首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

（接2018年12月下）

盡管目前不少新型口服抗凝劑問世，臨床上有逐漸取代華法林的趨勢，但是指南明確提出，對于房顫伴所有機械瓣均不適用于新型口服抗凝藥，房顫伴中重度二尖瓣狹窄（以風(fēng)濕性心臟病為主）也不建議使用新型口服抗凝藥，而應(yīng)選擇華法林。

臨床實踐表明，華法林抗凝效果明確、可靠，其代謝易受藥物、食物、疾病狀態(tài)、種族、基因多態(tài)性等因素影響，難以維持穩(wěn)定的治療水平，使用時需要常規(guī)監(jiān)測。而由于頻繁的實驗室檢測和劑量調(diào)整，患者的依從性很差，且難以維持在治療窗范圍。由于其治療窗窄、起效慢，有效抗凝的INR常常和出血的INR相互重疊,故出血是華法林常見的并發(fā)癥。華法林應(yīng)用于不同種族的人群中劑量差異比較大，對于中國人來講，由于基因型對藥物的抑制性，會導(dǎo)致中國人群對華法林的劑量需求是比較低的。也就是講，如果同樣要達到INR 2～3的水平，中國人群所需要的華法林劑量只有西方人群的一半甚至更少。因此，在應(yīng)用過程中，密切觀察病情，不能夠照搬國外的經(jīng)驗。需要定期對INR進行監(jiān)測。

目前對新型口服抗凝藥的認(rèn)識

目前臨床上新型口服抗凝劑有直接口服抗凝劑（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）和直接凝血酶抑制劑（達比加群）。新型口服抗凝藥物克服了一些華法林藥理作用機制上重要的缺陷，近年來，臨床研究表明，這些新型口服抗凝劑與華法林比較有如下優(yōu)點：新型口服抗凝藥的抗凝效果與華法林相當(dāng)，甚至優(yōu)于華法林；起效迅速，無需常規(guī)抗凝監(jiān)測；無食物相互作用，不經(jīng)CYP450酶代謝，較少發(fā)生藥物相互作用；使用方便，可特異性阻斷凝血途徑；在不良反應(yīng)尤其是出血方面，新型口服抗凝藥物明顯地優(yōu)于華法林。指南推薦，如果接受華法林治療的患者，INR控制不穩(wěn)定應(yīng)考慮換用新型口服抗凝藥物。國外研究表明，新型口服抗凝劑所致大出血年發(fā)生率為2.13%～3.6%，顱內(nèi)出血年發(fā)生率為0.23%～0.5%，顱內(nèi)出血風(fēng)險顯著低于華法林。我國目前面臨的一個問題就是：新型口服抗凝藥物的價格還是比較昂貴的，均不在醫(yī)保報銷范圍內(nèi)，不是所有的患者都能夠承擔(dān)得起。

新型口服抗凝藥物與華法林有一個很大的不同，它多多少少需要通過腎臟來進行代謝。尤其是達比加群，80%～85%需要通過腎臟來排泄。一些比較少的，像沙班類藥物也有30%～50%需要經(jīng)過腎臟進行排泄。因此，如果患者的肌酐清除率下降或是腎小球濾過率下降的話，就會造成藥物的過量和蓄積的問題。因此，在使用新型口服抗凝藥物時要監(jiān)測腎功能并及時調(diào)整劑量。在指南當(dāng)中關(guān)于劑量推薦有著明確的建議：在腎功能不全的患者中，肌酐清除率小于50ml/min的時候，要采用低劑量治療。新型口服抗凝藥物對終末期或透析患者不宜使用。對于房顫伴人工心臟瓣膜患者或房顫伴中重度二尖瓣狹窄（以風(fēng)濕性心臟病為主）患者應(yīng)避免應(yīng)用新型口服抗凝劑，而應(yīng)使用華法林抗凝治療。研究表明新型口服抗凝藥目前已廣泛應(yīng)用于房顫伴非瓣膜疾病患者，并有逐漸取代華法林的趨勢。新型口服抗凝藥在臨床應(yīng)用過程中要注意與其他藥物間反應(yīng)，如：新型口服抗凝藥均不得與酮康唑類抗真菌藥合用，達比加群和阿哌沙班不得與利福平、卡馬西平、苯妥英鈉及苯巴比妥合用，達比加群不得與決奈達隆合用，利伐沙班不得與HIV蛋白酶抑制劑合用（如利托那韋），達比加群與維拉帕米聯(lián)用時應(yīng)減量。

