偏癱患者上肢運(yùn)動(dòng)功能的影響，將29例卒中患者隨機(jī)分為HF-rTMS組(10 Hz rTMS)、LF-rTMS組(1 Hz rTMS)和假刺激組，于干預(yù)前后統(tǒng)計(jì)患者握力及敲擊頻率來評(píng)估上肢運(yùn)動(dòng)功能的改善情況，結(jié)果顯示：HF-rTMS和LF-rTMS組的握力和敲擊頻率均顯著增加，并且在中風(fēng)早期應(yīng)用于患側(cè)HF-rTMS比用于健側(cè)LF-rTMS更有利于受累上肢的運(yùn)動(dòng)改善。LONG等[8]則進(jìn)一步對(duì)比了LF-rTMS組(1 Hz rTMS)、LF-HF rTMS組(先于健側(cè)1 Hz rTMS，之后10 Hz rTMS至患側(cè))和假刺激組對(duì)上肢運(yùn)動(dòng)功能的影響，發(fā)現(xiàn)將HF-和LF-rTMS結(jié)合起來比單獨(dú)使用LF-rTMS更易于患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。rTMS作為一種輔助的康復(fù)治療手段，與傳統(tǒng)康復(fù)相結(jié)合可以更優(yōu)化其他干預(yù)措施，顯著提高康復(fù)治療水平[9]。rTMS治療方案仍受許多因素影響，CHANG等[10]用高頻rTMS治療亞急性期卒中患者，證實(shí)了影響因素主要有皮質(zhì)脊髓束(CST)的功能完整性、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)基因型，提示未來需要更多分子生物研究實(shí)驗(yàn)探索以確定最佳的治療模式。

2 腦卒中后平衡功能障礙

腦卒中偏癱患者平衡功能障礙是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，引起肌力、肌張力異常，導(dǎo)致偏側(cè)肢體癱瘓，或小腦受損引起機(jī)體穩(wěn)定性控制障礙。許多肌力正常的患者因?yàn)榇嬖谄胶夤δ懿粎f(xié)調(diào)，也難以回歸日常生活，更會(huì)增加意外風(fēng)險(xiǎn)(跌倒、腦外傷)。rTMS在平衡功能的研究方面報(bào)道較少。CHOI等[11]研究認(rèn)為rTMS應(yīng)用于初級(jí)皮質(zhì)的軀干區(qū)域時(shí)，影響了軀干肌肉受損的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)回路，rTMS可以對(duì)平衡功能產(chǎn)生積極影響，并證實(shí)了高頻rTMS是慢性卒中患者平衡功能恢復(fù)的策略之一。胡曉輝等[12]則研究了低頻rTMS對(duì)小腦梗死后平衡功能障礙的療效，將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各20例，2組都進(jìn)行平衡功能強(qiáng)化訓(xùn)練，觀察組在此基礎(chǔ)上給予5 Hz低頻刺激，刺激點(diǎn)為枕部健側(cè)小腦半球，每日1次，每次20 min，連續(xù)治療28 d；對(duì)照組接受的刺激為不產(chǎn)生生物效應(yīng)的假性刺激，記錄治療前和治療后的第7、14、28天的burg平衡量表(BBS)評(píng)分、Tinetti平衡與步態(tài)量表評(píng)分，2 組的Burg平衡量表評(píng)分、Tinetti平衡與步態(tài)量表評(píng)分均較治療前有明顯改善(P<0.01)，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：虛擬游戲訓(xùn)練對(duì)卒中后患者的動(dòng)態(tài)平衡功能、步行速度的訓(xùn)練以及患者的日常生活能力(ADL)改善尤為明顯；并認(rèn)為作用機(jī)制可能是LF-rTMS引起健側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)相對(duì)患側(cè)增強(qiáng)的運(yùn)動(dòng)功能受到抑制，而患側(cè)受損區(qū)域皮層運(yùn)動(dòng)功能興奮，雙側(cè)小腦半球間白質(zhì)纖維及腦內(nèi)網(wǎng)狀纖維鏈接協(xié)調(diào)，使其小腦半球中與平衡運(yùn)動(dòng)有關(guān)的神經(jīng)白質(zhì)及網(wǎng)狀纖維連接相互協(xié)調(diào)，恢復(fù)小腦平衡功能。rTMS對(duì)于平衡功能障礙的效果需要更多的樣本研究以探討其機(jī)制及治療方案。

