趙硯榮 成靜

[摘要]艾曲泊帕不僅可促進(jìn)巨核細(xì)胞分化，還對(duì)造血干細(xì)胞具有刺激作用，從而有效治療免疫性血小板減少癥（ITP）、再生障礙性貧血（AA）和骨髓增生異常綜合征（MDS）。艾曲泊帕在ITP、AA和MDS中的療效存在差異，可能與三種疾病殘存的正常造血功能不同有關(guān)。三種疾病存在共同的免疫病理機(jī)制以及疾病間轉(zhuǎn)化的可能性。艾曲泊帕的免疫調(diào)節(jié)和鐵動(dòng)員作用可能有助于改善造血。本文分析了艾曲泊帕在ITP、AA和MDS中的最新研究，探索各研究中藥物不同劑量、聯(lián)合治療以及停藥的依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]艾曲泊帕;免疫性血小板減少癥;再生障礙性貧血;骨髓增生異常綜合征

[中圖分類(lèi)號(hào)] R556.5 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-4721（2019）12（b）-0029-05

Application advances of Eltrombopag in immune thrombocytopenia， aplastic anemia and myelodysplastic syndrome

ZHAO Yan-rong ? CHENG Jing

Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co.， Ltd.， Nanjing ? 211112， China

[Abstract] Beyond the effect on megakaryopoiesis， Eltrombopag also shows a stimulating effect on hematopoietic stem cells， accounting for its efficacy in immune thrombocytopenia （ITP）， aplastic anemia （AA） and myelodysplastic syndrome （MDS）. The distinct efficacy in ITP， AA and MDS reflects the different residual normal hematopoiesis in the three diseases， which possess common immune-pathological mechanisms and a possible evolution of one condition into the other. Eltrombopag exerts immunomodulating activity and iron-mobilizing effects that may contribute to improving hematopoiesis. This article analyzes the latest studies of Eltrombopag in ITP， AA， and MDS， and explores the basis for different doses， combination therapy， and discontinuation of drugs in each context.

[Key words] Eltrombopag; Immune thrombocytopenia; Aplastic anemia; Myelodysplastic syndrome

艾曲泊帕是第二代血小板生成素（thrombopoietin，TPO）受體激動(dòng)劑，可刺激血小板生成。艾曲泊帕的治療范圍遠(yuǎn)不止用于血小板減少，相繼獲批治療免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）、丙肝患者血小板減少癥和再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）[1]。盡管暫未獲批治療骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS），但文獻(xiàn)顯示艾曲泊帕對(duì)>1/3的MDS患者有效[2]。ITP、AA和MDS均以血細(xì)胞減少和免疫活化為特征，三種疾病間存在共同的免疫病理機(jī)制以及疾病間轉(zhuǎn)化的可能性[3]。本文在分析艾曲泊帕治療ITP、AA和MDS最新研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，探索疾病譜（從循環(huán)血小板減少到骨髓衰竭/發(fā)育異常）的證據(jù)，為艾曲泊帕的不同臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1作用機(jī)制

艾曲泊帕是小分子、非肽類(lèi)TPO受體激動(dòng)劑，以艾曲泊帕乙醇胺形式上市銷(xiāo)售。艾曲泊帕作用于人TPO受體跨膜區(qū)，引起酪氨酸激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）活化，隨后進(jìn)一步活化絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞存活、增殖和分化[1]。艾曲泊帕與內(nèi)源性TPO之間為協(xié)同作用，不產(chǎn)生中和抗體，不影響激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集或活化。艾曲泊帕也不改變AA患者的白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度和T細(xì)胞亞群，不影響基線TPO水平[4]。

2艾曲泊帕在ITP中的應(yīng)用

2.1在ITP中的療效和安全性

ITP是一種自身免疫性疾病，以循環(huán)血小板降低和不同程度的出血為特征。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中[5]，復(fù)發(fā)/難治性患者接受艾曲泊帕50 mg/d或70 mg/d治療后完全緩解率為80%，緩解率與劑量呈依賴(lài)關(guān)系，停藥后2周血小板恢復(fù)到基線水平。Ⅲ期臨床試驗(yàn)（50 mg/d）和RAISE試驗(yàn)（治療期更長(zhǎng)為6個(gè)月）結(jié)果與之相似[6-7]。REPEAT試驗(yàn)評(píng)估了艾曲泊帕連續(xù)給藥6周、停藥4周[8]，連續(xù)3個(gè)周期的療效，結(jié)果顯示停藥后再次應(yīng)用艾曲泊帕的緩解率與上述研究相當(dāng)，但停藥期間出血風(fēng)險(xiǎn)升高。EXTEND試驗(yàn)評(píng)估了3年的緩解率[9]，總體緩解率為85%，脾未切除、既往接受較少治療的患者臨床效果更好。

