張麗婭 王永兵

[摘要]便秘是反復(fù)發(fā)作的、頑固性常見疾病，全球各年齡階段均有一定的患病人群，隨年齡增大患病風(fēng)險(xiǎn)增加，目前便秘的發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般以對癥治療和改善生活習(xí)慣為主，長期口服導(dǎo)瀉藥存在治療效果不佳、容易產(chǎn)生依賴性等問題。水通道蛋白（AQPs）廣泛存在于人體中，在水液的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝中扮演重要角色。目前，中西醫(yī)有關(guān)AQPs的研究各有側(cè)重，并取得一定的進(jìn)展，隨著相關(guān)研究的深入，一些分布在腸道內(nèi)的水通道蛋白亞型，被認(rèn)為是治療便秘的新靶點(diǎn)。由于AQPs表達(dá)的改變直接或間接影響腸道內(nèi)的水分含量和糞便的軟硬度。根據(jù)這一特性，本文總結(jié)近年來有關(guān)便秘與AQPs表達(dá)改變的中西醫(yī)研究進(jìn)展做一綜述。

[關(guān)鍵詞]便秘;水通道蛋白;中醫(yī);作用機(jī)制

[中圖分類號] R256.35 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2019）12（b）-0025-04

[Abstract] Constipation is a recurrent and refractory common disease. There are certain populations at all ages around the world. The risk of constipation increases with age. At present， the pathogenesis of constipation is unclear. Generally speaking， symptomatic treatment and improvement of living habits mainly， long-term oral cathartic drugs have problems such as poor therapeutic effects and easy dependence. Aquaporins （AQPs） are widely present in the human body and play an important role in water transport and metabolism. At present， the research on AQPs in Chinese and western medicine has its own focus， and some progress has been made. With the deepening of related research， some aquaporin subtypes distributed in the intestine are considered new targets for the treatment of constipation. The change of AQPs expression directly or indirectly affects the water content in the intestine and the hardness of the stool. Based on this characteristic， this article summarizes the recent progress in Chinese and western medicine research on changes in constipation and AQPs expression.

[Key words] Constipation; Aquaporin; Chinese medicine; Mechanism

慢性便秘（chronic constipation，CC）是全球常見的、功能性腸道疾病，以排便次數(shù)減少、糞便水分顯著降低、糞質(zhì)干硬、排便費(fèi)力為主要表現(xiàn)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國便秘的發(fā)病率為6%，便秘發(fā)病和年齡、性別、地域、飲食習(xí)慣、教育等相關(guān)[1]。社區(qū)兒童發(fā)病率為3.8%，老年人總患率病高達(dá)39%，且容易誘發(fā)心血管疾病、阿爾茨海默病等[2-3]。目前，便秘的機(jī)制仍不明確，其主要病因包括：不良的飲食生活習(xí)慣、腸道病變、濫用導(dǎo)瀉藥、精神心理因素。水通道蛋白（aquaporin，AQPs）在人體內(nèi)廣泛分布，其中腸道內(nèi)存在多個(gè)亞型，承擔(dān)腸道內(nèi)的水運(yùn)輸布，這一特性可以用來改善便秘干硬的糞質(zhì)。因此，深入了解該蛋白研究進(jìn)展和具體作用，具有重要的生理病理及藥理學(xué)意義。

1 AQPs

AQPs在人體水液代謝方面扮演重要角色，為水的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)提供了快速通道[4]。目前已發(fā)現(xiàn)的13個(gè)亞型（AQP0～AQP12）中有9個(gè)存在于消化道的上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，這些細(xì)胞與體液吸收、分泌密切相關(guān)。其中AQP1、3、4、8、11在結(jié)腸大量分布、表達(dá)活躍，介導(dǎo)腸道內(nèi)水分子的跨膜運(yùn)輸[5]。

2便秘

2.1功能性便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類

功能性便秘（functional constipation，F(xiàn)C）是臨床上常見的、非器質(zhì)性原因引起的原發(fā)性、慢性便秘。2006年的羅馬Ⅲ中的便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]必須包括下列2個(gè)或2個(gè)以上癥狀：①至少有25%的排便感到費(fèi)力;②至少25%的排便為塊狀便或硬便;③至少有25%的排便有排便不盡感;④至少25%的排便有肛門直腸的阻塞感;⑤至少有25%的排便需要人工方法輔助（如指摳、盆底支持等）;⑥每周少于3次排便。如果不使用導(dǎo)瀉藥，松散便很少見到;⑦診斷腸易激綜合征依據(jù)不充分;⑧患者須在診斷前6個(gè)月出現(xiàn)癥狀，在最近3個(gè)月滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)。FC依據(jù)結(jié)腸、肛門直腸動力障礙特點(diǎn)為基礎(chǔ)分為慢傳輸型便秘（slow transit constipation，STC）、出口梗阻型便秘、混合型便秘。

