王明月，王玉蓮，許苑南，張凱玲

抑郁癥的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可表現(xiàn)為情緒低落、興趣喪失或思維遲緩，也可表現(xiàn)為食欲減退、體重減輕或性欲減退等。抑郁癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)至2020年，抑郁癥將成為人類(lèi)年發(fā)病率第2的疾病[1]。目前臨床診斷抑郁癥主要通過(guò)患者或家屬的主訴及各種抑郁量表測(cè)評(píng)，并與醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)有關(guān)，缺乏客觀指標(biāo)。

抑郁癥的主要治療方式是藥物治療，但藥物起效慢（幾周至幾月），有效率不到50%[2]。Zarate等[3]利用深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）給予特定大腦區(qū)域刺激電流，抑郁癥的癥狀得到緩解。Dobrossy等[4]利用DBS針對(duì)海馬和前額皮質(zhì)等腦區(qū)進(jìn)行刺激，抑郁癥均得到緩解。海馬是調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的重要腦區(qū)，海馬的功能發(fā)生變化，還可影響前額皮質(zhì)及杏仁核的神經(jīng)環(huán)路功能。臨床研究顯示，服用選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）的抑郁癥患者的神經(jīng)回路存在差異[5]，推測(cè)抑郁癥與神經(jīng)回路紊亂有關(guān)。分析抑郁癥的神經(jīng)回路異?；蚩蔀橐钟舭Y的診斷提供參考。

功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是研究情感疾病的神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)解剖學(xué)的有前景的方法，fMRI可用于輔助診斷抑郁癥。Naism ith等[6]分析fMRI檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常對(duì)照的額中回的活動(dòng)明顯較強(qiáng)，而抑郁癥患者的顳上回和小腦的活動(dòng)較強(qiáng)。fMRI允許在信噪比、時(shí)空分辨率和視場(chǎng)之間進(jìn)行多功能權(quán)衡，可實(shí)現(xiàn)毫米量級(jí)的空間分辨率，產(chǎn)生巨大的功能定位能力，但fMRI的時(shí)間分辨率較低。

腦電圖（electroencephalography，EEG）價(jià)格低廉、操作簡(jiǎn)單，而且具有毫秒量級(jí)的時(shí)間分辨率，可迅速識(shí)別大腦自發(fā)神經(jīng)或認(rèn)知活動(dòng)的動(dòng)態(tài)變化，還可辨識(shí)不同的認(rèn)知加工過(guò)程，也常用于抑郁癥的輔助診斷。抑郁患者的EEG檢測(cè)結(jié)果顯示，海馬和前額皮質(zhì)α和θ波的功能性連接與抑郁的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；早期抑郁癥患者的EEG結(jié)果顯示，頂葉和枕葉部位的慢波（α和θ波）活動(dòng)增強(qiáng)[7]。EEG參數(shù)也可用于評(píng)估抑郁癥患者服用抗抑郁藥物的治療反應(yīng)。抑郁癥患者是否服用三環(huán)抗抑郁藥治療的EEG參數(shù)有較大差異，差異最大的是α和θ波[8]。EEG因具有高時(shí)間分辨率的特點(diǎn)，可采樣豐富的時(shí)間動(dòng)力學(xué)神經(jīng)元群體活動(dòng)，捕捉電活動(dòng)的傳播過(guò)程，但敏感度仍取決于腦細(xì)胞類(lèi)型和結(jié)構(gòu)。但腦組織特別是頭骨對(duì)電信號(hào)的傳導(dǎo)有影響，導(dǎo)致EEG的空間分辨率很差。

EEG-fMRI是結(jié)合高空間分辨率的fMRI和高時(shí)間分辨率的EEG發(fā)展而成的一種神經(jīng)成像方法[9]，對(duì)抑郁癥有更高的診斷效能。本文擬從抑郁癥的神經(jīng)回路及fMRI、EEG和EEG-fMRI等技術(shù)對(duì)抑郁癥的診斷進(jìn)行綜述，為抑郁癥的診斷及鑒別診斷提供依據(jù)。

