隨著社會老齡化的加速,由于老年人生理防御機能、機體免疫功能的下降,各種慢性疾病在老年人中常見,而廣譜抗菌藥物、激素類藥物、抗腫瘤類藥物、免疫抑制劑等在臨床上大量或不合理的長期使用,放化療、介入治療的發(fā)展以及留置各種動靜脈導(dǎo)管、機械輔助通氣等醫(yī)療措施在臨床上的廣泛應(yīng)用,老年病人院內(nèi)真菌感染發(fā)病率明顯增加[1-7]。Wisplinghoff等[8]對美國 49 家醫(yī)院8年間的24179例醫(yī)院血液感染病原菌檢測發(fā)現(xiàn),念珠菌是第4位最常見的血液感染病原菌。由于念珠菌感染病人發(fā)病的癥狀、體征及影像學(xué)檢查并無特異性,而且真菌感染多為條件致病,標(biāo)本分離出的真菌并不能作為確切的診斷依據(jù);真菌培養(yǎng)陽性率低,且其陽性培養(yǎng)結(jié)果難以斷定是定植、污染還是侵襲,因此老年念珠菌感染的早期診斷與鑒定十分困難。本文就近年來國內(nèi)外老年人深部念珠菌感染的流行學(xué)、發(fā)病機制、危險因素、診治及預(yù)防方面的研究進展作一綜述,旨在為臨床醫(yī)生明確診斷、對病人采取及時有效的治療提供依據(jù)。

1 流行病學(xué)

美國、加拿大、拉丁美洲和歐洲的血液感染監(jiān)測計劃(SENTRY)在36個月間對71個醫(yī)療中心的1184例念珠菌分離株進行檢測,研究發(fā)現(xiàn)55%的真菌血液感染病例是由白色念珠菌引起的,其次是光滑念珠菌和近平滑念珠菌(15%)、熱帶假絲酵母(9%)和其他念珠菌屬(6%)[9]。Xiao等[10]通過中國醫(yī)院侵入性真菌監(jiān)測網(wǎng)(CHIF-NET)對2009年8月1日至2014年7月31日,中國的65所三級醫(yī)院收集的8829例念珠菌分離株分析發(fā)現(xiàn),白色念珠菌仍是最常見的真菌感染病原體(3965個分離株,44.9%),與北美、拉丁美洲和亞太地區(qū)(45%～60%)的流行率相似,但低于歐洲的流行率(>50%)[11-13],其發(fā)病率5年內(nèi)沒有觀察到顯著的下降趨勢。值得注意的是,盡管白色念珠菌仍然是最常見的病原菌,但在侵襲性念珠菌病例中,由非白色念珠菌屬念珠菌引起的病例占大約55%;念珠菌血癥病例中,其比例超過67%。近年來,非白色念珠菌屬念珠菌(如近平滑念珠菌、熱帶念珠菌、光滑念珠菌等)的感染率呈明顯增加趨勢[14-15],應(yīng)該引起足夠的重視。

2 發(fā)病機制

念珠菌引起的侵襲性感染主要是宿主免疫狀態(tài)、真菌的數(shù)量及毒力以及宿主體內(nèi)環(huán)境三方面相互作用的結(jié)果。念珠菌在宿主的定植是引起發(fā)病的首要條件,當(dāng)宿主免疫力下降,皮膚、氣管或消化道等黏膜屏障受損時,真菌孢子會繁殖并轉(zhuǎn)化為菌絲相,粘附于黏膜表面,通過分泌蛋白酶、毒素、磷脂酶、水解酶等,引起以中性粒細胞為主的細胞浸潤性炎癥反應(yīng)。念珠菌穿過黏膜屏障到達血循環(huán),從而引起侵襲性感染。營養(yǎng)不良、應(yīng)激、創(chuàng)傷、手術(shù)、激素或免疫抑制劑治療、缺血/再灌注等因素均會損傷黏膜屏障的完整性,抑制巨噬細胞活性,產(chǎn)生異常分泌型IgA參與到真菌穿透黏膜屏障的定植過程。宿主免疫狀態(tài)占優(yōu)勢時,病變呈現(xiàn)局限性結(jié)節(jié)、腫塊或纖維增殖等肉芽腫性表現(xiàn);免疫狀態(tài)處于劣勢時,表現(xiàn)為化膿性壞死性炎癥和多發(fā)性真菌性膿腫,并向周圍及全身播散,形成系統(tǒng)性侵襲性真菌感染。

