李慧英 李延峰

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)變性病，其主要的病理改變是黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的脫失和殘留的神經(jīng)細(xì)胞胞漿中路易小體形成，由此而產(chǎn)生相關(guān)的錐體外系運(yùn)動癥狀以及非運(yùn)動癥狀。臨床研究顯示，除運(yùn)動癥狀之外，PD患者的情緒改變同樣也嚴(yán)重影響著此類患者的生活質(zhì)量。PD患者的情緒障礙包括情緒持續(xù)障礙和情緒處理(emotional processing)障礙，前者主要表現(xiàn)為抑郁、焦慮和情感淡漠(apathy)；后者則主要側(cè)重于情緒識別(emotion recognition)、情緒調(diào)控(emotion regulation)和情緒表達(dá)(emotion representation)。本文對PD相關(guān)情緒障礙的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及其處理原則進(jìn)行綜述。

1 PD相關(guān)情緒處理障礙

1.1 發(fā)病機(jī)制PD情緒處理障礙的發(fā)病機(jī)制目前仍然不是很清楚?，F(xiàn)有研究顯示有多種因素參與其中，包括神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)及結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)、視空間障礙(visuospatial impairment)及其他認(rèn)知功能障礙、多巴胺替代治療(dopamine replacement therapy，DRT)等，甚至有學(xué)者針對情緒處理缺陷提出了神經(jīng)生物模型理論。

1.1.1病理生理學(xué)基礎(chǔ)：杏仁核環(huán)路負(fù)責(zé)多項行為功能，包括情緒激發(fā)(emotional arousal)和情緒顯著性評價(emotion-saliency appraisal)[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，PD早期，殼核、眶額葉和杏仁核內(nèi)突觸前多巴胺功能已經(jīng)發(fā)生了改變，通過大腦反應(yīng)性分?jǐn)?shù)測評來測試面部情緒識別(facial emotion recognition，F(xiàn)ER)能力的受損程度，結(jié)果提示紋狀體、杏仁核和眶額葉的活動減少，而且位于顳葉的面部識別區(qū)(尤其是顳上回和梭狀回)的活動更低[2]，表明杏仁核環(huán)路在此行為能力過程中發(fā)揮作用。PD患者多巴胺水平下降，使得杏仁核與前額葉皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)減少，進(jìn)而導(dǎo)致PD患者負(fù)面情緒識別障礙[3]。Diederich等[4]明確指出PD患者杏仁核功能異常可表現(xiàn)為既不能辨認(rèn)要表達(dá)的情緒內(nèi)容，也不能充分協(xié)調(diào)情緒輸出。

中腦-皮層-邊緣葉-基底節(jié)環(huán)路有可能是情緒處理的主要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。顳下葉負(fù)責(zé)視覺鑒別，梭狀回負(fù)責(zé)FER信息的早期整合，杏仁核負(fù)責(zé)相關(guān)的信息提取，眶額葉皮質(zhì)負(fù)責(zé)評估和驅(qū)動情緒處理，基底節(jié)則有可能通過抑制/競爭模式來協(xié)調(diào)整個情緒處理過程，幫助患者選擇和控制留存在皮層和皮層下結(jié)構(gòu)中的情緒模式[5-6]。PD患者由于多巴胺的匱乏，有可能會使干擾因素進(jìn)入到此環(huán)路內(nèi)而擾亂了同步化過程，從而導(dǎo)致情緒識別出現(xiàn)偏差，情緒表述能力下降。

1.1.2視空間障礙和其他認(rèn)知功能障礙：有研究顯示FER缺陷與PD患者視空間障礙相關(guān)。例如通過面部表情區(qū)別生氣程度的能力與區(qū)別精確或不精確的圓形的能力呈正相關(guān)。Marneweck和Hammon[7]指出PD患者感知視覺形式能力的受損與其FER缺陷相關(guān)。杏仁核通過丘腦枕與丘腦上部相連，同時與前額葉皮質(zhì)、前扣帶回及顳葉的視覺皮質(zhì)相連，而且PD合并FER缺陷的患者可繼發(fā)執(zhí)行功能障礙。工作記憶障礙使得患者管理、保留及提取現(xiàn)有記憶和已儲存記憶的能力下降進(jìn)而導(dǎo)致FER受損進(jìn)一步加重[8]。同樣地，PD患者存在個別或選擇性的注意力下降，從而導(dǎo)致PD合并FER缺陷的患者不能對不同來源的信息進(jìn)行加工處理。但是，目前關(guān)于認(rèn)知功能與FER之間的關(guān)系尚無一致性結(jié)論。近期的一些研究指出[8-10]，在控制了認(rèn)知障礙(包括工作記憶和注意力障礙)這一因素后，PD患者仍然存在FER缺陷；而隨著病情進(jìn)展，認(rèn)知障礙會進(jìn)一步影響到此類患者的FER。因此，仍需進(jìn)一步研究來分析二者之間的關(guān)系。