艾曲泊帕和安慰劑的不良反應(yīng)相似，白內(nèi)障僅發(fā)生于既往接受過(guò)類(lèi)固醇治療的患者中。艾曲泊帕組僅惡心和嘔吐的發(fā)生率>5%，轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平升高的發(fā)生率高于安慰劑組。無(wú)骨髓纖維化證據(jù)，僅部分患者出現(xiàn)中-重度網(wǎng)硬蛋白和/或膠原纖維且通常在停藥后逆轉(zhuǎn)[10]。RAISE試驗(yàn)中3例（2%）患者出現(xiàn)血栓，EXTEND試驗(yàn)中血栓發(fā)生率為6.3%且大部分發(fā)生于治療第1年[11]。盡管存在血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，但總體上臨床試驗(yàn)支持ITP患者長(zhǎng)期使用艾曲泊帕。

艾曲泊帕在新診斷患者（從診斷至接受艾曲泊帕治療的間期<3個(gè)月）中的應(yīng)用值得關(guān)注。25例ITP患者在艾曲泊帕一線/早期二線治療后使用類(lèi)固醇治療，1個(gè)月和3個(gè)月的緩解率為80%、76%[12]。西班牙一項(xiàng)研究顯示[13]，12例新診斷的ITP患者聯(lián)合地塞米松和艾曲泊帕治療6個(gè)月時(shí)完全緩解率為50%，12個(gè)月時(shí)無(wú)復(fù)發(fā)生存率為66.7%。上述結(jié)果與慢性持續(xù)性患者的結(jié)果相似。兩項(xiàng)ITP兒童患兒參與的多中心、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)研究顯示[14-15]，艾曲泊帕可有效升高血小板計(jì)數(shù)（PETIT試驗(yàn)：62%;PETIT2試驗(yàn)：75%）、減少出血及其他合并醫(yī)療需求。盡管尚缺少長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)，但已報(bào)道的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭痛、惡心和肝膽實(shí)驗(yàn)室異常。

2.2減低劑量和停藥

已有血液學(xué)長(zhǎng)期強(qiáng)緩解患者停用艾曲泊帕的報(bào)道。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示若患者血小板>200×109/L，劑量降至25 mg/d;若治療時(shí)間≥6周且血小板>100×109/L，患者可減量或停藥。總體上，多達(dá)50%的患者停藥后可繼續(xù)維持血小板緩解，盡管有部分患者在后期出現(xiàn)復(fù)發(fā)[16]。停藥后維持緩解的預(yù)測(cè)因素尚不確定。停藥可能會(huì)增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是使用抗凝藥或抗炎藥的患者。目前脾切除前早期使用艾曲泊帕、減量和停藥仍處于研究之中。

2.3艾曲泊帕治療ITP的效果預(yù)測(cè)因素

高齡、低增生骨髓、既往脾切除、低網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)、從診斷至TPO受體激動(dòng)劑治療間期較長(zhǎng)等因素可顯著降低緩解率[17]。患者的TPO水平較低獲得治療反應(yīng)的概率和程度更高，獲得緩解的TPO閾值水平為136 pg/ml[18]。低增生骨髓和巨核細(xì)胞減少是無(wú)治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素。治療反應(yīng)較差的預(yù)測(cè)因素還包括病態(tài)造血和T細(xì)胞浸潤(rùn)。病態(tài)造血、T細(xì)胞和混合淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、網(wǎng)狀纖維化也是復(fù)發(fā)率升高的預(yù)測(cè)因素[19]。

2.4小結(jié)

艾曲泊帕治療ITP的效果較高、耐受性良好。長(zhǎng)期緩解患者在減量或停藥后可繼續(xù)維持高達(dá)50%的血液學(xué)反應(yīng)率。艾曲泊帕最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為血栓栓塞，在治療時(shí)應(yīng)關(guān)注，尤其是在脾切除后或有進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)。