3 危險因素

深部真菌感染病人中常見的基礎(chǔ)疾病包括人類免疫缺陷病毒(HIV)感染(47.7%)、惡性腫瘤(14.7%)、糖尿病(9.9%)、 慢性肺部疾病(9.3%)、腹部和心臟手術(shù)(7.6%)、淋 巴瘤(4.0%)、白血病(3.1%)、透析(3.1%)和器官移 植(1.3%)[16]。常見危險因素可歸納為:(1)廣譜或聯(lián)合抗菌藥物應(yīng)用、介入性內(nèi)置導(dǎo)管、氣管切開、大手術(shù)或大面積燒傷、血液透析、胃液pH升高、放療及細胞毒藥物等致人體黏膜上皮細胞屏障損害;(2)腫瘤化療及放療、糖尿病、再生障礙性貧血、肉芽腫性疾病等致單核吞噬細胞和中性粒細胞減少或功能缺陷;(3)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的應(yīng)用、白血病及腫瘤的化療和放療、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、器官移植等致T淋巴細胞介導(dǎo)的免疫缺陷[17]。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

侵襲性念珠菌臨床診斷病例的診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會“念珠菌病診治策略高峰論壇”專家組達成的念珠菌病診斷與治療專家共識[18]：臨床診斷(probable)病人需符合1 項宿主因素、1 項臨床標(biāo)準(zhǔn)和 1 項微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。 僅符合 1 項宿主因素、1 項臨床標(biāo)準(zhǔn),但不符合微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)者為疑似 (possible)病例。

4.1 宿主因素 (1)粒細胞缺乏:中性粒細胞絕對計數(shù)<0.5×109/L,且持續(xù)時間>10 d,與真菌病發(fā)病即時相關(guān);(2) 同種異體造血干細胞移植受者;(3)長期使用皮質(zhì)類固醇,平均最小劑量0.3 mg/(kg·d),潑尼松或等效劑量>3周(除外過敏性支氣管肺曲霉病病人);(4)過90 d內(nèi)應(yīng)用T細胞免疫抑制劑,如環(huán)孢素、腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)阻滯劑、特異性單克隆抗體(如阿侖單抗)或核苷類似物;遺傳性嚴(yán)重免疫缺陷(如慢性肉芽腫性疾病、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病)。

4.2 臨床標(biāo)準(zhǔn) (1)念珠菌肺炎疑似病例的診斷需具備以下各項:宿主因素1項;有感染性肺炎的臨床表現(xiàn),影像學(xué)檢查有新出現(xiàn)的局灶性或彌漫性支氣管肺炎(口咽部或支氣管樹下行感染),或細小結(jié)節(jié)狀或彌漫性浸潤影(血行播散)[19];可排除細菌等其他病原微生物所致肺炎;合格的痰或支氣管分泌物標(biāo)本2次顯微鏡檢酵母假菌絲或菌絲陽性,以及真菌培養(yǎng)有念珠菌生長,且2次培養(yǎng)為同一菌種(血行播 散者除外);血清1，3β-D葡聚糖抗原檢測(G試驗)連續(xù)2次陽性。(2)氣管支氣管炎:支氣管鏡檢見氣管支氣管潰瘍、結(jié)節(jié)、假膜、斑點或結(jié)痂。(3)鼻竇感染:影像學(xué)顯示鼻竇炎,并具備下列中至少1項:急性局部疼痛(包括疼痛放射至眼部);鼻黏膜潰瘍伴黑痂;自鼻竇延伸超越骨屏障,包括進入眼眶。(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染:符合下列2項中1項:影像學(xué)檢查提示局灶損害; MRI(或)CT顯示腦膜增厚。(5)播散性念珠菌病:先前2周內(nèi),念珠菌菌血癥之后,并符合下列2項中1項:肝臟和(或)脾臟中有小的、周邊分布的、靶狀膿腫(牛眼征);眼底檢查視網(wǎng)膜滲出呈進行性加重。