3 失語

腦卒中急性期約15%～38%患者伴有不同類型的失語癥[13]。語言中樞位于大腦優(yōu)勢(shì)半球，優(yōu)勢(shì)半球受損后失語的恢復(fù)主要依賴于優(yōu)勢(shì)半球未受累的言語區(qū)以及非優(yōu)勢(shì)半球的鏡像功能區(qū)。治療卒中相關(guān)性失語的方法主要有：藥物、行為學(xué)和神經(jīng)調(diào)節(jié)，其中言語和語言訓(xùn)練(SLT)被認(rèn)為是有效的治療方案之一。SAUR等[14]認(rèn)為卒中后失語可分為急性期、亞急性期和慢性恢復(fù)期。在不同的時(shí)期,語言功能網(wǎng)絡(luò)變化的表現(xiàn)各有不同。目前rTMS治療失語，以治療非流利性失語癥患者居多，集中于恢復(fù)期，主要以低頻作用右側(cè)大腦半球腦半球的Broca區(qū)，其機(jī)制可能是通過降低右側(cè)半球Broca區(qū)皮質(zhì)興奮性，減少其對(duì)優(yōu)勢(shì)半球Broca區(qū)的抑制，并通過語言網(wǎng)絡(luò)重建等途徑促進(jìn)患者語言功能的恢復(fù)。REN等[15]的一項(xiàng)薈萃分析表明,應(yīng)用rTMS伴或不伴SLT對(duì)腦卒中后失語患者的總體語言功能和表達(dá)性語言(包括命名、重復(fù)、寫作和理解)具有臨床積極作用，在未受影響的半球上的低頻(1 Hz)rTMS是有效的。WANG等[16]將45例腦卒中后非流暢性失語患者，隨機(jī)分配到進(jìn)行同步圖像命名訓(xùn)練以及低頻1 Hz-rTMS即TMSsyn組、1 Hz-rTMS后進(jìn)行后續(xù)圖片命名活動(dòng)即TMS亞組和TMS假組，3組均接受同時(shí)的命名任務(wù)。結(jié)果證實(shí)rTMS和語言培訓(xùn)可以結(jié)合使用，以獲得優(yōu)于單獨(dú)使用時(shí)獲得的結(jié)果。同時(shí)李欣等[17]將低頻rTMS與言語訓(xùn)練結(jié)合、孫慧慧等[18]使用高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合認(rèn)知干預(yù)和周秋敏等[19]將強(qiáng)制性誘導(dǎo)療法和低頻重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激運(yùn)用于非流暢型失語均得到同樣的研究效果。rTMS優(yōu)化了其他干預(yù)措施的效果。而高頻刺激左側(cè)Broca區(qū)及雙側(cè)大腦半球不同頻率刺激的對(duì)比研究較少報(bào)道。

4 吞咽功能障礙

腦卒中后吞咽功能障礙會(huì)造成如脫水、吸入性肺炎、營養(yǎng)不良等多種并發(fā)癥[20]。吞咽困難的發(fā)生率為55%～65%，是腦卒中后最主要的并發(fā)癥[21]。對(duì)吞咽障礙的患者進(jìn)行早期干預(yù)可以減少吸入性肺炎的發(fā)生，減少患者的住院時(shí)間[22]。傳統(tǒng)的康復(fù)訓(xùn)練，需要患者遵循治療師的訓(xùn)練及指示，這樣使得部分患有語言和認(rèn)知障礙患者難以進(jìn)行吞咽的康復(fù)鍛煉。rTMS通過對(duì)與吞咽功能相關(guān)的區(qū)域皮質(zhì)調(diào)節(jié)，可以改善患者卒中后吞咽障礙。LIAO等[23]對(duì)163例卒中患者的6項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)rTMS對(duì)中風(fēng)后吞咽困難有積極作用；其次與低頻rTMS相比，高頻rTMS可能更有益于吞咽障礙患者的康復(fù)。CHENG等[24]將4例慢性卒中后吞咽困難患者隨機(jī)分為活動(dòng)組和假實(shí)驗(yàn)組，活動(dòng)組于運(yùn)動(dòng)皮層舌區(qū)運(yùn)用5 Hz rTMS，活動(dòng)組接受10次主動(dòng)rTMS療程2周，而假實(shí)驗(yàn)組接受10次假的rTMS療程2周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受積極rTMS的活動(dòng)組在刺激后1周和1個(gè)月時(shí)改善了吞咽功能和吞咽相關(guān)的生活質(zhì)量。PARK等[25]將10 Hz rTMS應(yīng)用于雙側(cè)舌骨肌運(yùn)動(dòng)區(qū)域以改善中風(fēng)后的吞咽困難。但TMS的不同參數(shù)對(duì)卒中后吞咽障礙的不同作用還需進(jìn)一步研究。

