(臨沂市腫瘤醫(yī)院，山東 臨沂 276002)

膀胱癌主要分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(Non muscle-invasive bladder caner，NMIBC)和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBt)是非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌的主要治療手段，術(shù)后患者均需進(jìn)行輔助性膀胱灌注治療。歐洲泌尿外科指南推薦高危NMIBC灌注藥物為卡介苗(BCG)，但因藥物副作用大而限制了臨床廣泛應(yīng)用。國(guó)內(nèi)多采用化療藥物灌注治療，有少數(shù)醫(yī)學(xué)中心實(shí)施了交替或序貫等聯(lián)合灌注的方案并初步獲得了較好的效果，但是對(duì)于交替與同期序貫灌注治療的對(duì)比研究，目前仍缺乏相應(yīng)的臨床資料。本文使用吡柔比星(THP)和吉西他濱(GEM)采用交替和同期序貫灌注治療膀胱尿路上皮癌，觀察其臨床效果。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取本院2015-2016年收治的膀胱尿路上皮癌患者104例，其中男79例，女性25例；年齡32～85歲，中位年齡63歲；單發(fā)68例，多發(fā)36例；G1 32例，G2 46例，G3 6例；直徑>3 cm 21例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均具有TURBt手術(shù)指征；術(shù)后均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為為T1期尿路上皮癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并泌尿系統(tǒng)感染；嚴(yán)重的心肝腎等臟器功能不全；合并除膀胱癌以外的其他原發(fā)惡性腫瘤者；需同時(shí)使用其它抗腫瘤藥物免疫調(diào)節(jié)劑和細(xì)胞因子的患者；1年內(nèi)曾行全身化療；妊娠者。將入選患者隨機(jī)分為A組(56例)、B組(48例)。兩組臨床資料資料相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者或其家屬均簽署知情同意書，本研究得到醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 所有研究對(duì)象均于術(shù)后24 h內(nèi)經(jīng)導(dǎo)尿管給予THP 30 mg+5%GS 30 ml膀胱灌注化療，術(shù)后1周開始經(jīng)尿管維持灌注。A組：行THP、GEM交替膀胱灌注，每周各1次，連續(xù)8周后改為每月各灌注1次，至術(shù)后1年，交替進(jìn)行。灌注GEM時(shí)，將GEM 1.0 g溶于0.9%氯化鈉50 ml經(jīng)尿管注入膀胱，保留90 min后排出；另一周灌注THP時(shí)，將THP 30 mg溶于5%GS 30 ml經(jīng)尿管注入膀胱，保留60 min后排出。B組：行THP、GEM同期序貫膀胱灌注治療，每周1次，連續(xù)8周后改為每月灌注1次，至術(shù)后1年。灌注方法同A組，首先灌注THP 30 mg，60 min后排出，隨后給予GEM 1.0 g，保留90 min后排出。

1.3療效評(píng)價(jià) 隨訪2年，復(fù)發(fā)即結(jié)束隨訪。觀察并比較兩組的復(fù)發(fā)率、進(jìn)展率、不良反應(yīng)發(fā)生率，包括尿頻、尿急、尿痛及血尿等。

2 結(jié)果

全部病例均獲隨訪，時(shí)間為11-24個(gè)月，中位隨訪時(shí)間13.6月。A組：56例患者中，復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)率為10.71%；進(jìn)展2例，進(jìn)展率為3.57%；不良反應(yīng)12例，發(fā)生率為21.43%。B組：48例患者中，復(fù)發(fā)5例，復(fù)發(fā)率為10.42%；進(jìn)展2例，進(jìn)展率為4.17%；不良反應(yīng)37例，發(fā)生率為77.08%。兩組復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.073，0.125；P>0.05)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=29.94，P<0.01)。兩組患者灌注期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重的局部或全身不良反應(yīng)，不良反應(yīng)主要為尿路刺激癥狀和血尿，給予對(duì)癥處理或延期灌注后均緩解并可繼續(xù)治療。

3 討論

大部分膀胱癌的病理類型是移行細(xì)胞癌，約占90%以上[1]。T1期膀胱癌作為高危NMIBC的一種特殊類型，由于固有層內(nèi)血管和淋巴管豐富，故較易發(fā)生擴(kuò)散。AUA、EUA均推薦高危NMIBC術(shù)后BCG灌注應(yīng)作為標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方式，但是BCG灌注后并發(fā)癥，如膀胱刺激癥狀甚至膀胱攣縮的發(fā)生率較高；另外，BCG灌注復(fù)發(fā)的治療是臨床上需要解決的棘手問題。《2014版中國(guó)膀胱癌診療指南》推薦，高危NMIBC除了術(shù)后BCG灌注免疫治療外，也可選擇術(shù)后維持膀胱灌注化療。常用灌注化療藥物包括THP、表柔比星、多柔比星、羥喜樹堿、絲裂霉素等，GEM也可用于膀胱灌注化療。但化療后復(fù)發(fā)的膀胱癌組織中多藥耐藥(MDR) 1呈高表達(dá)，表明化療藥物可使膀胱癌細(xì)胞產(chǎn)生MDR[2]?；熕幬镎T導(dǎo)的MDR是膀胱內(nèi)灌注化療失敗及膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因。近年來，國(guó)內(nèi)外有研究采用聯(lián)合用藥交替灌注[3-8]，可以降低腫瘤復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)。然而，相關(guān)研究多數(shù)是以單藥灌注化療為對(duì)照，以交替灌注和同期序貫兩種灌注化療方式進(jìn)行對(duì)照的研究尚未見報(bào)道。

THP作為常用的膀胱灌注化療藥物，屬細(xì)胞周期非特異性抗代謝類藥物，同時(shí)干擾mRNA、DNA合成，抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶(TOPO)Ⅱ及DNA聚合酶活性，藥理作用發(fā)揮于G1、S期，阻斷細(xì)胞增殖于G2期，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。而GEM屬細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，即S期細(xì)胞。在一定條件下，GEM可以阻止 G1期向S期的進(jìn)展。它具有作用機(jī)制獨(dú)特、抗瘤譜廣、毒性反應(yīng)低、與其他化療藥物無交叉耐藥且毒性反應(yīng)無疊加等特點(diǎn)[9]。本研究使用THP和GEM兩種藥物，采用交替灌注與同期序貫灌注化療作為相互對(duì)照，結(jié)果表明：兩組術(shù)后2年復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率均無明顯差異，這說明兩種灌注方式的短期臨床有效性是相同的；而交替灌注的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于同期序貫，這提示交替灌注具有更好的安全性。

綜上所述，盡管從理論上來講，同期序貫灌注化療可以讓腫瘤在短時(shí)間內(nèi)接觸到更多的化療藥物，從而產(chǎn)生更強(qiáng)大的腫瘤抑制作用，但本研究結(jié)果卻與之相悖。這也許與本研究樣本數(shù)量少、隨訪時(shí)間短等有關(guān)。期待更多大樣本、多中心、長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究證實(shí)。