李倩 王金鳳 謝宇平

(慶陽(yáng)市第二人民醫(yī)院，蘭州,745000)

發(fā)作性睡病(Narcolepsy，NRL)是一種與睡眠障礙相關(guān)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床以白天不可抗拒的睡眠過多為特征，常伴發(fā)作性猝倒、入睡幻覺、睡眠癱瘓及夜間睡眠紊亂[1]。該病是一種終身性睡眠疾患，可嚴(yán)重影響患者的健康和生命質(zhì)量[2-3]。特征性病理改變是下丘腦外側(cè)區(qū)分泌素(Hcrt)神經(jīng)元特異性喪失，根據(jù)臨床表現(xiàn)及腦脊液下丘腦分泌素1(Hypocretin-1，Hcrt-1)的含量，國(guó)際睡眠障礙分類第3版(International Classification of Sleep Disorders,ICSD-3)將發(fā)作性睡病分為1型(合并Hcrt缺乏)和2型(不合并Hcrt缺乏)[4-5]。其發(fā)病率在各地報(bào)道不一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在北美、西歐的發(fā)病率為0.02%～0.067%之間，日本為0.16%～0.18%，而在以色列則較罕見，僅為0.0002%[6]。目前有關(guān)我國(guó)NRL人群的流行病學(xué)報(bào)道還較少，有學(xué)者統(tǒng)計(jì)出我國(guó)NRL的患病率在0.04%左右[5]。NRL一般起病在15歲以后，多數(shù)為10～25歲，然而部分人口學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)道起病呈現(xiàn)雙峰模式，即第一個(gè)高峰為15歲，第二個(gè)高峰為35歲[7]?，F(xiàn)將甘肅省人民醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)中心2017年1月至2017年6月確診的NRL18例回顧分析報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月至2017年6月甘肅省人民醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)中心收治的18例發(fā)作性睡病患者資料，男16例，女2例，發(fā)病年齡最小5歲，最大65歲，平均起病年齡19歲。所有病例的診斷均符合國(guó)際睡眠障礙分類(ICSD-3)中發(fā)作性睡病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法 所有患者均詳細(xì)詢問一般情況、起病的首發(fā)癥狀、病程、病史、個(gè)人史、既往史、家族史等。排除慢性睡眠剝奪、睡眠無(wú)規(guī)律及藥物影響等可以引起白天過多睡眠的情況。所有患者均行多次MSLT檢查及整夜PSG檢查。PSG監(jiān)測(cè)前2周建議停用可能影響睡眠結(jié)果的藥物，檢查前1周保證規(guī)律的睡眠作息時(shí)間，成人每晚6 h以上，兒童時(shí)間更長(zhǎng)。所有患者均行頭顱MRI檢查及動(dòng)態(tài)腦電圖檢查。18例確診的患者中16例使用哌甲酯片(利他林)治療，白天嗜睡睡的情況改善，工作、學(xué)習(xí)的效率提高。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 本組18例均有睡眠過多，首發(fā)癥狀絕大多數(shù)為過度或發(fā)作性白天睡眠，可出現(xiàn)于行走、進(jìn)餐或交談時(shí)，在外界刺激減少的情況下，如閱讀、看電視、駕駛、聽課、開會(huì)時(shí)更易發(fā)生。白天睡眠持續(xù)時(shí)間多為數(shù)分鐘至數(shù)十分鐘，可短至數(shù)秒，也有長(zhǎng)達(dá)數(shù)小時(shí)，多數(shù)患者經(jīng)短時(shí)間的小睡后即可頭腦清醒。1例出現(xiàn)猝倒，表現(xiàn)為笑時(shí)肢體無(wú)力、發(fā)軟，嚴(yán)重者有跌倒表現(xiàn)。情緒改變?yōu)樽畛Ｒ姷恼T因，如發(fā)怒、大笑等，發(fā)作持續(xù)時(shí)間為幾秒鐘至幾分鐘不等，發(fā)作時(shí)意識(shí)清楚，發(fā)作后可完全恢復(fù)。1例伴有睡眠癱瘓。1例出現(xiàn)入睡或者清醒過程中的幻覺。10例伴有焦慮、抑郁、偏頭痛癥狀。1例患者行“雙扁桃體及腺樣體等離子切除術(shù)”。全部病例均有夜間睡眠不安、易醒、多夢(mèng)、夢(mèng)囈等。18例中均未發(fā)現(xiàn)有類似疾病家族史，未發(fā)現(xiàn)其他疾病引起的繼發(fā)性發(fā)作性睡病。

2.2 檢查結(jié)果 所有患者行頭顱MRI檢查均未見異常。2例行動(dòng)態(tài)腦電圖檢查。18例患者平均睡眠潛伏期均≦5 min，均出現(xiàn)2次或2次以上的始發(fā)REM睡眠現(xiàn)象(Sleep Onset Rapid Eye Movement Periods，SOREMPs)，符合發(fā)作性睡病的電生理特征。

