蘇新玲 譚清澈 蘇敏 武雷 黃德暉 于生元

慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)是一類常見的獲得性免疫介導的周圍神經(jīng)病，其臨床表現(xiàn)多樣，治療反應不一，臨床異質(zhì)性強。其原因除個體差異外，更多可能與CIDP的不同亞型相關，而這些亞型由不同的抗體介導，血清抗神經(jīng)束蛋白155免疫球蛋白(NF155 IgG4)抗體即是其中之一，目前國內(nèi)外相關文獻報道還較少。本文對1例抗NF155 IgG4抗體陽性CIDP進行報道，以提高對該病的認識。

1 病例報告

患者男，39歲。因“進行性四肢麻木20個月，雙手抖動、四肢力弱伴步態(tài)不穩(wěn)1年余”于2019年7月9日入住作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊哂?017年11月起出現(xiàn)進行性加重的四肢遠端麻木，8個月后出現(xiàn)四肢力弱，雙下肢遠端更著，走路不穩(wěn)，伴踩棉花感，并出現(xiàn)雙手不自主抖動，當?shù)蒯t(yī)院腰穿腦脊液檢查提示明顯的蛋白-細胞分離，肌電圖示“周圍神經(jīng)脫髓鞘及軸索損害，F(xiàn)波損害，不除外根性病變”，給予糖皮質(zhì)激素(簡稱“激素”)治療后癥狀部分好轉(zhuǎn)。1個月后因患者自行停用激素癥狀再次加重，繼續(xù)給予小劑量激素口服治療后癥狀明顯改善。2019年2月行丙種免疫球蛋白〔0.4 g/(kg·d)〕治療5 d，癥狀無好轉(zhuǎn)。2019年3月起患者癥狀仍進行性加重，遂至本院就診。病程中患者有雙小腿后側(cè)肌肉壓痛，無呼吸困難，二便正常。既往史、個人史及家族史無特殊。入院查體：內(nèi)科查體無明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，高級皮層功能及腦神經(jīng)查體正常。四肢肌容積正常，雙下肢遠端肌張力減低，雙側(cè)三角肌肌力5級，雙側(cè)肱二頭肌、肱三頭肌肌力4+級，雙上肢遠端肌力4級，雙下肢近端肌力4-級，雙側(cè)脛前肌肌力2級，腓腸肌肌力3級；雙手可見姿勢性及意向性震顫；雙側(cè)輪替試驗略笨拙，雙側(cè)跟膝脛試驗不穩(wěn)；行走時步基增寬，呈跨域步態(tài)，并足站立不穩(wěn)，直線行走不能；雙側(cè)腕關節(jié)及膝關節(jié)以下針刺覺減退，雙側(cè)S1神經(jīng)根分布區(qū)更著，雙側(cè)腕關節(jié)及膝關節(jié)以下音叉振動覺減退，雙側(cè)足趾音叉振動覺消失。四肢腱反射均未引出，雙側(cè)病理征(-)。雙側(cè)Kernig征陽性。

腰穿查腦脊液示腦脊液壓力240 mmH2O，白細胞數(shù)0×106/L、蛋白1.845 g/L，糖及氯化物正常，腦脊液IgA、IgG、IgM增高。血及腦脊液抗GQ1b、GT1b、GD1b、GD1a、GM1、GM2、GM3抗體均陰性，副腫瘤抗體陰性。葉酸3.24 ng/mL，血尿便常規(guī)、生化、凝血、腫瘤標記物、抗核抗體及ENA抗體譜、糖化血紅蛋白、OGTT試驗均正常。腦磁共振(MRI)平掃未見異常。全身PET-CT檢查未見明顯異常代謝征象。腰骶神經(jīng)高分辨CT(HRCT)重建可見神經(jīng)根明顯增粗改變(圖1)。左側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)復合運動動作電位(compound motor action potential，CMAP)傳導速度減慢、波幅減低，雙側(cè)脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)CMAP未引出(表1)；左側(cè)正中神經(jīng)(刺激部位為腕，測量階段為腕-食指)、尺神經(jīng)(刺激部位為腕，測量階段為腕-小指)及雙側(cè)腓腸神經(jīng)(刺激部位為踝，測量階段為踝-食指小腿)感覺神經(jīng)電位(sensory nerve action potiential， SNAP)均未引出，左側(cè)尺神經(jīng)F波正常；雙側(cè)正中神經(jīng)(刺激部位為腕)、脛神經(jīng)(刺激部位為踝)體感誘發(fā)電位(somatosensory evoked potiential，SEP)未引出波形；針極肌電圖示左側(cè)脛前肌見自發(fā)電位，偶見運動單位電位(表2)。通過細胞轉(zhuǎn)染法(間接免疫熒光法)檢測抗NF155 IgG4抗體，結(jié)果提示血清抗NF155 IgG4抗體陽性(1∶32)。

圖1 患者腰骶神經(jīng)HRCT重建檢查結(jié)果：雙側(cè)腰骶神經(jīng)根均顯示明顯增粗改變(A)；左側(cè)腰5神經(jīng)根直徑達14.4 mm(B)

