杜晨陽，宋虎，王星星，王振，張建軍（.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津 3009；.天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 3009）

器官移植是世界醫(yī)學(xué)發(fā)展的偉大創(chuàng)造之一，隨著現(xiàn)代外科技術(shù)、器官保存技術(shù)、圍術(shù)期處理以及移植免疫學(xué)的飛躍進(jìn)步，肝臟移植技術(shù)日趨成熟，肝移植已成為當(dāng)前治療終末期肝病的最有效的治療手段［1-4］。但部分終末期肝病患者同時(shí)伴有胰島素依賴型糖尿?。╥nsulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）或者由于肝、膽及胰腺惡性腫瘤伴有鄰近臟器轉(zhuǎn)移時(shí)，單純的肝移植已不能達(dá)到較好的效果［5-7］。肝胰聯(lián)合移植是治療此類疾病目前最好的方法，已廣泛應(yīng)用于上腹部多器官功能衰竭或惡性腫瘤［8］。亞洲首例肝胰聯(lián)合移植于2003年在我國第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院成功完成［9］。近20年，肝臟和胰腺聯(lián)合移植病例數(shù)明顯增加，且肝胰聯(lián)合移植術(shù)后患者的5年生存率越來越高［10］。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，針對肝胰聯(lián)合移植的適應(yīng)證、手術(shù)方法、并發(fā)癥、免疫反應(yīng)和預(yù)后等進(jìn)行綜述。

1 適應(yīng)證

目前，肝移植已作為治療終末期肝病的最有效方法，其手術(shù)成功率及患者的長期存活時(shí)間均得到極大改善，但對于同時(shí)合并有糖尿病的終末期肝病患者，單純肝移植的長期存活時(shí)間及存活質(zhì)量均明顯降低［11］。在國外，已有報(bào)道應(yīng)用肝胰聯(lián)合移植治療終末期肝功能不全合并1型糖尿病的病例，并獲得了較為理想的預(yù)后［10］。因此，終末期肝病合并胰島素依賴型糖尿病是肝胰聯(lián)合移植術(shù)首選的適應(yīng)證，其他適應(yīng)證還包括囊性纖維化導(dǎo)致的胰腺內(nèi)、外分泌功能不全合并晚期良性肝?。?］及同時(shí)侵犯肝臟、胰腺和十二指腸的惡性腫瘤［12］。

1.1 終末期肝病合并胰島素依賴型糖尿病：最常被接受的肝胰聯(lián)合移植指征為慢性肝病伴有IDDM的患者，不僅治療肝臟疾病，而且同時(shí)使患者具有胰島素獨(dú)立性。某些肝臟疾病與糖尿病有很強(qiáng)的相關(guān)性，如原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）［13］、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）［14］和囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）［15］。Kaczmarek 等［16］通過報(bào)道2例肝胰聯(lián)合移植病例，發(fā)現(xiàn)許多等候肝移植的患者同時(shí)患有嚴(yán)重的糖尿病，在這些患者中，肝臟替代不能糾正糖代謝異常，而持續(xù)的糖尿病可能會(huì)對肝移植的長期預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響，胰島素依賴性糖尿病是移植后并發(fā)癥發(fā)生和較差結(jié)果出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素。Saman等［17］報(bào)道了 1例肝胰聯(lián)合移植的病例，提出全身肝胰臟移植與IDDM和終末期肝病患者分開植入兩器官相比，具有移植后長期生存率更高、生活質(zhì)量更好等優(yōu)勢。此外，聯(lián)合移植可防止由于同種異體肝移植的免疫耐受作用引起的更嚴(yán)重的排斥反應(yīng)。Ahmed等［18］報(bào)道了1例伴有Wolcott-Rallison綜合征（WRS）的2歲患兒進(jìn)行肝胰聯(lián)合移植，術(shù)后肝功能正常，未出現(xiàn)較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，術(shù)后胰島素使用量逐漸減少，出院時(shí)已擺脫使用胰島素，該病例是整體多器官移植治療由WRS引起的并發(fā)癥的文獻(xiàn)報(bào)道中的第3例，并且是兒童中的第1例，該病例的成功提示早期考慮肝胰聯(lián)合移植可能是有利的。何曉順等［19］通過回顧性分析4例原發(fā)性肝癌合并2型糖尿病并接受肝胰十二指腸聯(lián)合移植患者的臨床資料，指出原發(fā)性肝癌伴有2型糖尿病是接受肝胰十二指腸等多器官聯(lián)合移植較好的適應(yīng)證。