2.2 STC

STC在臨床最常見，表現(xiàn)為腸道動力降低、腸內(nèi)容物從近端結(jié)腸向遠(yuǎn)端結(jié)腸運(yùn)動的速度低于正常人，引起腸道水代謝異常，糞便中水分的重吸收增加或分泌減少，導(dǎo)致大便含水量減少，大便干結(jié)，排便費(fèi)力。臨床通過排糞造影、胃腸X線檢查進(jìn)行鑒別診斷。該病發(fā)病機(jī)制仍不明確，病因復(fù)雜，如不良的飲食生活習(xí)慣、經(jīng)常忽視便意，造成結(jié)腸反射敏感性減弱、精神抑郁或過分激動等。

3 AQPs的表達(dá)改變與便秘的關(guān)系

STC機(jī)制的研究中，對不同便秘造模方法的動物結(jié)腸AQPs進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸的單個(gè)或多個(gè)AQPs表達(dá)改變后，腸腔水分減少，導(dǎo)致大便干結(jié)、排便困難[7-9]。

3.1中藥方劑調(diào)節(jié)AQPs的表現(xiàn)

中醫(yī)古籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有關(guān)于便秘生理病理最早的文獻(xiàn)記載，名為“大便難”“后不利”[10]，病位在太陰，與脾胃受寒，腸中有熱和腎病相關(guān)。中醫(yī)病機(jī)認(rèn)為便秘乃津液不足，腸失濡潤。臨床辨證施治，使用單味中藥或方劑改善大腸枯燥，水液匱乏，多能收到顯著的效果。

馬黎倩等[11]觀察到增液湯有效緩解便秘的效果，同時(shí)使腸道AQP3表達(dá)上升。占煜等[12]發(fā)現(xiàn)生大黃改善便秘的重要機(jī)制之一為通過下調(diào)鼠結(jié)腸AQP3mRNA及蛋白表達(dá)水平，阻止結(jié)腸對水分吸收，恢復(fù)糞便含水量。硝菔通結(jié)方乃清代名醫(yī)張錫純所創(chuàng)，其臨床療效確切，多個(gè)實(shí)驗(yàn)選用本方灌胃便秘大鼠，出現(xiàn)結(jié)腸AQP3表達(dá)減少，結(jié)腸內(nèi)含水率提高，結(jié)果一致[13-15]。通便顆粒治療便秘，結(jié)腸AQP3、AQP8的蛋白表達(dá)受到抑制，數(shù)量減少[16]。方圓之等[17]用白芍直接作用于便秘大鼠腸道，降低了AQP4的表達(dá)，通過增加腸道水液而產(chǎn)生瀉下的作用，且效果與劑量成正比。探討腸潤方改善便秘機(jī)制的研究中，該方降低便秘大鼠近端結(jié)腸AQP3表達(dá)，上調(diào)遠(yuǎn)端結(jié)腸AQP9的含量[18]。芪榔合劑治療便秘的研究中，AQP4、AQP8的表達(dá)量有一定的下調(diào)[19]?；鐾ū銣档徒Y(jié)腸AQP1、AQP3的表達(dá)來緩解STC[20]。便塞通合劑減少結(jié)腸黏膜AQP3的表達(dá)，從而減少腸道對水分的吸收[21]。

3.2西醫(yī)對便秘結(jié)腸上AQPs的研究

Ikarashi等[5，22]發(fā)現(xiàn)嗎啡導(dǎo)致的便秘患者結(jié)腸AQP3呈高表達(dá)，提示該亞型調(diào)節(jié)腸道糞便含水量發(fā)揮著重要作用。洛哌丁胺是臨床用于對抗腹瀉的藥物，也是實(shí)驗(yàn)常用的便秘造模藥劑，李立勝等[23]將該藥用于腹瀉大鼠模型后，發(fā)現(xiàn)升、降結(jié)腸的低水平AQP4表達(dá)量逆轉(zhuǎn)。吳霜等[9]的研究顯示，便秘組大鼠遠(yuǎn)端結(jié)腸、直腸分布的AQP3，近端腸上皮頂點(diǎn)的AQP8表達(dá)均提高。姬甜麗等[8]評測復(fù)方地芬諾酯構(gòu)建的便秘模型，檢測到AQP3、AQP4高表達(dá)的分組便秘指標(biāo)更為突出。王曉玲等[24]觀察到便秘大鼠升結(jié)腸AQP4表達(dá)增加、降結(jié)腸AQP9減少顯著，提示AQP4在升結(jié)腸吸收腸道水分，AQP9在降結(jié)腸分泌腸液。趙兵等[7]的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)便秘模型升結(jié)腸AQP1高量表達(dá)，顯著提高近端結(jié)腸對水分的吸收。拉克替醇聯(lián)合嬰兒雙歧桿菌可以改善糞便含水量，促進(jìn)腸蠕動，其腸道AQP3的表達(dá)增強(qiáng)[25]。Ikarashi[26]關(guān)于比沙可啶通便作用的研究顯示，可下調(diào)AQP3。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為乳果糖提高腸腔滲透壓，減少腸腔分液進(jìn)入血液緩解便秘，但新的研究顯示，乳果糖同時(shí)下調(diào)結(jié)腸AQP4的表達(dá)，增加糞便的含水量[27]。

