孫小力，郭長(zhǎng)秀，趙欣

牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江牡丹江 157000

非酒精性脂肪肝病的流行在過(guò)去幾十年中大幅度增加，已成為世界范圍內(nèi)導(dǎo)致肝臟疾病的主要原因，據(jù)估計(jì)其在全球內(nèi)的流行范圍約在20%～30%之間[1]。為既往多數(shù)人認(rèn)為NAFLD是一種良性疾病，經(jīng)研究證實(shí)有相當(dāng)一部分非酒精性脂肪性肝炎患者將逐漸發(fā)展至肝硬化甚至肝癌，而構(gòu)成嚴(yán)重的世界公共衛(wèi)生問(wèn)題。亞臨床甲減（SCH）是指促甲狀腺激素（TSH）水平升高，而游離甲狀腺激素和游離三碘甲腺原氨酸水平在正常范圍內(nèi)的內(nèi)分泌代謝綜合征。近年來(lái)，許多研究表明亞臨床甲減與NAFLD之間具有密切聯(lián)系，故該文對(duì)亞臨床甲狀腺功能減退癥與NAFLD之間相關(guān)性的研究進(jìn)展做出綜述。

1 概述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指在除外了酒精以及其他引起肝臟損害的特定原因因，以肝臟甘油三酯和游離脂肪酸沉積過(guò)多為特征的臨床病理綜合征，其代表一系列從單純性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)逐漸發(fā)展為肝纖維化的疾病譜。經(jīng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，約41%的NASH患者在13年間可逐漸發(fā)展為肝纖維化，而5.4%的NASH患者將最終進(jìn)展為終末期肝病甚至肝癌。目前NAFLD的發(fā)生機(jī)制仍未明確，既往研究提示肥胖和代謝綜合征的危險(xiǎn)因素均與NAFLD有顯著的相關(guān)性，90%以上的非酒精性脂肪肝病患者至少存在一項(xiàng)代謝綜合征的危險(xiǎn)因素，而糖尿病和胰島素抵抗也可能加速整個(gè)病理譜的發(fā)展[2]，但這些并不能完全解釋NAFLD在全球范圍內(nèi)高發(fā)的現(xiàn)象?；加袃?nèi)分泌系統(tǒng)疾病的患者中常被發(fā)現(xiàn)同時(shí)患有NAFLD，如垂體和（或）甲狀腺疾病等，這提示內(nèi)分泌系統(tǒng)可能參與NAFLD的發(fā)生。②亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）是指甲狀腺功能介于臨床甲減與正常之間的狀態(tài)，血清甲狀腺激素尚在正常范圍內(nèi)為其特征，但此時(shí)甲狀腺激素（TH）的合成以及分泌是減少的，由于升高的TSH刺激甲狀腺代償性分泌更多的甲狀腺激素，使甲狀腺激素水平尚可維持在正常范圍內(nèi)。SCH是內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中常見(jiàn)的終身性疾病，在普通人群中的發(fā)病率為4%～20%，65歲以上人群中發(fā)病率約為16%，而且隨著年齡增長(zhǎng)SCH發(fā)病率也逐漸增加。甲狀腺激素在細(xì)胞代謝和能量平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]，據(jù)既往研究顯示甲狀腺激素很可能在非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮一定的作用。