1.2 CF導(dǎo)致的胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能不全合并晚期良性肝病：CF是一種常見的危及生命的遺傳性疾病，目前仍未有有效的治療方法。最常見于白種人，約每2500個(gè)新生兒中便有1個(gè)會(huì)患上這種基因遺傳病，而非裔和亞裔患此病概率則較低［20］。CF被認(rèn)為是一種主要影響肺部和消化系統(tǒng)的多系統(tǒng)疾?。?1］。CF是由位于體內(nèi)的一種橫跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)基因（CF—TR）突變所致的病變［22-23］，該基因表達(dá)一種功能性蛋白，是調(diào)節(jié)汗液、消化液和黏液的有效成分。異常表達(dá)的蛋白一方面影響胰腺正常分泌含有各種消化酶的胰液，另外還使胰液黏稠并阻塞胰管，引起嚴(yán)重的消化功能障礙、胃腸道梗阻和胰腺炎；另一方面還能影響肝臟外分泌功能，引起肝臟分泌的膽汁黏稠，造成膽管梗阻，進(jìn)而對肝臟造成損害［24-25］。再者當(dāng)胰臟受損時(shí)，胰島細(xì)胞隨之破壞，將嚴(yán)重影響其內(nèi)分泌功能導(dǎo)致繼發(fā)性糖尿?。?6］。因此，CF也是肝胰聯(lián)合移植的絕佳適應(yīng)證。Bandsma等［27］研究了81個(gè)兒科移植中心接受肝胰聯(lián)合移植的CF相關(guān)性肝?。–F-related liver disease，CFLD）患者，發(fā)現(xiàn)肝胰聯(lián)合移植可以有效恢復(fù)CFLD患者的胰腺內(nèi)外分泌功能，改善患者營養(yǎng)狀況，同時(shí)能使相當(dāng)一部分患者停用胰島素和胰酶補(bǔ)充療法。Mekeel等［28］通過將3例接受肝胰聯(lián)合移植的CF患者與6例僅接受單純肝移植的CF患者進(jìn)行對比，總結(jié)出進(jìn)行肝胰聯(lián)合移植的CF患者移植后的移植物存活、5年生存率、術(shù)后并發(fā)癥情況等均優(yōu)于單純進(jìn)行肝移植的CF患者，并且聯(lián)合移植還具有操作簡單、吻合少，更益于移植后肝功能和胰腺內(nèi)外分泌功能的恢復(fù)。Miguel等［29］通過回顧性分析了9例曾接受肝胰聯(lián)合移植的合并有CF和終末期肝病的兒童患者，提出肝胰聯(lián)合移植是此類患者的絕佳選擇，它能同時(shí)恢復(fù)肝和胰腺的內(nèi)外分泌功能，與單獨(dú)移植肝或者胰腺比較，該技術(shù)具有顯著優(yōu)勢。

1.3 上腹部惡性腫瘤：肝、膽、胰腺及十二指腸等上腹部臟器發(fā)生惡性腫瘤并侵犯鄰近臟器是肝胰或肝胰十二指腸聯(lián)合移植的適應(yīng)證。而肝胰或肝胰十二指腸聯(lián)合移植能完整切除病灶，還能更好地清掃腹膜后淋巴結(jié)，使手術(shù)切除更加徹底，更好地達(dá)到根治的目的［30］。但是，晚期腫瘤往往已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此病灶的徹底清除并不能保證遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移，因而復(fù)發(fā)的可能性較大并影響遠(yuǎn)期療效。盡管如此，對于累及上腹部單個(gè)或多個(gè)臟器的惡性腫瘤或者并發(fā)鄰近器官轉(zhuǎn)移的患者，肝胰十二指腸器官簇移植仍是患者延長壽命，提高生存質(zhì)量的不錯(cuò)選擇［31］。我國有文獻(xiàn)報(bào)道了1例原發(fā)性肝癌合并胰頭轉(zhuǎn)移采用肝胰十二指腸聯(lián)合移植成功，報(bào)道時(shí)患者術(shù)后已存活5個(gè)月，肝臟和胰腺功能檢測指標(biāo)均正常，未發(fā)生排斥反應(yīng)［19］。