3 討論

NRL的病因目前仍不明確，一般認(rèn)為NRL的起病和進(jìn)展均與遺傳、環(huán)境、感染因素相關(guān)[8]。NRL與HLADQA1*0102/DQBl*0602有極強(qiáng)的相關(guān)性，約90%的發(fā)作性睡病患者具有HLADQBl*0602等位基因。T細(xì)胞受體a基因可能會(huì)改變機(jī)體對(duì)某些抗原的免疫應(yīng)答，NRL與該基因的多態(tài)性有關(guān)[9]。已有研究證實(shí)，存在2種DQ0602結(jié)合Hcrt抗原決定簇，HCRT56-58和HCRT87-99，能夠激活CD4+T細(xì)胞[10]。這些結(jié)果表明，在基因易感性個(gè)體中，免疫刺激觸發(fā)的免疫應(yīng)答反應(yīng)可能也同時(shí)損毀了下丘腦分泌素神經(jīng)元[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)，HlNl流感爆發(fā)后NRL發(fā)病率明顯升高[12]，推測(cè)可能與甲型H1N1流感感染、接種含有AS03佐劑的甲型流感疫苗，以及上呼吸道化膿性鏈球菌感染有關(guān)[13-14]，感染和疫苗抗原可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫反應(yīng)的重要促發(fā)因素[15-16]，肥胖在NRL患者中十分常見，起病之初常出現(xiàn)難以解釋的體質(zhì)量增加。此外，腦部腫瘤、睡眠習(xí)慣的突然改變、家庭事件影響、心理壓力及出生月份等可影響疾病的起病及進(jìn)展[17]。NRL的確診需結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查，主要包括MSLT、PSG、基因亞型測(cè)定、腦脊液Hcrt-1水平測(cè)定、量表評(píng)估、神經(jīng)影像學(xué)及基因?qū)W檢查等。神經(jīng)影像學(xué)及基因?qū)W檢查主要用于排除繼發(fā)性發(fā)作性睡病，兒童的繼發(fā)性發(fā)作性睡病比例高達(dá)25%[18]，多來(lái)源于基因改變和遺傳代謝性疾病。

不可抗拒的睡眠發(fā)作、猝倒、睡眠癱瘓、睡眠幻覺同時(shí)出現(xiàn)是NRL的四聯(lián)癥，但很少有患者在起病初期同時(shí)出現(xiàn)上述所有癥狀[19]。研究發(fā)現(xiàn)，日間過度嗜睡在NRL中發(fā)病率高達(dá)100%，因此缺乏診斷的特異性[20]。本研究總結(jié)病例中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者的發(fā)作性睡病的漏診和誤診率較高，尤其是兒童。我們分析原因如下：1)NRL是臨床少見病，許多臨床醫(yī)師對(duì)其發(fā)生、發(fā)展、病因、臨床表現(xiàn)了解不夠，在臨床工作中容易忽視；2)NRL的大部分病患為學(xué)齡期兒童，學(xué)齡期兒童的白天嗜睡癥狀最初常被老師發(fā)現(xiàn)，而對(duì)于學(xué)齡前期兒童，嗜睡癥狀常被家長(zhǎng)忽視，或常歸咎于行為問題；3)睡眠癱瘓和睡眠幻覺是臨睡期或近醒期患者的一種主觀性不愉快的體驗(yàn)，學(xué)齡期或?qū)W齡前期兒童很難對(duì)此癥狀進(jìn)行準(zhǔn)確的描述，或常與夢(mèng)境相混淆；4)NRL的一些非特異性癥狀如食欲增加、體質(zhì)量增加、青春期提前等，這些癥狀不能引起患兒及家長(zhǎng)的足夠重視[21-22]。

NRL需與下列疾病相鑒別：1)睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；2)特發(fā)性睡眠增多；3)癲癇；4)其他疾病如反復(fù)發(fā)作日間思睡還可見于周期性腿動(dòng)、睡眠不足綜合征、慢性疲勞綜合征和抑郁癥等。猝倒發(fā)作應(yīng)與短暫性腦缺血發(fā)作、肌肉疾病、前庭疾病、心理和精神疾病相鑒別。亦有極少數(shù)人為了獲得興奮性藥物而試圖蒙騙醫(yī)師，應(yīng)當(dāng)考慮存在詐病和物質(zhì)濫用的可能[23]。診斷NRL時(shí)應(yīng)注意與以上疾病相鑒別。

NRL的治療包括非藥物治療和藥物治療。非藥物治療即保持有規(guī)律的、充足的夜間睡眠。在擇業(yè)方面應(yīng)避免選擇駕駛、高空及水下作業(yè)，心理障礙尤其是抑郁、自卑在NRL患者中常見，應(yīng)給予有效的心理干預(yù)[24]。藥物治療方面，近年來(lái)主要使用精神興奮藥物改善日間過度睡眠，抗抑郁藥物改善猝倒[25]。目前獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的藥物僅有4種，包括右旋苯丙胺、哌甲酯、莫達(dá)非尼、γ-羥丁酸納。右旋苯丙胺和哌甲酯屬于傳統(tǒng)藥物，可改善睡眠，提高日間覺醒度，但具有較大的不良反應(yīng)和成癮性。莫達(dá)非尼是一種新型的催醒藥物，但在中國(guó)尚未批準(zhǔn)上市。而γ-羥丁酸納是一種靜脈用麻醉劑，無(wú)口服劑型，且無(wú)藥品說明[26]。目前在國(guó)外應(yīng)用最多的是莫達(dá)非尼，國(guó)內(nèi)應(yīng)用最多的是哌甲酯。

NRL是一種伴隨終身但非進(jìn)行性加重的睡眠疾患，隨著對(duì)該病的病理生理機(jī)制的探討，人們對(duì)NRL的認(rèn)識(shí)更加深入，使得確診性的檢查和有效的治療逐漸成為可能[27-28]，同時(shí)對(duì)NRL的發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究及不同藥物治療NRL的有效性和安全性的大規(guī)模研究仍是今后工作的重點(diǎn)。