1.1.3多巴胺能藥物的影響：多巴胺能藥物對情緒處理的作用，目前的研究尚無一致性的結(jié)論。在某些研究中DRT可改善FER功能[11]，而另一些研究中DRT則起到了負(fù)面作用。會出現(xiàn)上述哪種情況依賴于疾病的進(jìn)程，即所謂的“多巴胺雙層效應(yīng)”[12]。在疾病早期，與運(yùn)動通路受損相比，PD患者的中腦-皮層-邊緣系統(tǒng)通路相對保留，受損不明顯。因此，增加多巴胺藥物服用劑量的主要目的是為了改善運(yùn)動癥狀，而相對于中腦-邊緣系統(tǒng)及杏仁核而言，此時多巴胺便出現(xiàn)過量而呈現(xiàn)為負(fù)面效應(yīng)[13]。隨著疾病的進(jìn)展，DRT在代償了PD患者體內(nèi)多巴胺耗竭的同時，阻斷了因多巴胺耗竭而對中腦-皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)通路造成的不良反應(yīng)，從而又發(fā)揮了正性作用[12]。

1.1.4PD患者情緒處理障礙的神經(jīng)生物模型：盡管許多研究清晰地指出PD患者會出現(xiàn)自主情緒反應(yīng)困難，而從行為水平上來說，對于情緒方面更為主動的識別困難和有意識的標(biāo)記能力受損并不一定會出現(xiàn)。針對這一差異，Phillips等[14]的情緒處理神經(jīng)生物模型(圖1)或許可以給出一個比較合理的解釋。這一模型將情緒處理的不同方面和兩個單獨的神經(jīng)系統(tǒng)(腹側(cè)系統(tǒng)和背側(cè)系統(tǒng))聯(lián)系起來。背側(cè)系統(tǒng)主要發(fā)揮自上而下的反應(yīng)性調(diào)控作用；而腹側(cè)系統(tǒng)則主要是負(fù)責(zé)情感狀態(tài)的表達(dá)和對于刺激的情緒反應(yīng)程度。在這里，對于感知情緒并產(chǎn)生恰當(dāng)?shù)男袨榉磻?yīng)而言，其處于主導(dǎo)地位的腹側(cè)系統(tǒng)內(nèi)特定的區(qū)域的作用至關(guān)重要。這些區(qū)域包括杏仁核、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)的前扣帶回、眶額葉、前額葉的腹外側(cè)，以及那些接受上述結(jié)構(gòu)傳入信號的區(qū)域，如下丘腦和藍(lán)斑。另一方面，有更多的背側(cè)區(qū)域參與，包括前額葉背外側(cè)、背內(nèi)側(cè)，前扣帶回的背側(cè)和海馬，也就會有更多的針對情緒評估和情緒狀態(tài)的自上而下的調(diào)控作用參與其中。這同時也需要一些認(rèn)知功能的處理。因此，早期階段無論何時自主情緒處理受到影響，為了調(diào)整情緒反應(yīng)，作為一個代償性的自下而上的認(rèn)知功能調(diào)控機(jī)制，背側(cè)區(qū)域均包含其中。這些代償性神經(jīng)機(jī)制的存在有可能會影響到目前對于PD合并情緒疾病患者治療策略的選擇，例如，當(dāng)治療策略是基于通過認(rèn)知功能調(diào)控受損的情緒處理時，這些患者有可能從完整的甚至是存在代償性反應(yīng)的前額葉區(qū)域中獲益。

圖1 PD患者情緒處理的神經(jīng)生物模型示意圖(圖中‘+’表示興奮作用；‘-’表示抑制作用)

有些研究強(qiáng)調(diào)在感性情緒處理中多巴胺的重要作用[15，16]。實際上，目前已有顯著的證據(jù)證實多巴胺在大腦活動中的調(diào)整作用，尤其是在影響情緒處理的神經(jīng)通路的腹側(cè)結(jié)構(gòu)中的作用。例如，PD患者黑質(zhì)紋狀體、中腦-皮層和中腦-邊緣葉多巴胺環(huán)路內(nèi)進(jìn)展性地神經(jīng)變性均會顯著影響情緒處理；而與此同時，靠近背側(cè)的區(qū)域則無此相關(guān)作用。

