王國(guó)珍, 華 騰, 池淑琦, 汪宏波

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院, 湖北 武漢, 430000)

子宮內(nèi)膜癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤，在發(fā)達(dá)國(guó)家，其發(fā)病率居女性生殖道惡性腫瘤之首。在中國(guó)，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率逐年升高，居女性生殖道惡性腫瘤的第2位，僅次于宮頸癌。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，常用于治療動(dòng)靜脈血栓形成、各種發(fā)熱疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、抗磷脂抗體綜合征(APS)、凝血功能異常等疾病的非甾體抗炎藥特別是阿司匹林，對(duì)于腫瘤的治療及預(yù)防有著積極的輔助作用。目前，關(guān)于阿司匹林在腫瘤方面作用的研究多為體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)研究，阿司匹林尚未作為一種抗腫瘤藥常規(guī)應(yīng)用于臨床腫瘤患者的治療，但其在抗腫瘤方面的巨大潛力已經(jīng)引起廣泛重視。現(xiàn)就阿司匹林在子宮內(nèi)膜癌治療中的作用、潛在機(jī)制、風(fēng)險(xiǎn)及結(jié)局影響的最新研究綜述如下，旨在為深入探索子宮內(nèi)膜癌新型治療途徑提供一定理論依據(jù)。

1 阿司匹林在子宮內(nèi)膜癌治療中的作用

子宮內(nèi)膜癌患者常繼發(fā)死于與肥胖相關(guān)的合并癥，包括心血管疾病和糖尿病。Nevadunsky等[1]研究表明，服用低劑量阿司匹林可改善子宮內(nèi)膜腺癌患者的存活率，對(duì)年輕、肥胖、低級(jí)別和接受過(guò)術(shù)后放療的婦女亞組的生存率提高明顯。已有研究表明，低劑量阿司匹林和抗高血壓藥物可顯著降低主要心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)中風(fēng)或致命性出血的發(fā)生無(wú)改善。阿司匹林還可降低子宮內(nèi)膜癌靜脈血栓高風(fēng)險(xiǎn)患者血栓栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，有研究表明，阿司匹林可以抑制肥胖相關(guān)的炎癥，改善胰島素抵抗，在子宮內(nèi)膜癌治療中發(fā)揮一定作用。在降低癌癥病死率方面，阿司匹林或其他非甾體抗炎藥物對(duì)結(jié)直腸癌具有明確的化學(xué)預(yù)防作用，經(jīng)過(guò)5年的治療，癌癥病死率明顯下降，且隨著治療年限延長(zhǎng)，這種有益效應(yīng)增加[2]。阿司匹林對(duì)實(shí)體瘤中腺癌的影響可能比非腺癌病理類型更大，接受治療的腺癌患者的總體病死率下降，尤其是在診斷時(shí)無(wú)轉(zhuǎn)移的患者，其機(jī)制可能是阿司匹林通過(guò)減少腫瘤腺上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移，阻斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，進(jìn)而提高了腺癌患者的生存率[3]。

2 阿司匹林在子宮內(nèi)膜癌治療中的作用機(jī)制

子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素包括肥胖、非對(duì)抗性雌激素治療、服用他莫昔芬、多囊卵巢綜合征、Lynch綜合征等[4]。關(guān)于高危人群如何預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生及子宮內(nèi)膜癌患者如何獲得更滿意的治療效果，一直是研究的熱點(diǎn)?；A(chǔ)和臨床試驗(yàn)提示阿司匹林可改善子宮內(nèi)膜癌的治療效果，其具體作用機(jī)制尚不清楚，可能包括以下幾方面。