5 卒中后認(rèn)知障礙

卒中后認(rèn)知障礙 (PSCI )是指在卒中這一臨床事件后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)達(dá)到認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一系列綜合征[26],依據(jù)認(rèn)知損傷程度不同，包括PSCI非癡呆(PSCIND)和腦卒中后癡呆(PSD)[27]。PSCI在我國總體發(fā)病率高達(dá)80.97%，其中PSCIND患者占48.91%，PSD患者占32.05%[28]。由于所刺激腦區(qū)的不同，使用參數(shù)的不同，rTMS所產(chǎn)生的作用是不同的，目前認(rèn)為rTMS除了通過調(diào)節(jié)皮層興奮性，rTMS作用于PSCI的機(jī)制可能為：改善腦血流和腦代謝，調(diào)節(jié)離子平衡，并通過促進(jìn)突觸調(diào)整和重塑，抑制細(xì)胞程序性死亡，影響多種神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞以及基因表達(dá)水平等機(jī)制干預(yù)皮層功能網(wǎng)絡(luò)重建[29]。左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層(DLPFC)是額葉皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路的關(guān)鍵區(qū)域，主要涉及注意、記憶以及情緒的調(diào)節(jié)，對(duì)于認(rèn)知的研究大多選用該區(qū)域?yàn)榇碳c(diǎn)。鄭潔等[30]用隨機(jī)分組的研究方法(觀察組和對(duì)照組各30例),將觀察組在藥物治療和常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練基礎(chǔ)上增加20 Hz的rTMS治療，6周后其MOCA(蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表)總分、MMSE(簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表)總分、MBI(改良Barthel指數(shù))評(píng)分均較治療前提高。且ADL(進(jìn)食、個(gè)人衛(wèi)生、洗澡、穿衣、如廁、上下樓梯和平地步行等)均得到改善。廖亮華等[31]選取90例腦梗死后認(rèn)知障礙患者(對(duì)照組假性刺激、低頻rTMS組0.5 Hz、高頻rTMS組3 Hz)，發(fā)現(xiàn)3 Hz及0.5 Hz rTMS刺激均可顯著提高腦梗死患者M(jìn)OCA評(píng)分及MBI評(píng)分，提示3 Hz和0.5 Hz rTMS均有助于改善腦梗死患者認(rèn)知功能及ADL能力。然而最有效的刺激參數(shù)和刺激時(shí)間、治療的最佳持續(xù)時(shí)間和整個(gè)治療以及治療的長期效果仍有待進(jìn)一步研究。

6 卒中后抑郁與焦慮

卒中后抑郁(PSD)患者經(jīng)常表現(xiàn)出焦慮和抑郁癥狀，降低患者的生活質(zhì)量，增加病死率和復(fù)發(fā)性中風(fēng)及自殺的風(fēng)險(xiǎn)[32]。目前rTMS治療PSD機(jī)制仍不十分清楚，可能與調(diào)節(jié)神經(jīng)通路(如額葉/扣帶回系統(tǒng))的活動(dòng)、易化單胺能神經(jīng)的傳導(dǎo)、改變遞質(zhì)的釋放(如刺激左前額背外側(cè)皮質(zhì)可使同側(cè)尾狀核的多巴胺釋放增加、不依賴動(dòng)作電位的產(chǎn)生而直接影響基因表達(dá))等相關(guān)[33]。額葉產(chǎn)生積極或者消極狀態(tài)的部位不同,一般認(rèn)為大腦皮質(zhì)左前額葉背外側(cè)區(qū)參與正性情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，右前額葉背外側(cè)區(qū)參與負(fù)性情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，抑郁癥患者雙側(cè)額葉調(diào)節(jié)情緒的的不對(duì)稱性為rTMS發(fā)揮治療作用的基礎(chǔ)。PSD患者左側(cè)額葉的功能活動(dòng)降低而右側(cè)的功能活動(dòng)相對(duì)亢進(jìn)，高頻率刺激左側(cè),使局部神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)或低頻率刺激右側(cè),使其活動(dòng)減弱可以改善抑郁癥狀。關(guān)于刺激的不同頻率均有研究報(bào)道，JORGE等[34]最先應(yīng)用10 Hz于左側(cè)背外側(cè)前額葉治療PSD取得良好的效果，張志慧[35]于患者右側(cè)額葉背側(cè)區(qū)使用1 Hz，于左側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)10 Hz，治療后使用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)及神經(jīng)功能缺損改善情況進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)患者HAMD及神經(jīng)功能缺損改善均提高。嚴(yán)婷婷等[36]研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)治療以睡眠障礙、認(rèn)識(shí)障礙和焦慮等癥狀為主要表現(xiàn)的PSD患者,低頻rTMS療效更佳；而在阻滯、絕望感等方面表現(xiàn)明顯的患者則推薦使用高頻rTMS。與治療其他卒中后并發(fā)癥一樣，高頻、低頻rTMS中的最佳頻率并無統(tǒng)一結(jié)果，仍需進(jìn)一步研究。