1.2 臨床特征現(xiàn)對PD患者的情緒處理障礙分別從情緒識別、情緒表達(dá)和情緒調(diào)控三大方面表述。

FER是最基本的情緒識別功能，也是社交行為中最為關(guān)鍵的組成部分[17]。PD患者早期即可有FER障礙[6]，且表現(xiàn)為特定的FER障礙，尤其是對于害怕和厭惡等負(fù)面情緒的識別障礙[9]，而且更多的好發(fā)于男性患者[18]。但也有一些研究指出，PD患者對所有情緒都存在識別障礙，包括對于高興、喜歡等正面情緒的識別障礙[12，19-20]；同時也有研究指出，與健康對照組相比，PD組患者的情緒識別功能并無顯著差異[11]。關(guān)于治療方面，應(yīng)用多巴胺激動劑可改善FER功能，如果停用多巴胺激動劑后，F(xiàn)ER功能會進(jìn)一步加重；經(jīng)顱磁刺激針對FER未見明顯療效，仍需進(jìn)一步研究證實[6]。

情緒表達(dá)障礙可以出現(xiàn)在PD患者運(yùn)動癥狀出現(xiàn)的早期或中期，甚至可隨著病情的進(jìn)展而逐漸加重[21]。其特點表現(xiàn)為表述他人精神情緒狀態(tài)的能力下降，例如表達(dá)對情緒的信賴能力下降、表達(dá)對信仰的崇拜的能力下降等。

情緒調(diào)控障礙在PD患者中可表現(xiàn)為對情緒刺激的反應(yīng)性下降，稱為情緒遲鈍；也可表現(xiàn)為辨認(rèn)和描述自身或他人情緒狀態(tài)的能力下降，無法識別自身感受與由于情緒激發(fā)的軀體感覺之間的差別，對于此種能力的下降，臨床上通常稱為述情障礙(alexithymia)[22]。但目前對于PD患者的述情障礙仍存在一些爭議。有研究指出，與健康對照組比較，PD患者述情障礙的發(fā)病率明顯增高，甚至在接受藥物治療和經(jīng)顱磁刺激治療的PD患者中發(fā)病率也存在顯著差異[22]，另有研究則指出PD患者的述情障礙與健康對照組比較并無顯著差異[23]。

2 PD相關(guān)情緒障礙

2.1 發(fā)病機(jī)制多巴胺系統(tǒng)、去甲腎上腺素系統(tǒng)和5-羥色胺系統(tǒng)是PD合并情緒障礙的主要病理生理基礎(chǔ)[24]。大腦邊緣系統(tǒng)和紋狀體內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)減少，大腦前部5-羥色胺的神經(jīng)支配降低，藍(lán)斑、丘腦及大腦邊緣系統(tǒng)內(nèi)多巴胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)支配減少，以及藍(lán)斑內(nèi)神經(jīng)元丟失增多和神經(jīng)膠質(zhì)增生，這些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變，均可能導(dǎo)致PD患者出現(xiàn)情緒障礙。PD或PD相關(guān)的失能所導(dǎo)致的心理反應(yīng)，如害怕失能或因運(yùn)動癥狀而感覺尷尬等，也是誘發(fā)焦慮、抑郁等情緒障礙的原因之一。

左側(cè)基底前腦的核團(tuán)伏隔核萎縮、額下回和扣帶回灰質(zhì)密度減低是PD合并情感淡漠的病理生理機(jī)制[24-25]。情感淡漠與PD運(yùn)動癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，提示黑質(zhì)紋狀體通路中多巴胺的耗竭可能是誘發(fā)和導(dǎo)致PD患者情感淡漠的原因[26]。

鉤束是邊緣系統(tǒng)內(nèi)的與情緒障礙相關(guān)的主要功能區(qū)，聯(lián)絡(luò)顳葉(海馬和杏仁核)與額葉(主要是眶額葉皮質(zhì))；穹隆是從海馬向大腦不同區(qū)域(丘腦前核和伏核)發(fā)出的傳出纖維，它可預(yù)測精神病和情感淡漠。額枕下束連接枕葉、外側(cè)顳葉、下外側(cè)和背外側(cè)前額葉以及中部和上部額葉皮質(zhì)，負(fù)責(zé)視覺處理、注意力和記憶力。有研究顯示，PD早期合并抑郁的患者中聯(lián)系左右兩側(cè)鉤束的白質(zhì)減少、左側(cè)額枕下束內(nèi)微結(jié)構(gòu)受損[27-29]；PD合并情感淡漠的患者左右兩側(cè)穹隆間聯(lián)系減少[27，30]。另外，也有研究顯示PD合并抑郁的患者鉤束內(nèi)部分各向異性下降，提示此類患者鉤束內(nèi)微結(jié)構(gòu)受到破壞[31]。

這些黑質(zhì)外的大腦區(qū)域和非多巴胺能系統(tǒng)的改變提示PD早期出現(xiàn)情緒障礙的機(jī)制可能不同于出現(xiàn)運(yùn)動癥狀之后的機(jī)制，尚需開展進(jìn)一步的試驗研究來證實。