2.1 阿司匹林的抗炎效應(yīng)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的治療作用

阿司匹林作為非甾體抗炎藥的代表，主要通過(guò)抑制環(huán)氧酶(COX)發(fā)揮其抗炎作用[5]。COX可催化花生四烯酸(AA)向前列腺素的轉(zhuǎn)化，后者被組織特異性合成酶代謝成不同的前列腺素，包括前列腺素D2(PGD2)、前列腺素E2(PGE2)、前列腺素F2α(PGF2α)、血栓素A2(TXA2)和前列環(huán)素。COX-1在大多數(shù)組織中組成性表達(dá)，并且在血小板中高度表達(dá)，通過(guò)產(chǎn)生TXA2參與血小板活化。COX-2在幾種組織中表達(dá)，可誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子PGE2。高劑量阿司匹林與低劑量阿司匹林有不同的生理效應(yīng)，藥理作用是從低劑量的抗血小板作用到高劑量的抗炎作用。已有體外實(shí)驗(yàn)研究[6]顯示阿司匹林可通過(guò)降低B細(xì)胞淋巴瘤2(bcl-2)的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并對(duì)子宮內(nèi)膜腺癌細(xì)胞發(fā)揮劑量依賴性抑制作用，且劑量越大效果越顯著。另外, PGE2與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān), PGE2可促進(jìn)細(xì)胞增殖及血管生成，抑制細(xì)胞凋亡，刺激侵襲行為并促進(jìn)上皮向間充質(zhì)(EMT)表型轉(zhuǎn)變，還可以調(diào)節(jié)干細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡，抑制免疫應(yīng)答。阿司匹林的抗癌作用主要通過(guò)COX-2/PGE2通路實(shí)現(xiàn), COX-2的過(guò)表達(dá)可抑制細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲性[7]。研究[8-9]顯示，在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中, COX-2和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平升高, PGE2功能性激活并與其受體EP4結(jié)合，通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)增強(qiáng)小泛素化SUMO蛋白表達(dá)促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和侵襲。PEG2的功能性激活與子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展、病理分級(jí)和肌層浸潤(rùn)深度有關(guān)[10]。在Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌中, TP53突變可引起COX-2/PGE2通路的過(guò)度激活進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[11]。Boutaud等[12]研究發(fā)現(xiàn)，低劑量阿司匹林使全身基礎(chǔ)PGE2生物合成減少55%, 低劑量阿司匹林可通過(guò)抑制血小板活化間接抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中PGE2的產(chǎn)生從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.2 阿司匹林抑制肥胖相關(guān)炎癥反應(yīng)

近期研究[13]表明，慢性炎癥相關(guān)的肥胖可能是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的重要機(jī)制之一。肥胖的子宮內(nèi)膜癌患者脂肪組織中的芳香酶可將雄激素(主要是雄甾烯二酮)轉(zhuǎn)化成雌激素，持續(xù)刺激子宮內(nèi)膜增生，隨后進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌。雌二醇(E2)可以促進(jìn)炎癥因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)的產(chǎn)生, IL-6在瘤內(nèi)基質(zhì)細(xì)胞中誘導(dǎo)芳香化酶表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)E2合成，形成正反饋。另外，炎癥可提高血清中TNF-α、IL-6和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，并誘導(dǎo)胰島素抵抗，而高胰島素血癥是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。在Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌中，由于PTEN失活或丟失，雌激素與胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體等多種受體結(jié)合，激活PI3K/AKT/mTOR通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤進(jìn)展，瘦素誘導(dǎo)的COX-2的功能性激活MAPK/ERK和PI3K/AKT通路[15], 提示COX-2/PGE2信號(hào)通路可能是肥胖環(huán)境中子宮內(nèi)膜癌變的關(guān)鍵途徑。因此，使用阿司匹林抑制肥胖相關(guān)的炎癥并減少PGE2生成可能是治療子宮內(nèi)膜癌的潛在機(jī)制。有研究[16]對(duì)6項(xiàng)隊(duì)列研究和6項(xiàng)病例對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，肥胖女性使用阿司匹林大幅降低了子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)(20%～40%)。