2 手術(shù)術(shù)式

肝胰聯(lián)合移植大體包括兩種術(shù)式：一種是在原位肝移植的同時(shí)行異位胰腺移植［9］；另一種是肝、胰腺和十二指腸的器官簇移植［5，7-8，10-11，30］。兩種術(shù)式各有優(yōu)缺點(diǎn)，第一種操作復(fù)雜，手術(shù)難度較大，但當(dāng)移植的胰腺發(fā)生胰腺炎、血栓和胰腺膿腫等嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)可以避免肝臟受到影響，當(dāng)必須二次手術(shù)時(shí)還可減小胰腺手術(shù)對肝臟的損傷并使手術(shù)趨于簡單。第二種術(shù)式最大的優(yōu)點(diǎn)就是操作簡單，手術(shù)難度較小，同時(shí)還較好地保留了器官的解剖關(guān)系，能夠減少胰腺和肝臟并發(fā)癥的產(chǎn)生［12］。在全世界的各個(gè)醫(yī)學(xué)中心，根據(jù)原發(fā)病的不同采用的術(shù)式不同。我國在2003年完成的亞洲第1例肝胰聯(lián)合移植手術(shù)就采用了第一種術(shù)式［9］，先經(jīng)雙側(cè)肋緣下“人”字形切口進(jìn)行原位肝移植，再經(jīng)腹直肌旁切口進(jìn)入腹腔行異位胰腺移植。Carrel袖片與髂外動(dòng)脈行端側(cè)吻合，移植器官的門靜脈與受體髂外靜脈行端側(cè)吻合，胰十二指腸與受體空腸在距Treitz韌帶40 cm處行側(cè)側(cè)吻合。2014年，陳棟等［32］報(bào)道了2例原位肝胰十二指腸聯(lián)合移植的病例，均采用肝、胰腺、十二指腸器官簇整塊移植，然后依次吻合血管，手術(shù)均成功，移植物存活良好，術(shù)后生存時(shí)間長且生存質(zhì)量提高。在國外，Barbas等［33］報(bào)道了1例對于CF患者施行肝胰十二指腸器官簇聯(lián)合移植術(shù)，此種方法降低了手術(shù)難度，減少了器官的冷缺血時(shí)間，利于移植物的成活。Fridell等［34］報(bào)道了采用先施行原位背馱式肝移植，再在右下腹部異位移植胰腺，2例同時(shí)患有胰腺功能、肝腎功能不全的CF患者手術(shù)均成功，2例患者均恢復(fù)良好，肝功能恢復(fù)正常，門靜脈高壓癥消退，胰腺外分泌正常，血糖恢復(fù)正常且不依賴胰島素。

3 常見并發(fā)癥

移植術(shù)后最常見的并發(fā)癥包括：排斥反應(yīng)、出血、吻合口瘺、胰腺炎、胰瘺、感染、膽道狹窄、血栓栓塞等。有文獻(xiàn)認(rèn)為急性排斥反應(yīng)和巨細(xì)胞病毒感染是胰腺移植術(shù)后引起十二指腸瘺的重要原因，積極有效地預(yù)防急性排斥反應(yīng)和巨細(xì)胞病毒感染可極大地降低十二指腸瘺的發(fā)生［35］。Hanh等［36］回顧性分析了2008— 2016年期間，該中心的122例接受過肝胰十二指腸聯(lián)合移植的兒童患者。其中9例患者有12次侵襲性肺炎球菌感染 （invasive pneumococcal infections，IPI），臨床表現(xiàn)包括：肺炎1例、菌血癥/膿毒癥7例、膿毒癥1例、膿毒血癥2例、肺炎和腦膜炎伴膿毒血癥1例，IPI的總體風(fēng)險(xiǎn)為每年7.4%或0.9%，病死率是22%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，盡管部分或完全肺炎球菌免疫接種并報(bào)告了抗菌藥物預(yù)防，但肝胰十二指腸聯(lián)合移植術(shù)后的IPI可導(dǎo)致致命后果。移植物中胰腺為低血流灌注，移植后易發(fā)生血栓栓塞，而血栓形成是導(dǎo)致移植物功能喪失和移植失敗的主要原因之一［37］。移植術(shù)后常規(guī)使用生長抑素抑制胰液分泌可有效降低胰腺炎及胰瘺的出現(xiàn)［38］。

4 排斥反應(yīng)、免疫保護(hù)和免疫抑制

肝臟與其他器官聯(lián)合移植具有特殊性，能使聯(lián)合移植的其他器官免受排斥反應(yīng)或能明顯減輕免疫排斥反應(yīng)，目前其保護(hù)機(jī)制尚不十分明確［39］。有研究發(fā)現(xiàn)可能是肝臟內(nèi)含有許多非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，這些細(xì)胞可以吞噬受者體內(nèi)攻擊供體器官的抗體，同時(shí)也可釋放可溶性抗原以中和這些抗體［40］。Starzl等［41］認(rèn)為移植后的肝臟富含造血細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，能通過一定途徑到達(dá)受者體內(nèi)并長期存活和表達(dá)供者特異性抗原，這些特異性抗原可以和受者體內(nèi)的免疫細(xì)胞長期共存，從而導(dǎo)致受體對移植物特異性免疫無或低反應(yīng)狀態(tài)。又有學(xué)者認(rèn)為肝胰十二指腸移植較單一實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)更強(qiáng)，主要是因?yàn)槁?lián)合移植會(huì)附帶有更多的供體的淋巴組織和腸道定植菌［42］。Tzakis等［42］提出肝胰十二指腸聯(lián)合移植后，在免疫誘導(dǎo)治療后，較低劑量的他克莫司治療方案能較好的達(dá)到抗排斥效果，并能使感染的發(fā)生率降到最低。