2.2 臨床特征非運(yùn)動癥狀特別是情緒障礙可以出現(xiàn)在PD的任何時期，甚至于PD早期運(yùn)動癥狀出現(xiàn)之前[24]，常見的情緒障礙包括抑郁、焦慮和情感淡漠。有研究指出，這些非運(yùn)動癥狀甚至可以作為PD臨床前期診斷的標(biāo)志物[32]。

2.2.1抑郁：PD患者中30%～45%會出現(xiàn)與運(yùn)動癥狀無關(guān)的抑郁癥狀，并且可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降、增加合并焦慮的機(jī)會，增加患者家庭及照護(hù)者的生活及精神負(fù)擔(dān)，從而降低生活質(zhì)量[33]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)對于PD合并抑郁的患者，在抗抑郁和改善日常生活能力及運(yùn)動功能方面均具有突出的療效[34-35]。選擇性5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)是治療PD合并抑郁高效且安全的藥物，但在改善運(yùn)動癥狀方面的效果不甚理想[34，36]。既往多項研究關(guān)注于將SSRIs作為治療PD合并抑郁的一線用藥，然而單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)通過改變紋狀體內(nèi)多巴胺的再攝取和代謝，也可以作為PD合并抑郁的藥物選擇之一[35，37]。有研究顯示，與SSRIs和三環(huán)類抗抑郁藥相比，MAOIs和多巴胺激動劑在改善運(yùn)動癥狀方面具有更好的療效[25，34-35]。

認(rèn)知行為療法、心理療法以及經(jīng)顱磁刺激通過改善執(zhí)行功能而緩解PD患者的抑郁癥狀[38-40]。

2.2.2焦慮：焦慮是PD患者中普遍存在的非運(yùn)動癥狀之一，發(fā)病率最高可達(dá)60%，在年齡匹配的社區(qū)居民中其發(fā)病率更高[24，41]。抑郁和焦慮經(jīng)常同時存在于同一患者中[42]，也有研究發(fā)現(xiàn)PD合并焦慮和抑郁與不同的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床因素相關(guān)[43]，PD合并焦慮的患者更多見于女性、年輕患者以及處于“關(guān)”期的PD患者[24]，通常不與運(yùn)動癥狀的波動一致[41]；而那些合并抑郁癥狀的患者多有更嚴(yán)重的帕金森樣癥狀、更多的并發(fā)癥和更嚴(yán)重的認(rèn)知障礙。由于抑郁和焦慮并不與PD的相同特征相關(guān)聯(lián)，這表明二者可能具有不同的發(fā)生機(jī)制。與普通人群相比，PD患者焦慮更多地與非特異性因素相關(guān)，而抑郁則更多地與那些典型PD患者的多巴胺能失神經(jīng)支配相關(guān)。

2.2.3情感淡漠：情感淡漠是PD首次運(yùn)動癥狀出現(xiàn)之前的一類較常見的神經(jīng)精神紊亂[44]。依據(jù)診斷方法的不同，未經(jīng)治療的情感淡漠確診率約為20%～36%。在PD早期接受多巴胺能藥物治療后，情感淡漠的發(fā)病率會降低，但PD發(fā)病5～10年后，情感淡漠的發(fā)病率會增加到40%，合并癡呆者則增至60%。情感淡漠在PD中多以單獨的行為綜合征出現(xiàn)[45]。男性和年齡偏大者更易合并情感淡漠，進(jìn)展為癡呆風(fēng)險也更高。情感淡漠在PD進(jìn)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，包括加劇疾病進(jìn)展、預(yù)測日常生活能力下降、降低藥物療效、預(yù)后差及降低患者生活質(zhì)量等，其同時也是增加照護(hù)者情感壓力的重要因素。

多巴胺激動劑利斯的明300 mg/d服用12周可使PD患者的情感淡漠評分下降34.7%[46]。有些醫(yī)學(xué)專家認(rèn)為SSRIs和SNRIs對于治療PD合并情感淡漠可能存在潛在的療效，但仍需進(jìn)一步研究去證實[36，47]。膽堿酯酶抑制劑、其他抗抑郁藥以及非藥物治療如認(rèn)知行為療法均可作為PD合并情感淡漠的治療手段[25]。

綜上，PD患者的情緒障礙涵蓋范圍較廣，尚缺乏明確的評價方法或診斷標(biāo)準(zhǔn)[48]，因此尚未引起臨床醫(yī)生足夠的關(guān)注，但其對PD患者及其照護(hù)者的影響不容忽視。因此，廣大臨床醫(yī)生和學(xué)者應(yīng)予關(guān)注，開展更加深入的研究，提高對PD相關(guān)情緒障礙的早期識別并給予患者適時治療，以期能夠改善PD患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。