入院后給予患者激素沖擊治療(甲潑尼龍500 mg×5 d，3 d遞減)，患者自覺癥狀稍好轉(zhuǎn)，行走穩(wěn)定性較前增強，麻木及雙手震顫未見改善，查體示四肢肌力較前稍好轉(zhuǎn)，雙足趾音叉振動覺由消失變?yōu)闇p弱，余感覺異常未見明顯變化。甲潑尼龍減至60 mg口服時，給予患者血漿置換治療(隔日1次，共5次，每次置換血漿約2800 mL)，5次血漿置換結(jié)束后患者自覺癥狀無改善，予患者嗎替麥考酚酯(0.75 g，2 次/d)聯(lián)合小劑量激素(醋酸潑尼松減至10 mg/日維持)口服長期治療。1個月后隨訪，患者走路不穩(wěn)稍有好轉(zhuǎn)，雙手麻木緩解，雙下肢麻木及雙上肢震顫無變化。

表1 患者運動神經(jīng)傳導速度結(jié)果

注：—：無數(shù)據(jù)

表2 患者針極肌電圖檢查結(jié)果

注：-：無；+：有

2 討論

近年來，一些CIDP的特異性生物學標記物相繼被發(fā)現(xiàn)，包括抗NF155、抗CNTN1、抗NF186、抗CASPR1等抗體，每種自身抗體相關的CIDP亞型都有其相對獨特的表現(xiàn)?？筃F155抗體最初在部分對IVIG反應差的難治性CIDP患者中發(fā)現(xiàn)[1]，此抗體多數(shù)以IgG4亞型為主，也有1例以IgG1亞型為主[2]的報道。

抗NF155 IgG4抗體陽性CIDP患者發(fā)病年齡早〔(25.2±10.0)歲〕，明顯低于抗CNTN1抗體陽性CIDP及抗體陰性(不伴任何抗體陽性)CIDP患者。該病臨床表現(xiàn)以足下垂、步態(tài)障礙、震顫(姿勢性及意向性，高振幅，低頻率)、感覺性或小腦性共濟失調(diào)、和遠端獲得性脫髓鞘性對稱性(distal acquired demyelinating symmetric，DADS)神經(jīng)病的發(fā)生率高[2-3]。值得注意的是，一些患者甚至可合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，稱為中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)合脫髓鞘疾病(combined central and peripheral demyelination，CCPD)[4]。Devaux等[3]的研究顯示，CCPD占抗NF155 IgG4抗體陽性CIDP的比例高達8%，而抗CNTN1抗體陽性或不伴任何抗體陽性的患者中未發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變。

本例患者發(fā)病年齡為37歲，臨床表現(xiàn)為肢體對稱性遠端為著的感覺運動周圍神經(jīng)病癥狀體征，同時有雙手震顫及輪替笨拙、步態(tài)不穩(wěn)等小腦癥狀體征。腦脊液檢查提示明顯蛋白-細胞分離，神經(jīng)電生理提示累及軸索和髓鞘的感覺、運動周圍神經(jīng)損害，血清抗NF155 IgG4抗體陽性，可確診為抗NF155 IgG4抗體陽性的CIDP。盡管該例患者臨床表現(xiàn)出顯著的震顫以及伴隨其他證實為小腦起源的體征，但腦MRI未發(fā)現(xiàn)中樞性脫髓鞘病變，所以暫無CCPD。抗NF155 IgG4抗體陽性CIDP患者的腰骶神經(jīng)根影像學可見明顯的神經(jīng)根增粗，腓腸神經(jīng)活檢可見大、小直徑纖維數(shù)量減少，部分脫髓鞘改變，軸突變性，但很少有炎性細胞浸潤、血管炎或洋蔥球形成[3]。本例患者腰骶神經(jīng)HRCT重建提示神經(jīng)根廣泛、明顯的增粗改變，與文獻報道相一致。

治療上，抗NF155 IgG4抗體陽性的CIDP最顯著的特點就是對丙種免疫球蛋白(IVIg)反應差，馬妍等[5]通過總結(jié)既往文獻報道病例發(fā)現(xiàn)，該型CIDP患者對IVIg治療的無效率達69.2%～100%，其原因可能與IgG4抗體不參與補體激活途徑，且其與免疫球蛋白的Fc結(jié)構域受體親和力低有關，因此該抗體陽性患者對通過封閉Fc受體機制起治療作用的IVIg反應較差[1，6]；而大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療及口服糖皮質(zhì)激素的有效率分別為37.5%和62.5%[5]。本例患者同樣對IVIg治療反應差，其病程早期行激素治療后癥狀明顯改善，而隨病程延長及病情進展，其對激素的反應也逐漸變差。Querol等[1]及Ogata等[2]的研究分別顯示該型血漿置換(PE)的有效率為100%及66.7%，影響其療效的因素包括病程長短及神經(jīng)損害的嚴重程度。本例患者對PE反應差，可能與病程相對較長，且電生理顯示其神經(jīng)損害程度較重有關。文獻報道PE聯(lián)合利妥昔單抗序貫治療對病程短(≤1年)的患者有明顯改善，而病程長者僅有輕微改善[1，5]。

抗NF155 IgG4抗體陽性CIDP是CIDP的一個重要亞型，有其自身特點。當出現(xiàn)嚴重周圍神經(jīng)損害，特別是伴有震顫、共濟失調(diào)，對IVIg治療反應差時，應該想到該亞型可能，應及時檢測相關抗體。爭取做到及早診斷，及早給予更積極、更有針對性的治療和預防復發(fā)加重方案。