肝胰十二指腸等多器官聯(lián)合移植不同于單個(gè)實(shí)體器官移植，臨床醫(yī)生更要注意保持移植免疫保護(hù)和免疫抑制之間的平衡。抗排斥藥物的應(yīng)用可有效降低抑制后的免疫排斥反應(yīng)。白細(xì)胞介素-2受體拮抗劑，如抗Tac單抗注射液等，和巴利昔單抗等常規(guī)應(yīng)用于器官簇聯(lián)合移植的免疫誘導(dǎo)［43］。在多器官聯(lián)合移植的免疫抑制治療方案中，目前公認(rèn)的是FK506（他克莫司，Tacrolimus）+嗎替麥考酚酯（MMF）+潑尼松（prednisine，Pred）。有報(bào)道認(rèn)為在肝移植病人中運(yùn)用賽尼哌進(jìn)行免疫誘導(dǎo)，使排斥反應(yīng)發(fā)生率降到最低，同時(shí)并不增加機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率［44］。對于胰腺移植，F(xiàn)K506+MMF的抗排療效顯著優(yōu)于CsA（環(huán)孢素）+MMF［45-46］。與硫唑嘌呤相比，MMF能明顯降低胰腺移植術(shù)后急性免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生率，因此硫唑嘌呤已基本上被MMF替代用于胰腺移植抗免疫排斥治療中［47］。

5 預(yù) 后

有報(bào)道描述了一系列9例接受肝移植的患者〔6例僅肝移植（liver-only，LO），3例聯(lián)合整塊肝胰腺移植（liver-pancreas，LP）〕治療CF相關(guān)性肝?。?8］。LO和LP患者的1年存活率為100%。LO患者的5年生存率為83%，LP患者為100%。所有LP患者脫離胰島素并且不需要胰酶補(bǔ)充。所有接受LO的患者仍需要補(bǔ)充外源性胰腺酶。在接受LO的6例患者中，2例在手術(shù)前依賴于胰島素，并且在移植后繼續(xù)依賴胰島素。在接受LO的4例患者中，不是胰島素依賴性移植前，3例患者現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)生胰島素依賴型糖尿病。Komberg等［48］回顧性分析了14例肝、胰、十二指腸等多器官聯(lián)合移植病例，受體均為肝硬化合并胰島素依賴型2型糖尿病，圍術(shù)期無受者死亡，隨訪時(shí)間中位數(shù)為92.5個(gè)月，隨訪中出現(xiàn)2例經(jīng)內(nèi)鏡活檢驗(yàn)證并發(fā)現(xiàn)存在明顯胰腺排斥反應(yīng)，1例于移植術(shù)后7年2型糖尿病復(fù)發(fā)需聯(lián)合胰島素治療，5年及7年累積生存率均為64.3%，預(yù)后與僅做肝臟單一器官移植基本一致。文獻(xiàn)報(bào)道了3例CF患者因病變累及肝臟和胰腺導(dǎo)致終末期肝病合并胰腺分泌功能障礙，接受腹部多器官移植術(shù)，5年生存率為100%［28］。國內(nèi)有移植中心曾報(bào)道了5例因上腹部轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤行多器官聯(lián)合移植，其中3例為胰腺癌合并肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，移植術(shù)后存活時(shí)間最長為326 d，3例死于多器官功能衰竭，2例死于惡性腫瘤復(fù)發(fā)，長期預(yù)后均不佳［30］。

6 總 結(jié)

肝胰聯(lián)合移植是治療終末期肝病合并胰島素依賴型糖尿病或CF導(dǎo)致的胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能不全合并進(jìn)展性良性肝病的唯一有效治療措施。文獻(xiàn)報(bào)道肝胰聯(lián)合移植多數(shù)實(shí)施于未成年囊腫性纖維病患者。肝胰聯(lián)合移植具有免疫優(yōu)勢，當(dāng)肝臟與其他器官聯(lián)合移植時(shí)，肝臟可以保護(hù)這些器官免受嚴(yán)重的排斥反應(yīng)。盡管肝胰聯(lián)合移植具有這些優(yōu)勢，但只有少數(shù)中心報(bào)道了這種移植，且數(shù)量有限?？傊?，同時(shí)進(jìn)行的肝胰移植可以使CF相關(guān)性肝病患者的胰腺內(nèi)外分泌功能得以恢復(fù)，并且可以改善營養(yǎng)結(jié)局，同時(shí)可以在很大程度上停用胰島素和胰酶補(bǔ)充療法。CF患者中CF相關(guān)性糖尿病的年齡相關(guān)性增加，以及肝移植后這種并發(fā)癥的患病率大大增加，這使我們更應(yīng)該對胰腺功能不全的患者同時(shí)進(jìn)行肝胰腺聯(lián)合移植的進(jìn)行深思熟慮。