1 抑郁癥的相關(guān)腦神經(jīng)回路

腦神經(jīng)回路由特定的人類(lèi)認(rèn)知、情感和自我反思功能組成，可用于描述人類(lèi)精神障礙。人類(lèi)大腦的大部分都涉及多個(gè)平行回路，這些平行回路互相交叉，每個(gè)腦葉的皮質(zhì)區(qū)和海馬區(qū)都包含多個(gè)回路的成分。神經(jīng)回路紊亂是抑郁癥的重要病因之一[4]。與抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)回路主要有VTA-NAC回路、VTA-mPFC回路和BLA-VP回路等。DBS在穩(wěn)定神經(jīng)回路方面具有確切的效果，DBS的局灶性神經(jīng)調(diào)節(jié)被認(rèn)為是“重置”與抑郁相關(guān)的異?；芈返纳窠?jīng)活動(dòng)。

構(gòu)建抑郁癥動(dòng)物模型，通過(guò)電生理、光遺傳學(xué)和分子生物學(xué)分析相結(jié)合的方法，研究者發(fā)現(xiàn)抑郁癥編碼中各種神經(jīng)回路和細(xì)胞類(lèi)型之間存在復(fù)雜的相互作用[10]。由腹側(cè)被蓋區(qū)（Ventral tegmental area，VTA）多巴胺（dopam ine，DA）能神經(jīng)元組成的中腦DA能通路的投射及VTA投射到NAC（腹側(cè)紋狀體的一個(gè)組成部分）的海馬、殼核、杏仁核和前額皮質(zhì)等是識(shí)別情緒顯著性刺激（如獎(jiǎng)勵(lì)和厭惡）的關(guān)鍵[11]。NAC作為基底核區(qū)域的一個(gè)信息整合核團(tuán) ，以 γ-氨 基 丁 酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能的中型多棘神經(jīng)元（medium spiny neuron，MSN）為主，大量接受從VTA的DA能神經(jīng)元發(fā)出的投射纖維，同時(shí)它也接受來(lái)自前額葉、海馬、杏仁核和下丘腦的谷氨酸能神經(jīng)元的投射[12]。VTA-NAC回路的DA能神經(jīng)元在調(diào)節(jié)抑郁相關(guān)行為中起關(guān)鍵作用。兩項(xiàng)光遺傳學(xué)研究直接證明VTA的DA能神經(jīng)元在抑郁癥中的作用：①DA能神經(jīng)元的興奮可快速誘導(dǎo)曾經(jīng)歷過(guò)亞閾值社會(huì)失敗應(yīng)激范式的小鼠的易感（抑郁）表型；②在經(jīng)歷慢性輕度應(yīng)激的小鼠中，DA能神經(jīng)元的相性活動(dòng)可挽救應(yīng)激所致的抑郁樣行為[13]。這兩項(xiàng)研究的差異強(qiáng)調(diào)強(qiáng)或弱應(yīng)激刺激下DA能神經(jīng)元的差異編碼過(guò)程[14]，這與DA能神經(jīng)元的精細(xì)上下文檢測(cè)功能高度一致。研究表明，經(jīng)過(guò)強(qiáng)應(yīng)激范式（強(qiáng)制應(yīng)激）的大鼠的VTA放電增加，處于較弱應(yīng)激范式（輕度不可避免的應(yīng)激）的大鼠則表現(xiàn)出活性下降。弱和強(qiáng)應(yīng)激源差異編碼的可能原因在于DA能神經(jīng)元在功能上不同群體的存在。這些DA能神經(jīng)元在弱應(yīng)激源暴露后表現(xiàn)為放電減少，主要位于VTA的內(nèi)側(cè)和中央部分[15]。通過(guò)光可誘導(dǎo)VTA-NAC回路和抑制VTA-mPFC回路，這些投射特異的DA能神經(jīng)元表現(xiàn)出不同的生理特性[16]。最近的一項(xiàng)研究表明，在接觸慢性輕度壓力后，BLA-VP回路介導(dǎo)的應(yīng)激易感大鼠DA能神經(jīng)活動(dòng)下降[17]。