7 單側(cè)空間忽略

單側(cè)空間忽略(USN)患者覺察不到來自大腦病灶對(duì)側(cè)身體或空間的刺激從而不能引起相應(yīng)反應(yīng)和定位的癥狀，這直接影響患者的康復(fù)進(jìn)程，有研究[37]發(fā)現(xiàn)在急性中風(fēng)的患者中有43%會(huì)發(fā)生USN，臨床上以右側(cè)大腦半球的損傷導(dǎo)致左側(cè)空間忽略常見。關(guān)于USN的病理生理機(jī)制雖并不十分清楚，但半球間競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)制是解釋這一功能障礙的假說之一：由于卒中后大腦半球間原有的抑制平衡被打破，患側(cè)半球興奮性降低，健側(cè)半球皮質(zhì)興奮性增高從而引導(dǎo)注意力轉(zhuǎn)向一側(cè)空間，rTMS通過提高患側(cè)半球興奮性或降低健側(cè)半球過度興奮，使得雙側(cè)大腦半球得以平衡，可能是緩解USN的可行方法。目前臨床應(yīng)用rTMS治療卒中的USN時(shí)常用刺激部位為健側(cè)或患側(cè)大腦半球后頂葉皮質(zhì)。CHA等[38]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察了低頻rTMS刺激健側(cè)頂后葉皮質(zhì)對(duì)亞急性腦梗死后患者上肢運(yùn)動(dòng)功能及USN的療效,在研究進(jìn)行4周后進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)不僅患者上肢運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估測(cè)試(Box and Block Test、Grip Strength Test)提高，同時(shí)與忽略評(píng)估相關(guān)的實(shí)驗(yàn)測(cè)試(Line Bisection Test、Albert Test)分?jǐn)?shù)下降。YANG等[39]對(duì)USN患者在常規(guī)康復(fù)的基礎(chǔ)上分別給予Rtms 1 Hz、10 Hz以及連續(xù)刺激(cTBS)，15 min·次-1，2 次·d-1，連續(xù)治療2周。于治療前后4個(gè)階段(治療前、開始治療時(shí)、治療結(jié)束時(shí)、治療后1個(gè)月)進(jìn)行忽視評(píng)估及彌散張量成像(DTI)影像評(píng)估。結(jié)果表明rTMS的3個(gè)參數(shù)均顯著改善患者的USN，并且cTBS顯示最佳療效。cTBS患者的DTI變化，提示與視覺注意網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的白質(zhì)通道的增強(qiáng)連接可能是治療USN的關(guān)鍵機(jī)制，并且可能反映患者的長期功能恢復(fù)。 KIM等[40]進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、假對(duì)照試驗(yàn)，觀察不同頻率的rTMS對(duì)急性腦梗死患者視覺忽略的改善情況，1 Hz的rTMS治療(n=9)、10 Hz的rTMS治療(n=9)及其余9例患者接受假性刺激。刺激部位選擇為頂后葉(健側(cè)給予10 Hz，患側(cè)給予1 Hz),每周5次，持續(xù)2周，結(jié)果表明：對(duì)比低頻及假性刺激，高頻rTMS在急性卒中患者的視空間忽視治療中療效更顯著。

8 小結(jié)與展望

腦卒中已成為第一和第二位致死以及主要致殘?jiān)?，卒中后的各種并發(fā)癥給患者及其家庭帶來負(fù)擔(dān)，rTMS的及時(shí)應(yīng)用彌補(bǔ)了傳統(tǒng)康復(fù)手段的不足，也為新型的康復(fù)治療技術(shù)提供了新思路、新方向。目前報(bào)道的rTMS對(duì)卒中后的并發(fā)癥(運(yùn)動(dòng)、失語、吞咽功能障礙、認(rèn)知障礙等)的康復(fù)機(jī)制尚不完全清楚，某些研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在局限性且分子生物學(xué)方面的研究缺乏報(bào)道，未來更需要大樣本、多中心、設(shè)計(jì)合理的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，以制定出標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案；其次對(duì)于rTMS的參數(shù)選擇較多，刺激頻率為主要參數(shù)，仍然需要對(duì)其他作用參數(shù)做出全面的分析和評(píng)價(jià)，從而使rTMS技術(shù)應(yīng)用更加完善。