2 SCH與NAFLD的相關(guān)性

Liangpunsakul等學(xué)者在2003年發(fā)表的一篇報(bào)道中指出甲狀腺功能減退癥與NASH之間存在相關(guān)性，他們還發(fā)現(xiàn)甲減在NASH患者中患病率較高，且甲減對(duì)NAFLD的影響?yīng)毩⒂谄渌ｋU(xiǎn)因素,這表明不考慮其他代謝危險(xiǎn)因素時(shí)甲狀腺功能減退可直接導(dǎo)致NAFLD。隨后在過(guò)去的十余年中甲減與非酒精性脂肪肝的聯(lián)系日益成為眾學(xué)者研究的焦點(diǎn)。據(jù)報(bào)道NAFLD患者中甲狀腺功能減退癥患病率為15.2%～36.3%，明顯高出對(duì)照組，說(shuō)明甲狀腺功能減退癥是NAFLD常見(jiàn)的并發(fā)癥，可能與NAFLD的發(fā)生有關(guān)。Pagadala等[2]發(fā)現(xiàn)NAFLD患者中的甲狀腺功能低下者患病率高于對(duì)照組,甲狀腺功能減退者中NAFLD及NASH患病率分別為普通對(duì)照組的2.1倍和3.8倍，說(shuō)明甲狀腺功能減退患者更容易發(fā)展成為NAFLD。Carulli等人指出亞臨床甲狀腺功能減退癥者的TSH水平即使在正常范圍內(nèi)升高，也與NASH呈現(xiàn)一種劑量依賴的關(guān)系。Chung等人在基于人群的隊(duì)列研究中對(duì)大量健康個(gè)體進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)在甲狀腺功能減退患者中，NAFLD和丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高的患病率較高，血清ALT水平升高是除外其他原因肝損害時(shí)NAFLD的替代生物標(biāo)志物，也是評(píng)價(jià)糖尿病、心血管疾病額代謝綜合征等長(zhǎng)期不良并發(fā)癥發(fā)展的指標(biāo)，而且他們認(rèn)為甲狀腺激素水平的紊亂可能引起高脂血癥和肥胖，進(jìn)而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生，但他們?cè)跈M斷面研究中并沒(méi)有找到甲減與NAFLD之間的因果關(guān)系。Ittmermann等發(fā)現(xiàn)低水平的TT4是肝臟脂肪變性發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但TSH和TT3水平與非酒精性脂肪肝有沒(méi)有顯著的相關(guān)性。在Lee K W等研究中并未發(fā)現(xiàn)TSH水平與NAFLD的相關(guān)性，但他們發(fā)現(xiàn)TSH水平與血脂水平呈顯著相關(guān),而高脂血癥又是NAFLD的易患因素之一。一些研究并未發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能障礙與NAFLD之間有相關(guān)性[4]。雖然甲狀腺功能減退與NAFLD間的關(guān)系至今為止仍有爭(zhēng)議，但最近來(lái)自11個(gè)國(guó)家的薈萃分析[5]結(jié)果顯示甲狀腺功能減退癥在NAFLD發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮重要作用，并且甲狀腺功能減退的影響?yīng)毩⒂谄渌阎腘AFLD危險(xiǎn)因素。

3 SCH影響NAFLD的可能機(jī)制

甲狀腺激素(TH)具有調(diào)節(jié)多種生理活動(dòng)的重要功能，如促進(jìn)細(xì)胞代謝、增強(qiáng)心臟以及消化功能、促進(jìn)腦及骨骼的發(fā)育等，而甲狀腺激素水平失調(diào)可能導(dǎo)致多器官功能的紊亂，如心血管疾病、糖尿病、以及慢性肝臟疾病。甲狀腺功能異?？赡芡ㄟ^(guò)以下機(jī)制參與NAFLD的發(fā)展。

3.1 甲狀腺功能減退與代謝變化的關(guān)系

大量流行病學(xué)調(diào)查顯示NAFLD與代謝綜合征關(guān)系密切，而NAFLD被很多學(xué)者認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，這種情況下以脂質(zhì)在肝臟中輸入和輸出失調(diào)為特征。甲狀腺功能減退與代謝之間存在明顯關(guān)系，包括胰島素抵抗（IR），血脂異常和肥胖，而這些危險(xiǎn)因素均在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[6]。有研究表明，甲狀腺激素作用受損本身可能導(dǎo)致肝臟轉(zhuǎn)錄變化，從而導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)積聚。此外，Demir等人發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退可引起大鼠模型的NAFLD，并認(rèn)為肥胖是甲狀腺功能減退癥與NAFLD聯(lián)系的關(guān)鍵因素之一[7]。

3.2 甲狀腺受體β對(duì)肝臟的作用

三碘甲腺原氨酸（T3）是甲狀腺激素的活性成分，活性T3可通過(guò)與其相應(yīng)的核受體(TRs)特異性結(jié)合調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，甲狀腺受體α(THRα)是心臟中主要的甲狀腺受體，負(fù)責(zé)大多數(shù)心血管效應(yīng)，而甲狀腺受體β(THRβ)的表達(dá)相對(duì)局限，主要表達(dá)于肝臟，負(fù)責(zé)降低膽固醇。肝臟中TR活化通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)血漿膽固醇和脂蛋白水平，包括通過(guò)增加高密度脂蛋白攝取以及增加膽汁酸合成來(lái)增加低密度脂蛋白清除率，而肝外組織中TR激活引起心血管功能改變、THA抑制、肌肉萎縮和骨丟失。選擇性TR激動(dòng)劑可調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝而降低膽固醇和甘油三酯水平，并且降低對(duì)肝外組織的作用。近期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明甲狀腺激素受體激動(dòng)劑治療動(dòng)物模型后能有效降低肝臟的脂肪變性。

3.3 TSH受體對(duì)肝臟的作用

TSH可以通過(guò)TSH受體直接影響肝細(xì)胞的功能。據(jù)報(bào)道TSH對(duì)肝臟糖異生有直接影響，TSH通過(guò)TSHR/CAMP/PKA途徑激活CRTC2,導(dǎo)致CRTC2：CREB復(fù)合物形成，從而增加肝臟糖異生，抑制肝膽汁酸合成，并通過(guò)減少HMG-CoA還原酶磷酸化[8]引起高膽固醇血癥，從而進(jìn)一步導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。