2.3 血小板相關(guān)性

腫瘤微環(huán)境中的血小板通過(guò)形成聚集體從而保護(hù)腫瘤細(xì)胞不被免疫細(xì)胞消除，并可促進(jìn)其在內(nèi)皮細(xì)胞的停滯防止外滲[17]?；罨难“蹇舍尫虐═XA2、PGE2、α-顆粒內(nèi)容物(如血管生成因子、抗血管生成因子、生長(zhǎng)因子、蛋白酶和許多細(xì)胞因子)和不同類型的囊泡(外來(lái)體)在內(nèi)的多種介質(zhì)，這些介質(zhì)有助于癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中其他細(xì)胞之間的串?dāng)_。子宮內(nèi)膜的慢性炎癥會(huì)引起血小板活化激活下游信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡減少，細(xì)胞增殖和血管生成增強(qiáng)，且血小板增多與不良預(yù)后有關(guān)。有研究表明，小鼠注射血小板抑制劑阿司匹林后, TXA2和PGE2的產(chǎn)物也減少，腫瘤轉(zhuǎn)移率降低，小劑量阿司匹林可以抑制血小板的活化間接抑制腫瘤發(fā)生。血小板衍生生長(zhǎng)因子D(PDGF-D)是儲(chǔ)存在血小板α-顆粒中的一種堿性蛋白質(zhì)。Wang Y等[18]研究表明，與正常子宮內(nèi)膜相比，超過(guò)50%的子宮內(nèi)膜癌樣本顯示PDGF-D過(guò)表達(dá)，體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均顯示PDGF-D可通過(guò)上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2和MMP9并誘導(dǎo)EMT促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和侵襲，通過(guò)沉默PDGF-D可抑制MMP2和MMP9的表達(dá)，減少細(xì)胞增殖并抑制其侵襲。

2.4 其他機(jī)制

已有研究[19-20]證實(shí)，在子宮內(nèi)膜癌組織中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)局部的聚集增加與腫瘤的侵襲性和患者的生存率降低有關(guān)。TAMs分化形成的M2型巨噬細(xì)胞是多種炎癥因子的來(lái)源和靶點(diǎn)，其可促進(jìn)癌癥進(jìn)展并抑制抗腫瘤免疫系統(tǒng)。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤模型中，低劑量阿司匹林通過(guò)減少包括TAM在內(nèi)的多種腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞的數(shù)量來(lái)抑制腫瘤進(jìn)展。目前尚無(wú)研究闡釋阿司匹林與TAMs在子宮內(nèi)膜癌中的相關(guān)性，有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

3 展 望

盡管阿司匹林在腫瘤治療方面有一定的作用，但有一定的出血風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析[21]表明，使用阿司匹林(75～325 mg/d)導(dǎo)致大出血風(fēng)險(xiǎn)增加約1.7倍，包括顱內(nèi)和胃腸道。服用低劑量阿司匹林的風(fēng)險(xiǎn)低于常規(guī)劑量。為了使阿司匹林在治療子宮內(nèi)膜癌中最大程度獲益，在開(kāi)始使用阿司匹林前，聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑，篩查和根除幽門螺桿菌感染可能會(huì)有效降低腸胃出血的發(fā)病率[22]。仔細(xì)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)因素和監(jiān)測(cè)早期出血事件并及時(shí)治療可能會(huì)減少阿司匹林相關(guān)的副作用。目前，阿司匹林-磷脂酰膽堿(PC)聯(lián)合制劑作為新藥已被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)(NDA # 203697), 該制劑不僅改善了胃腸安全狀況，也保持了其抗腫瘤功能[23-24]。盡管目前阿司匹林在腫瘤治療中的運(yùn)用仍存在爭(zhēng)議，但小劑量阿司匹林治療子宮內(nèi)膜癌的益處遠(yuǎn)高于阿司匹林相關(guān)性出血的潛在危害。由于肥胖、糖尿病的患病率不斷增高，罹患子宮內(nèi)膜癌的威脅日益嚴(yán)重。來(lái)自基礎(chǔ)和臨床的研究證據(jù)表明，阿司匹林可能通過(guò)抗炎和抑制血小板活化等途徑改善子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后，此外阿司匹林的初始治療還可能減少肥胖的子宮內(nèi)膜癌患者的相關(guān)并發(fā)癥。越來(lái)越多的證據(jù)表明阿司匹林作為一線抗凝藥物，可能成為預(yù)防和治療子宮內(nèi)膜癌的輔助用藥，作為抗腫瘤治療的新選擇，有效改善子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后。