3艾曲泊帕在AA中的應(yīng)用

3.1在AA中的療效和安全性

AA是免疫系統(tǒng)攻擊造血干細(xì)胞引起的一種罕見(jiàn)的血液系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)為不同程度的外周血細(xì)胞減少。在Ⅱ期隊(duì)列研究中25例患者接受艾曲泊帕（50～150 mg）治療12周[4]，44%的患者獲得至少一系血液學(xué)反應(yīng)（包括血紅蛋白升高>15 g/L，中性粒細(xì)胞升高>0.5×109/L，血小板升高≥20×109/L），4例患者獲得兩系反應(yīng)。骨髓活檢顯示緩解患者三系造血正?；?，未出現(xiàn)纖維化增多。擴(kuò)展隊(duì)列研究增加了18例患者并延長(zhǎng)了隨訪期[20]，結(jié)果顯示，3～4個(gè)月的總緩解率為40%。5例獲得三系血液學(xué)強(qiáng)緩解的患者在中位治療28.5個(gè)月后停藥，全部維持血液學(xué)反應(yīng)。一項(xiàng)艾曲泊帕聯(lián)合免疫抑制劑的前瞻性研究納入92例重癥再生障礙性貧血（SAA）患者[21]，分為3個(gè)隊(duì)列：隊(duì)列1于第14天至6個(gè)月、隊(duì)列2于第14天至3個(gè)月、隊(duì)列3于第1天至6個(gè)月接受艾曲泊帕治療，結(jié)果顯示，三組血液學(xué)反應(yīng)率分別為80%、87%和94%，6個(gè)月時(shí)完全緩解率分別為33%、26%和58%。中位隨訪2年后患者存活率達(dá)95%。近期，Winkler等[22]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期（6個(gè)月）應(yīng)用艾曲泊帕（150 mg）可能增加血液學(xué)反應(yīng)的質(zhì)量（更多二系反應(yīng)）和反應(yīng)率。6個(gè)月時(shí)血液學(xué)反應(yīng)率為50%（20/40），其中多為二系（45%）或三系（35%）反應(yīng)。

艾曲泊帕唯一的劑量限制毒性為可逆轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)氨酶水平升高。共有2例患者因嚴(yán)重皮疹而停藥。最常見(jiàn)的治療相關(guān)的不良事件為惡心、疲勞、咳嗽、腹瀉和頭痛。未發(fā)生血栓事件，也無(wú)纖維化增加的證據(jù)。

3.2艾曲泊帕治療AA的效果預(yù)測(cè)因素

難治性患者基線網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)量較高與更佳的療效有關(guān)[20]。端粒長(zhǎng)度、年齡是艾曲泊帕療效預(yù)測(cè)因素，低增生骨髓、巨核細(xì)胞形態(tài)學(xué)和骨髓多克隆淋巴細(xì)胞百分比是療效預(yù)測(cè)輔助因素[21-23]。另外小型陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmal nocturnal hemoglo-binuria，PNH）克隆、長(zhǎng)端粒以及初治患者的療效更好。總體上，艾曲泊帕在骨髓衰竭程度較輕的患者中療效更佳[21-24]。

3.3惡性演變

通常認(rèn)為AA是癌前疾病，其演變?yōu)榭寺⌒詯盒约膊〉娘L(fēng)險(xiǎn)為10%～20%。在Ⅱ期隊(duì)列研究中未觀察到任何疾病演變，但延長(zhǎng)觀察期的EXTENSION試驗(yàn)中有18%的患者出現(xiàn)新的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，雖然未發(fā)生急性髓性白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）演變，但建議密切隨訪[20]。歐洲真實(shí)世界研究中有2例患者分別在艾曲泊帕治療的2和5.5個(gè)月轉(zhuǎn)化為MDS[24]。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）研究中異常核型發(fā)生率為19%[22]，且大部分發(fā)生于治療前6個(gè)月，異常核型的發(fā)生與基線突變狀態(tài)無(wú)關(guān)。

3.4小結(jié)

艾曲泊帕治療難治或復(fù)發(fā)AA患者的有效率達(dá)40%，一線聯(lián)合治療的效果更高，但仍需關(guān)注克隆演變和惡性轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn)。相比于ITP，AA中艾曲泊帕的治療劑量更高，這與AA患者干細(xì)胞池縮小有關(guān)。艾曲泊帕治療的持續(xù)時(shí)間及停藥時(shí)機(jī)仍在研究之中。