4.3 微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn) (1)直接涂色檢查：鏡檢見假絲酵母菌或菌絲與出芽酵母(芽孢)并存是念珠菌屬的特征；非無菌部位臨床標(biāo)本直接鏡檢見假菌絲及芽孢，考慮侵襲性念珠菌病疑似病例因素。(2)組織病理學(xué)：正常無菌部位組織病理顯微鏡檢有典型念珠菌假絲及芽孢。(3)免疫生化方法：包括組織色漿抗原檢測、甘露聚檢測和G試驗等。(4)分子生物學(xué)方法：念珠菌菌種鑒定可采用PCR法。

5 抗真菌藥物的治療

老年人深部念珠菌的早期治療對降低真菌感染的病死率具有十分重要的意義,但是念珠菌的早期診斷卻十分困難。目前臨床上常通過對危險因素的研究進行預(yù)防性和經(jīng)驗性治療,但是預(yù)防性及經(jīng)驗性治療將在一定程度上導(dǎo)致耐藥菌增多,故如何開始抗真菌治療具有較大爭議。英國抗感染化療會議,對具有高危因素病人,制定了抗真菌感染分級治療方案[20]:(1)預(yù)防性治療是針對缺乏真菌感染證據(jù)的高危病人進行預(yù)防性治療;能很大程度上降低侵襲性真菌感染的患病率和病死率,臨床上多給予氟康唑或伊曲康唑口服液治療。(2)經(jīng)驗性治療是對應(yīng)用一般抗生素?zé)o效,延遲治療病死率高,根據(jù)臨床癥狀和體征高度懷疑真菌感染的高危人群,在未獲得病原學(xué)證據(jù)之前即開始的抗真菌治療,即對疑似病例病人進行的治療。(3)先發(fā)治療主要針對出現(xiàn)侵襲性真菌感染特征或出現(xiàn)不能用其他疾病解釋的征象,考慮有深部真菌感染跡象的高危病人,當(dāng)其痰涂片有真菌菌絲或孢子、痰培養(yǎng)真菌陽性、血清學(xué)陽性時,應(yīng)進行先發(fā)治療。(4)病原治療是確診為侵襲性真菌感染者根據(jù)真菌藥敏試驗給予積極的針對性治療。

通過全身用藥可治療念珠菌病的抗真菌藥物包括四大類:三唑類(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑);多烯類[包括兩性霉素B去氧膽酸鹽(AmB-d)、兩性霉素B脂質(zhì)體(L-AmB)、兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體(ABLC)、兩性霉素B膽固醇復(fù)合體(ABCD)];棘白菌素類(卡泊芬凈、米卡芬凈)和氟胞嘧啶[21]。以下為四類抗真菌代表藥物。

5.1 三唑類 氟康唑廣泛應(yīng)用已20余年,對念珠菌感染尤其是白色念珠菌,有滿意療效。但是其耐藥率較高,對克柔念珠菌天然耐藥,對曲霉菌、毛霉菌、絲狀真菌不具抗菌活性。氟康唑是口咽部、食管、外陰以及泌尿道念珠菌病的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物,且氟康唑口服容易吸收,血藥濃度相當(dāng)于同劑量藥物靜脈給藥后濃度的90%以上,藥物吸收不受食物、胃酸pH和疾病狀態(tài)影響[22]。