抗凝藥物治療過程中如何對出血的判斷及其處理

當(dāng)患者服用口服抗凝藥物出現(xiàn)出血的話，首先一定要分清出血的嚴(yán)重程度。輕微出血絕大多數(shù)患者是不需要停藥的。如果是應(yīng)用華法林的話，首先要查看患者合并疾病及合并用藥的情況。如果是中、重度以上的出血，是要求立即停藥的，而且最重要的是尋找出血的原因。找到原因以后能夠進行針對性的治療情況下，可以重新再啟動口服抗凝治療。在出血的處理當(dāng)中還有幾條原則。第一就是停藥以后藥物會從一定時間之內(nèi)排泄掉，但是華法林本身排泄比較慢，排泄周期比較長，所以可以用維生素K拮抗劑來進行調(diào)整。在臨床實踐過程中，筆者注意到華法林有效抗凝的INR常常和出血的INR相互重疊，故出血是華法林常見主要并發(fā)癥。長期抗凝治療每年出血發(fā)生率為1.1%～8.1%。出血可涉及消化道、呼吸道、泌尿道出血，顱內(nèi)出血最為嚴(yán)重甚至可危及生命。最常見的出血部位是皮膚、黏膜、胃腸道及泌尿生殖道。一般來講出血的并發(fā)癥最常出現(xiàn)于治療的前三個月，而且出血風(fēng)險常常見于以下人群：高齡，嚴(yán)重的腦、心臟、腎臟或肝臟疾病，腦血管或周圍血管疾病，抗凝強度不穩(wěn)，服用非甾體類抗炎藥，飲酒及外傷等人群。研究表明出血的危險程度和抗凝強度有關(guān)，當(dāng)INR為3.0～4.4時，出血的發(fā)生率是INR為2.0～2.9的2倍；INR為4.5～6.0時，出血的發(fā)生率是INR為2.0～2.9的4倍；INR大于7.0時，出血的發(fā)生率是INR為2.0～2.9的5倍。在我國，研究表明合理的INR強度為2.0～3.0。INR＜1.5時栓塞危險明顯增加，INRI＞3.0時出血危險增加。

新型口服抗凝藥物的半衰期比較短，因此出血時停藥是最好的處理方法，停藥之后短時間內(nèi)（1～2天）就從體內(nèi)排泄掉了。輕度出血可停藥一次或兩次，中重度出血需采取相應(yīng)支持措施，如機械壓迫、手術(shù)止血、補液或輸血；達比加群使用者可接受idarucizumab（靜注5g）治療；發(fā)生致命性出血時就要補充一些新鮮凝血因子。選擇凝血酶原復(fù)合物濃縮物（25U/kg）或者是單個的凝血因子，比如凝血七因子來治療特別嚴(yán)重的危及生命的出血。

新型口服抗凝藥與華法林之間如何轉(zhuǎn)換

指南就如何進行藥物轉(zhuǎn)換給出了具體原則，即在保持抗凝作用最大化的同時最大限度減少出血風(fēng)險。華法林轉(zhuǎn)為新型口服抗凝藥時需在INR＜2.0時起始新型口服抗凝藥；2.0＜INR＜2.5時，可在當(dāng)時或第二天起始新型口服抗凝藥；INR≥2.5時，應(yīng)預(yù)計INR＜2.5所需時間，監(jiān)測INR值。由注射用抗凝藥轉(zhuǎn)換時，普通肝素停藥后（半衰期+2h）立即起始新型口服抗凝藥，低分子肝素在下次需注射時起始；阿司匹林或氯吡格雷停藥后立即起始新型口服抗凝藥。由新型口服抗凝藥向華法林轉(zhuǎn)換時，建議兩者（依度沙班減半量）合用，直至INR達標(biāo)；需注意的是，首次合用需要3～5天監(jiān)測一次INR，若INR＜2，1～3天后復(fù)查；若INR＞2時停用新型口服抗凝藥；停用新型口服抗凝藥1天后監(jiān)測INR值以確保抗凝效果；停藥后1個月內(nèi)密切監(jiān)測INR（至少于3次于2～3之間）。新型口服抗凝藥向注射抗凝藥轉(zhuǎn)換時，下次服用新型口服抗凝藥時起始注射抗凝藥即可。新型口服抗凝藥與新型口服抗凝藥之間轉(zhuǎn)化時，下次服用新型口服抗凝藥時起始其他新型口服抗凝藥，注意藥物濃度可能增加的情況（腎功能不全）。

如何監(jiān)測新型口服抗凝藥的抗凝作用

新型口服抗凝藥一般無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)，也不應(yīng)根據(jù)凝血化驗指標(biāo)進行劑量或服藥間隔的調(diào)整?；颊叱霈F(xiàn)以下情況時需要凝血指標(biāo)化驗，例如出血事件、血栓事件或需進行緊急手術(shù)，還有嚴(yán)重肝腎功能不全、潛在藥物相互作用及懷孕藥物過量等情況。新型口服抗凝藥達峰時間很短，解釋凝血指標(biāo)時必須要了解取血與服藥的時間間隔；峰值多在服藥后3小時左右，6小時后的結(jié)果可能會有很大差別，同時醫(yī)生也應(yīng)根據(jù)不同腎功能對藥物半衰期的影響進行判斷，一般服藥后至少24小時以上采血才能準(zhǔn)確評估患者真實凝血功能。常規(guī)凝血指標(biāo)對指導(dǎo)沙班類藥物使用沒有意義，目前僅有達比加群可用激活的部分凝血活酶時間（aPTT）方法，指南給出谷值150mg：40.3～76.4s，110mg：37.5～60.9s，當(dāng)測量值＞2倍上限值時提示出血風(fēng)險增加。此外，稀釋的凝血酶時間（dTT）及蝰蛇毒凝血時間（ECT）也可預(yù)測達比加群的出血風(fēng)險。