4艾曲泊帕在MDS中的應(yīng)用

4.1在MDS中的療效和安全性

MDS是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點(diǎn)是髓系細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少，高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化為白血病。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)EQoL-MDS研究[25]評(píng)價(jià)了艾曲泊帕（50～300 mg）與安慰劑在低危或中危-1 MDS患者（血小板<30×109/L）中的療效，結(jié)果顯示，治療組患者反應(yīng)率為47%，3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率相比安慰劑組更高，主要為感染和出血（治療組46% vs. 安慰劑組16%），兩組中白血病演變發(fā)生率相當(dāng)（治療組12% vs. 安慰劑組16%）。

部分前瞻性研究對(duì)高?；颊呤褂冒磁吝M(jìn)行了評(píng)價(jià)。一項(xiàng)Ⅰ期研究顯示[26]，已接受阿扎胞苷治療的MDS患者（血小板<75×109/L）使用艾曲泊帕200 mg治療后有效率為75%。中危-2/高危MDS/AML患者（血小板<25×109/L）接受艾曲泊帕100～300 mg治療后，反應(yīng)率很低，為23.5%，表明艾曲泊帕在血小板減少程度較重的晚期MDS患者中的療效較低。與此相似，艾曲泊帕在高危MDS/AML患者（血小板<30×109/L或依賴(lài)血小板輸注）中的療效有限。Swaminathan等[2]甚至報(bào)告了更低的有效率，經(jīng)去甲基化藥物治療失敗的患者接受艾曲泊帕200 mg治療后血小板改善率僅為11%。

艾曲泊帕在MDS中的療效預(yù)測(cè)因素仍不明確，但內(nèi)源性低水平TPO與羅米司亭（另一種TPO激動(dòng)劑）較好的療效有關(guān)[27]。

4.2小結(jié)

初步數(shù)據(jù)表明，國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)較低、基線血小板水平較高的MDS患者對(duì)艾曲泊帕治療有效，但仍存在克隆演變/白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，且風(fēng)險(xiǎn)高于AA。

5艾曲泊帕的其他作用機(jī)制

研究[28]發(fā)現(xiàn)艾曲泊帕具有其他作用機(jī)制，包括免疫調(diào)節(jié)作用和去鐵作用。艾曲泊帕的免疫調(diào)節(jié)特性備受關(guān)注。ITP患者接受艾曲泊帕治療后，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T-regulatory cells，Tregs）活性升高，隨后白介素-2水平下降、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor，TGF-β）水平升高，表明艾曲泊帕增強(qiáng)了Tregs功能并恢復(fù)了免疫耐受性。最近發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕可通過(guò)升高免疫球蛋白IgG Fc受體（IgG Fc receptor，F(xiàn)cγR）Ⅱb水平，恢復(fù)ITP患者FcγR平衡。另外艾曲泊帕治療后獲得反應(yīng)的ITP患者體內(nèi)TGF-β濃度升高，進(jìn)一步證明了艾曲泊帕具有免疫調(diào)節(jié)作用[29]。ITP、AA和MDS患者的免疫活化程度不同，艾曲泊帕的免疫調(diào)節(jié)作用可部分解釋藥物在這些患者中的療效差異。但上述研究局限于ITP患者，因此需開(kāi)展進(jìn)一步研究以明確艾曲泊帕的免疫調(diào)節(jié)作用。

已在多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)艾曲泊帕的去鐵作用。臨床研究顯示艾曲泊帕可直接減少細(xì)胞內(nèi)的鐵含量而抑制白血病細(xì)胞分裂[30]。兒童ITP患兒接受艾曲泊帕治療3～9個(gè)月后發(fā)生鐵消耗，包括出現(xiàn)8例鐵蛋白水平和平均紅細(xì)胞體積降低以及3例貧血[31]。在重度和中度AA患者中，觀察到艾曲泊帕給藥與血漿鐵水平升高之間存在明確的關(guān)聯(lián)，艾曲泊帕可能通過(guò)減少鐵過(guò)載從而降低骨髓壓力、促進(jìn)造血[32]。目前很多證據(jù)證明鐵平衡的破壞與免疫功能改變有關(guān)。鐵過(guò)載可引起中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞趨化作用和吞噬作用缺陷、殺菌活性降低，從而導(dǎo)致免疫功能下降。另一方面自身免疫可能加重鐵過(guò)載。艾曲泊帕的鐵螯合作用可能有利于打破這一惡性循環(huán)。