3.4 氧化應(yīng)激標(biāo)志物的作用

甲狀腺功能減退癥患者氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平升高，甲狀腺激素可促進(jìn)O2的消耗，使靶器官活性氧簇產(chǎn)生增加，導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化物的消耗、抗氧化物酶失活，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生，氧化應(yīng)激是指促氧化劑和抗氧化劑之間平衡的紊亂。甲狀腺功能減退癥患者肝臟組織中的氧化應(yīng)激通過(guò)減少脂肪酸的β氧化和增加脂質(zhì)過(guò)氧化作用而引起細(xì)胞損傷和胰島素抵抗（IR）[9]。進(jìn)入肝臟的脂肪酸增加和隨后的脂肪毒性誘導(dǎo)是增加活性氧（ROS）產(chǎn)生和疾病從單純脂肪變性發(fā)展為NASH的主要過(guò)程，而氧化應(yīng)激是NASH脂質(zhì)過(guò)氧化壞死形成的主要啟動(dòng)因子。NASH患者可能通過(guò)增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)而在某種程度上抑制甲狀腺激素的分泌，引起NASH患者中甲狀腺功能障礙。

3.5 甲狀腺激素對(duì)線粒體功能的影響

線粒體是β-氧化等氧化反應(yīng)的主要細(xì)胞器，是活性氧（ROS）的主要來(lái)源，游離脂肪酸（FFA）在生理?xiàng)l件下在線粒體中經(jīng)歷β氧化，隨著FFA在肝細(xì)胞中的過(guò)度積累，線粒體、微粒體和過(guò)氧化物酶體中的FFA過(guò)度氧化導(dǎo)致了ROS過(guò)度產(chǎn)生，ROS激活脂質(zhì)過(guò)氧化，同時(shí)激活Kupffer細(xì)胞和肝衛(wèi)星細(xì)胞；Kupffer細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的分泌，如腫瘤壞死因子α和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β，這兩種細(xì)胞因子都能激活肝衛(wèi)星細(xì)胞并促進(jìn)纖維化發(fā)生。甲狀腺激素可作用于線粒體，且對(duì)能量代謝有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用，研究發(fā)現(xiàn)線粒體的呼吸作用可隨甲狀腺功能的異常改變[10]。此外，甲狀腺激素可在一定程度上改變線粒體內(nèi)膜結(jié)構(gòu)和滲透性及調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)一氧化氮的合成，從而改變線粒體的基因表達(dá)及其耗氧量。甲狀腺功能減退將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ADP濃度升高以及活性氧簇生成增多。而線粒體功能障礙又被認(rèn)為與NASH的發(fā)生相關(guān)，因此甲狀腺激素可能通過(guò)對(duì)線粒體的影響參與NAFLD的發(fā)生。

3.6 其他

瘦素是一種參與食欲調(diào)節(jié)的脂肪細(xì)胞因子，在肥胖的情況下，瘦素水平升高，可以誘導(dǎo)肝臟中的膠原合成，并促進(jìn)肝胰島素抵抗，在甲狀腺功能減退患者中發(fā)現(xiàn)瘦素水平升高，在NAFLD中瘦素也增加[12]，瘦素可能促進(jìn)肝胰島素抵抗，并參與肝纖維化發(fā)生。提示這可能與NAFLD/NASH發(fā)展有關(guān)。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF-21）是內(nèi)分泌型FGF家族的一員，具有多種激素樣活性，甲狀腺激素可調(diào)節(jié)GFG-21水平，外周GFG-21升高又可反饋性抑制甲狀腺激素的分泌。FGF-21在NAFLD/NASH中的作用也被提出，在肝臟中過(guò)度表達(dá)FGF-21的轉(zhuǎn)基因小鼠中觀察到胰島素敏感性的提高、葡萄糖清除率和血漿甘油三酯水平的降低。血漿FGF-2水平可強(qiáng)烈反映肝臟脂肪的蓄積程度，并被認(rèn)為有作為NAFLD標(biāo)志物的潛力[12]。

4 小結(jié)

NAFLD/NASH的發(fā)病率越來(lái)越高，特別是在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家，而由這些導(dǎo)致的肝硬化也會(huì)逐漸增多。因此，了解NAFLD/NASH的病理生理基礎(chǔ)、危險(xiǎn)因素和新的治療選擇應(yīng)是肝病領(lǐng)域的優(yōu)先選擇方向。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，亞臨床甲減患者非酒精性脂肪肝病的發(fā)病率高于普通人群，亞臨床甲減可能通過(guò)引起血糖、血脂代謝紊亂及胰島素抵抗，誘發(fā)NAFLD的發(fā)生。甲狀腺功能障礙與NAFLD間具有密切關(guān)系，也提示這可能是NASH治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)，因此進(jìn)一步證實(shí)甲狀腺激素與NAFLD的相互關(guān)系，將為明確NAFLD的發(fā)生機(jī)制以及探索其有效的干預(yù)方法做出有益的嘗試。