切除大鼠部分結(jié)腸后，剩余結(jié)腸黏膜中AQP3、AQP9mRNA及蛋白表達(dá)量明顯增加，引起腸吸收水分的代償性增多而減少糞便含水量，發(fā)生便秘[28]。Rump等[29]發(fā)現(xiàn)腎上腺素受體特布他林減輕脂多糖（LPS）誘發(fā)AQPs1、AQPs15表達(dá)的變化。

4小結(jié)與展望

隨著現(xiàn)代社會生活節(jié)奏的加快，便秘作為一種全球高發(fā)的常見病，不僅誘發(fā)多種疾病，而且長期使用瀉下、通便藥物存在著治療效果不佳、易產(chǎn)生依賴、花費(fèi)大量金錢等問題，嚴(yán)重影響人們的身心健康和生活質(zhì)量。關(guān)于便秘病理機(jī)制的研究，主要聚焦在腸道動力不足和水液代謝失衡兩大方面。AQPs參與人體水液代謝的調(diào)節(jié)，分布在結(jié)腸上的AQP亞型對腸腔內(nèi)的水液輸布平衡具有重要作用。因此，將AQPs作為靶向調(diào)節(jié)點(diǎn)，通過改善結(jié)腸對水分的過度吸收和（或）腸液分泌減少，進(jìn)而治療便秘，有望成為治療便秘的路徑或藥物研發(fā)基礎(chǔ)。明確AQPs的腸道分布、表達(dá)改變和水液輸布的關(guān)系，為下一步的研究提供重要科學(xué)依據(jù)。

中藥方劑或單味藥在改善便秘的研究中，對腸道內(nèi)AQPs的調(diào)節(jié)作用明確，個(gè)別研究中同時(shí)有多個(gè)亞型作用后表達(dá)發(fā)生改變，這可能和中藥本身具有多成分的特性相關(guān)。相對于常用的西藥導(dǎo)瀉，中藥本身具有純天然、副作用少等優(yōu)勢。利用現(xiàn)代生物技術(shù)手段，分析中藥具有“啟動”作用的具體成分，對明確AQPs表達(dá)受控因素提供更為清晰的證據(jù)鏈。

腸道內(nèi)的AQPs表達(dá)可能受到體內(nèi)多種因子或者通路的影響。如P38絲裂原激活蛋白激酶（P38MAPK）具有細(xì)胞信息傳遞的功能，其阻斷劑能阻斷P38磷酸化，抵消潤腸方下調(diào)AQP3、AQP9的表達(dá)[18，30]，提示該物質(zhì)可能作為調(diào)控AQPs的關(guān)鍵啟動子。前列腺素E2（PGE2）是細(xì)胞生長和調(diào)節(jié)因子，在比沙可啶的研究中，AQP3下調(diào)可能是PGE2分泌引發(fā)的結(jié)果[26]，大黃治療便秘的機(jī)制，也觀察到了該指標(biāo)的變化[12]。蛋白激酶C（PKC）激動劑下調(diào)AQP4mRNA表達(dá)并促使AQP4磷酸化，PKA抑制劑阻斷AQP4磷酸化，并減少水的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。同時(shí)便秘也存在腸神經(jīng)系統(tǒng)異常，腸神經(jīng)肽刺激腸道分泌，其活性物質(zhì)與AQPs是否存在關(guān)聯(lián)？胃腸道神經(jīng)遞質(zhì)-血管活性常肽（VIP）能觸發(fā)環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶（cAMP-PKA）通路調(diào)節(jié)AQP3[15，31-32]。同一AQP亞型引起相同的通便效應(yīng)卻在不同的研究中表達(dá)變化相反[11，13-15]，考慮可能是受到機(jī)體內(nèi)環(huán)境其他因素的影響，如pH值，鈣離子，氯離子，腸腔滲透壓，或其他AQPs亞型的參與，或尚不明確的其他因子、通路參與。這些問題有待更多的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。

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（收稿日期：2019-09-10 ?本文編輯：劉克明）