此外，研究證明慢性輕度應(yīng)激后表現(xiàn)出抑制癥狀小鼠腦內(nèi)的5-羥色胺水平降低。外側(cè)系帶（lateral habenula，LHB）和背縫神經(jīng)核（Dorsal Raphe Nucleus，DRN）回路在抑郁癥中有密切的聯(lián)系，LHB受損后通過(guò)增加5-羥色胺水平來(lái)減輕抑郁癥的癥狀[18]。

2 fMRI在抑郁癥中的應(yīng)用

fMRI檢測(cè)結(jié)果證明，抑郁患者腦區(qū)的前額皮質(zhì)、海馬、NAC腦區(qū)的活動(dòng)減少。抑郁患者的NAC對(duì)積極刺激的反應(yīng)能力下降，給予SSRIs治療后，抑郁癥患者前額皮質(zhì)、海馬、NAC區(qū)的活動(dòng)顯著增加[19]。貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）評(píng)分高的抑郁癥患者在看恐懼圖片時(shí)，fMRI影像上會(huì)有一個(gè)活躍的左顳上回（BA38）區(qū)域[20]；較對(duì)照組來(lái)說(shuō)，抑郁癥患者在顳上回和小腦的活動(dòng)較強(qiáng)[6]，前扣帶皮質(zhì)的靈活性有顯著性差異[21]?？挂钟羲幬镏委熀?，在情緒處理過(guò)程中抑郁癥患者海馬活動(dòng)的fMRI指數(shù)出現(xiàn)改變。一項(xiàng)研究報(bào)道，長(zhǎng)期SSRIs治療可使海馬、前額葉皮質(zhì)和其他邊緣系統(tǒng)的低基線活動(dòng)正?；Ｔ谝豁?xiàng)研究紅細(xì)胞生成素的潛在抗抑郁作用的研究顯示，抑郁癥患者在接受治療后，面對(duì)恐懼和快樂(lè)面孔時(shí)的海馬活動(dòng)減少[22]。fMRI研究表明，抑郁癥狀可能與前額葉皮質(zhì)、眶額皮質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)、海馬和杏仁核等多個(gè)部位的靜息狀態(tài)功能連接性改變有關(guān)[23]。

3 EEG在抑郁癥中的應(yīng)用

EEG是通過(guò)貼附于頭皮上的電極獲得大腦自發(fā)電活動(dòng)的量度。每個(gè)電極上記錄的活動(dòng)是由電極周?chē)べ|(zhì)區(qū)域中的許多不同神經(jīng)元引起的電活動(dòng)總量度。EEG的主要頻譜：δ波（＜4 Hz）伴隨慢波睡眠，θ波（4～8 Hz）反映睡意狀態(tài)，α波（8～12 Hz）和β波（12～30 Hz）伴隨放松狀態(tài)。多項(xiàng)研究探討抑郁癥患者抗抑郁藥物的臨床療效與EEG的變化，特別是海馬、前額葉皮質(zhì)的α和θ波的變化之間的關(guān)系。

3.1 α波活性和α半球不對(duì)稱

α波在安靜清醒時(shí)起主導(dǎo)作用，在注意力、操作和長(zhǎng)期記憶、知覺(jué)和發(fā)散思維過(guò)程中起重要作用。研究認(rèn)為，α功率反映大腦皮質(zhì)和丘腦中同步放電的神經(jīng)元數(shù)量。α波頻率或振幅增強(qiáng)是皮質(zhì)功能減退的一個(gè)指標(biāo)，反之亦然[24]。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的額葉α波不對(duì)稱，左額葉低激活與抑郁癥狀呈負(fù)相關(guān)[25]?？挂钟舻乃幬镏委煼磻?yīng)也顯示以左側(cè)化為特征的α波不對(duì)稱。α波不對(duì)稱是4周和12周治療結(jié)果的重要預(yù)測(cè)因子。治療有效的患者，其左枕部的激活程度＞右枕部，而治療無(wú)效者多表現(xiàn)為額葉和枕部的相反的半球激活模式（右側(cè)＞左側(cè)）。抑郁癥患者α波的半球不對(duì)稱性可能是其潛在的病理生理學(xué)特征和藥物治療靶點(diǎn)。Bruder等[26]認(rèn)為5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)可能在大腦中橫向分布，并可能在不同亞型的抑郁癥患者中被不對(duì)稱地破壞。