6從外周到中樞自身免疫攻擊疾病譜

艾曲泊帕刺激血小板生成作用較強(qiáng)，最初用于治療ITP。在AA和MDS中的研究顯示艾曲泊帕不僅可刺激巨核細(xì)胞分化，還具有多效造血調(diào)節(jié)作用。

ITP、AA和MDS均以自身免疫攻擊為特征。在ITP中自身免疫主要攻擊外周循環(huán)血小板，在AA中主要攻擊骨髓前體細(xì)胞。盡管免疫系統(tǒng)在MDS中的作用較不明確，但已有多項(xiàng)證據(jù)表明MDS與自身免疫之間存在相關(guān)性，包括流行病學(xué)相關(guān)性、共同的免疫介導(dǎo)的病理生理機(jī)制以及對(duì)相似的免疫抑制治療產(chǎn)生反應(yīng)。自身免疫攻擊可導(dǎo)致進(jìn)行性干細(xì)胞消耗和體細(xì)胞突變累積。70%的AA患者發(fā)生體細(xì)胞突變，大部分為磷脂酰肌醇聚糖A類(lèi)（phosphatidylinositol glycan class-A，PIG-A）基因突變，也包括MDS中常發(fā)生的基因突變，有少部分患者（10%～20%）轉(zhuǎn)化為MDS或AML。另有文獻(xiàn)報(bào)告了ITP患者演變?yōu)锳A或意義不明的特發(fā)性血細(xì)胞減少癥/發(fā)育異常（idiopathic cytopenia/dysplasia of unknown significance，ICUS/IDUS）的可能性[3]。在部分ICUS/IDUS患者中觀察到體細(xì)胞突變，大部分為10-11易位酶2（ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase 2，TET2）和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A（DNA methyltransferase 3A，DNMT3A）突變。骨髓形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)30%的ITP患者出現(xiàn)骨髓增生減低和巨核細(xì)胞減少[19]。上述研究進(jìn)一步表明ITP、ICUS/IDUS和骨髓衰竭綜合征之間存在疾病譜。最后，在疾病動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)化過(guò)程中可能發(fā)生PIG-A突變，>60%AA患者、20%低危MDS患者以及巨核細(xì)胞減少性血小板減少癥患者中均檢測(cè)到小PNH克隆[33]。PIG-A突變誘發(fā)的葡萄糖磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidyl-inositol，GPI）缺失細(xì)胞可能對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫攻擊產(chǎn)生抵抗，從而不斷擴(kuò)增和分化，促進(jìn)不同程度的造血。

艾曲泊帕在ITP中的療效最高，在AA和MDS中次之，可能表明三種疾病中殘存的正常造血功能不同（ITP中最大、AA中較少/缺乏、MDS中造血功能失調(diào)）。目前艾曲泊帕的治療劑量（包括起始和維持劑量）仍處于探討之中，應(yīng)根據(jù)患者病情確定個(gè)性化治療劑量和治療目標(biāo)?？梢灶A(yù)測(cè)，部分對(duì)艾曲泊帕標(biāo)準(zhǔn)劑量（75 mg/d）反應(yīng)率較低的慢性ITP患者，可能對(duì)更高劑量或聯(lián)合免疫抑制治療產(chǎn)生反應(yīng)。

7小結(jié)

ITP、AA和MDS在病理機(jī)制方面有許多重疊，包括體細(xì)胞突變的出現(xiàn)/累積、自身免疫活化以及疾病轉(zhuǎn)化。與患者年齡、并發(fā)疾病等因素一樣，骨髓形態(tài)學(xué)特征如骨髓增生程度、淋巴樣浸潤(rùn)和纖維化也是艾曲泊帕療效的預(yù)測(cè)因素。艾曲泊帕不僅可刺激巨核細(xì)胞分化，還有多效促造血作用，未來(lái)艾曲泊帕可能將在劑量和聯(lián)合用藥等方面出現(xiàn)更多治療方案。

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（收稿日期：2019-10-17 ?本文編輯：任秀蘭）