5.2 多烯類 兩性霉素B制劑是隱球菌、毛霉菌及曲菌侵襲性感染的經(jīng)典治療藥物,其臨床經(jīng)驗多來源于AmB-d。用于臨床的兩性霉素B含脂復(fù)合制劑(LFAmBs)包括:ABLC、ABCD和L-AmB,它們具有與AmB-d相同的抗真菌譜,但藥理學(xué)特征、不良反應(yīng)發(fā)生率卻各不相同,不同制劑之間不可隨意替換。

5.3 棘白菌素類 棘白菌素類抗真菌藥已成為大多數(shù)念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病的首選藥物,作用機制是阻斷真菌細胞壁合成。本類藥物在體內(nèi)主要通過非酶催化的途徑降解,不易通過血腦屏障,血液透析不能清除該藥,很少的藥物由尿排出,故腎功能不全或者透析治療者均無需調(diào)整給藥劑量。

5.4 氟胞嘧啶 氟胞嘧啶對除克柔念珠菌以外的其他念珠菌屬菌均有抗真菌活性。臨床很少單一氟胞嘧啶治療感染,通常本品聯(lián)用兩性霉素B治療系統(tǒng)性念珠菌病,例如嚴(yán)重的毛霉菌及曲霉菌侵襲性感染和伴有腦膜炎的新型隱球菌感染。

6 結(jié)語

深部念珠菌感染的發(fā)生率呈持續(xù)上升趨勢,它不僅延長了病人住院時間,增加經(jīng)濟負(fù)擔(dān),而且加重病情進展,可并發(fā)多器官衰竭,嚴(yán)重影響病情預(yù)后,粗死亡率可高達 35%～65%[23-25]。而老年人由于臟器的生理功能衰退,機體代謝減慢以及適應(yīng)能力的下降,難以維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,加之老年人本身可能存在多種慢性基礎(chǔ)疾病,因此老年人的感染性疾病尤其是機會性真菌感染的比例增加,一旦發(fā)生真菌感染處置不及時,或者未獲得針對性的處理,將嚴(yán)重影響老年病人的預(yù)后。

老年人深部念珠菌感染的早期診斷十分困難,所以積極有效的預(yù)防具有十分重要的意義。預(yù)防措施主要包括下述幾個方面:(1)合理應(yīng)用抗生素,嚴(yán)格掌握抗生素適應(yīng)證,有條件根據(jù)痰培養(yǎng)加藥敏用藥,避免濫用或頻繁更換抗生素。(2)慎用激素,激素是誘發(fā)真菌感染的常見因素。對年老體弱、有基礎(chǔ)疾病、長期應(yīng)用抗生素或激素的病人,應(yīng)考慮真菌感染的可能,需常規(guī)送痰涂片及做真菌培養(yǎng),早診斷早治療。(3)恰當(dāng)應(yīng)用免疫抑制劑:免疫缺陷病人,真菌感染機會增多,因此需要應(yīng)用化療的病人應(yīng)先篩查有無真菌定植,應(yīng)特別注意易患真菌感染的高危人群的防護,可經(jīng)常進行痰液或氣道分泌物細菌學(xué)檢查,以達到早期診斷、及時治療的目的。 (4)注意病人的口腔衛(wèi)生,定期對導(dǎo)管消毒和經(jīng)常洗手,慎用空氣過濾系統(tǒng),避免接觸周圍環(huán)境的污染源。加強醫(yī)院感染管理,預(yù)防院內(nèi)交叉感染,避免醫(yī)源性感染,也是降低院內(nèi)深部真菌感染的重要策略。(5)避免不必要的侵襲性操作,做到嚴(yán)格無菌操作。(6)對疑似感染的病例及時進行真菌培養(yǎng)鑒定及藥敏試驗,并對耐藥菌株行耐藥基因檢測,以助于早期診斷和有效治療,同時全國各地需繼續(xù)監(jiān)測侵襲性念珠菌病的感染情況,及時掌握念珠菌感染的現(xiàn)狀及趨勢。