3.2 θ波活性

目前有關(guān)θ波的研究結(jié)果之間存在矛盾。用丙咪嗪和SSRIs治療抑郁癥患者，在8周時(shí)，與治療反應(yīng)相關(guān)的前處理海馬θ波活性下降，準(zhǔn)確率為63%；治療后1周，前額葉皮質(zhì)θ波相對(duì)波幅的降低對(duì)8周時(shí)的治療反應(yīng)有預(yù)測(cè)作用，準(zhǔn)確率為60%[27]。相反，治療前海馬θ波活性的增加在SSRIs治療后6周可將反應(yīng)者與非反應(yīng)者區(qū)分開(kāi)來(lái)。其確切的意義有待進(jìn)一步研究。

3.3 抗抑郁藥治療反應(yīng)指數(shù)（antidepressant response index，ATR）

ATR是一種在治療前和治療后1周提取額葉α和θ波的EEG量化測(cè)量方法。研究發(fā)現(xiàn)，ATR預(yù)測(cè)療效和緩解的準(zhǔn)確率為74%；ATR還可預(yù)測(cè)單藥治療的差異反應(yīng)；且可以指導(dǎo)治療決策[28]。利用EEG，使用睜眼、閉眼的條件，可量化抑郁早期的EEG波譜差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，頂葉和枕葉部位的慢（θ波和α波）活動(dòng)增加[29]。

4 fMRI-EEG結(jié)合診斷抑郁癥

EEG-fMRI同時(shí)具有高空間分辨率的fMRI和高時(shí)間分辨率的EEG的特點(diǎn)[9]，為研究抑郁癥患者腦功能變化的時(shí)空特征開(kāi)辟了新的前景。Zotev等[30]將實(shí)時(shí)fMRI神經(jīng)反饋（real-time functional Magnetic Resonance Imaging neurofeedback，rtfMRI-nf）與EEG記錄相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)組額葉EEG不對(duì)稱的平均個(gè)體變化與抑郁嚴(yán)重程度顯著正相關(guān)，平均不對(duì)稱變化也與杏仁核BOLD側(cè)向性顯著相關(guān)。因此在情緒調(diào)節(jié)過(guò)程中，杏仁核BOLD活動(dòng)與額葉腦電圖不對(duì)稱之間存在重要聯(lián)系。因此，針對(duì)杏仁核的rtfMRI-nf訓(xùn)練對(duì)抑郁癥患者有益。由于這兩種技術(shù)之間的顯著互補(bǔ)性，EEG-fMRI已成為一種非常理想的多模式方法。

EEG和fMRI是應(yīng)該分開(kāi)還是同時(shí)采集數(shù)據(jù)，關(guān)系研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。單獨(dú)獲取有2方面的優(yōu)勢(shì)：①由于電生理和血流動(dòng)力學(xué)的時(shí)間尺度不同，大多數(shù)與事件相關(guān)的設(shè)計(jì)不能同時(shí)對(duì)2種模式進(jìn)行優(yōu)化；②單獨(dú)獲取不容易同時(shí)出現(xiàn)EEG-fMRI的特定偽影[31]。

5 總結(jié)與展望

對(duì)抑郁癥的神經(jīng)回路的了解更能有效探索抑郁癥的治療方法。EEG-fMRI是同時(shí)具有高空間分辨率和高時(shí)間分辨率的一門(mén)技術(shù)。本文對(duì)抑郁癥診斷的fMRI、EEG和EEG-fMRI結(jié)合等技術(shù)進(jìn)行梳理，對(duì)客觀評(píng)價(jià)有效的抑郁癥診斷方法具有重要意義。